Técnicas investigación enfermedades raras

Técnicas de Investigación en Enfermedades Raras

Ignacio AbaituaInstituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)

Encuentro Médico Internacional Guatemala – Colombia

Definición de Enfermedades Raras

Las enfermedades raras en la Comunidad Europea son aquellas patologías que tienen una prevalencia inferior a 5 casos por cada 10.000 habitantes.

En EEUU menos de 200.000 casos en todo el país.

En Japón menos de 4 casos por cada 10.000 habitantes.

Sinónimos• Enfermedades poco comunes• Enfermedades de baja

prevalencia• Enfermedades infrecuentes• Enfermedades minoritarias• Enfermedades huérfanas• Enfermedades raras

Atención: no son sinónimas de Enfermedades Olvidadas

Características Generales de las ER

• 246.000 personas por enfermedad en los 27 Estados Miembros de la UE

• Entre 5.000 y 8.000 enfermedades• 6% del total de la población

29 millones de personas en la UE 3 millones en España 900.000 en Guatemala 2,8 millones en Colombia

• Variedad en la edad de presentación• 80% Genéticas, pero también ambientales• Variedad en la gravedad de la expresión clínica

Codificaciones

• GeneralCIE (CIE-9 y CIE-10)SNOMED• EspecíficasSociedades internacionales (Metabólicas, óseas, etc)• Por

sistemas/órganos/mecanismosEj: Enf. Del Sistema nervioso; Inmunodeficiencias, etc• CatálogosOMIMMedline (términos MESH)• Listados de portales de internetOrphanet, NIH, etc

Otras; 9,1 Enf del sistema digestivo; 4,2

Enf de la piel y del tejido subcutáneo; 5,4

Enf del ojo y sus anexos; 5,5

Enf del sistema circulatorio; 6,2

Enf del sistema osteomuscular y del tejido

conjuntivo; 6,5

Enf de la sangre, órganos hematopoyéticos, ciertos

trastornos de la inmunidad; 10,5

Enf del sistema Nervioso; 23,5

Enf endocrinas, nutricionales y

metabólicas; 29,1

Codificación

Situación de las Enfermedades Raras en España.

Algunos puntos históricos

Se empiezan a considerar las enfermedades raras como algo especial a finales de los años 90.

Se crea un Centro de investigación para ellas CISATER

Aparece el movimiento asociativo FEDER

Red Epidemiológica de Investigación en Enfermedades Raras REpIER

CIBERER

CREER

La Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud

Algunos puntos históricos

Acciones europeas en el marco de las enfermedades raras

Los Estados Miembros de la Unión Europea acuerdan tener un plan de acción nacional o una estrategia en el marco de las Enfermedades Raras para el año 2013.

Recomendación del Consejo

Recomendación del Consejo

Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud.

Grupos de Trabajo:

Grupo 1: Clasificación y CodificaciónGrupo 2: Necesidades diagnósticas y terapéuticasGrupo 3: Necesidades de productos sanitariosGrupo 4: Buenas prácticasGrupo 5: Información sobre recursos

Grupo 1: Análisis de Registros

Enfermedades Raras en EspañaAspectos asistenciales

Centros, Servicios y Unidades de Referencia en el Sistema Nacional de Salud (CSUR)

Objetivo:

Garantizar la equidad en el acceso y una atención de calidad, segura y eficiente a las personas con patologías que, por sus características, precisan de cuidados de elevado nivel de especialización que requieren para su atención concentrar los casos a tratar en un número reducido de centros.

Enfermedades Raras en EspañaAspectos asistenciales. CSUR

Enfermedades Raras en EspañaAspectos sociales

Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y sus Familias

(CREER)

Enfermedades Raras en EspañaAspectos sociales

Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y sus Familias

(CREER)

Estudio de la Discapacidad y de la Dependencia en las Enfermedades Raras

Convenio de colaboración

Enfermedades Raras en EspañaAspectos sociales

Federación Española de Enfermedades RarasFEDER

Fundada en 1999. Es una organización sin ánimo de lucro dirigida íntegramente por afectados y familiares. Integra y representa a los pacientes con enfermedades raras en España. A través de las Asociaciones a las que reúne hay representadas más de 1.500 patologías distintas.

Proyecto EUROPLANProyecto Burqol-RD

Marco de colaboración

Federación Española de Enfermedades Raras FEDER

Objetivo: Dar respuesta a dos de las necesidades de los afectados por ER

falta de información sobre enfermedades raras aislamiento que sufren los afectados.

Contacto:Por correo electrónico: sio@enfermedades-raras.org Por teléfono: 902 18 17 25

Enfermedades Raras en EspañaAspectos sociales

Servicio de Información y Orientación en ER de FEDER

Enfermedades Raras en EspañaAspectos sociales

Fundación Teletón-FEDER para la Investigación de las Enfermedades Raras

Creada en 2007 por la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).

Enfermedades Raras en EspañaAspectos sociales

Fundación Teletón-FEDER para la Investigación de las Enfermedades Raras

Mapa de investigación y recursos sanitarios en Enfermedades Raras

Mapa de recursos en Enfermedades Raras de Madrid

Marco de colaboración

Investigación

CISATER, Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras, perteneciente al Instituto de Salud Carlos III

Instituto de Salud Carlos III

El Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) es un Organismo Autónomo de la Administración General del Estado, que tiene la consideración de Organismo Público de Investigación (OPI), dedicado a la investigación biomédica y a la prestación de servicios científico-técnicos.

Instituto de Salud Carlos III

Consta de tres campus:Madrid

ChamartínMoncloa

Majadahonda

Instituto de Salud Carlos III

Está formado por centros de referencia dedicados a la investigación científica y a la prestación de servicios.• Centro Nacional de Epidemiología• Instituto de Investigación de Enfermedades Raras• Centro Nacional de Medicina Tropical• Escuela Nacional de Sanidad• Escuela de Medicina en el Trabajo• Centro Nacional de Sanidad Ambiental • Centro Nacional de Microbiología

Instituto de Salud Carlos III

Otros centros:

• Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

• Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC)

• Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN)

• Fundación para la Cooperación y Salud Internacional Carlos III (CSAI)

• Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias• Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud.

Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)

IIER. Sus orígenes

CISAT

IIER. Sus orígenes

Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades Raras

Primer Centro de la Administración Española dedicado específicamente a las Enfermedades Raras

REpIER

REpIER era una red de grupos de investigadores clínicos, epidemiólogos, farmacólogos, genetistas y expertos en biología molecular, que con el soporte y la experiencia de las diferentes Consejerías de Salud participantes, pretendía abordar la investigación epidemiológica y clínica de las Enfermedades Raras.

Logros de REpIER

• Primer atlas de distribución geográfica de las enfermedades raras en España

• Registros de enfermedades raras existentes• Desarrollo de planes autonómicos y acciones

Sociosanitarias• Marco de necesidades a desarrollar para las

enfermedades raras

Atlas de Enfermedades Raras

IIER. Unidades

Tres unidades:

• Enfermedades Raras• Trastornos del Espectro del Autismo• Epidemiología de las enfermedades

relacionadas con el ambiente

• Síndrome del Aceite Tóxico

• Centro de Investigación en Anomalías Congénitas (CIAC)

IIER. Relaciones institucionales

Colabora con:

Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI) (Estrategia de Enfermedades Raras)

Centro de Referencia Estatal de Personas con Enfermedades Raras y sus Familias (CREER).

Forma parte de:

• Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)

• Red de Biobancos Nacional (RetBIOH)• International Consorcium on Autism

Research Epidemiology (iCARE)• Red Iberoamericana multidisciplinar para el

estudio de los trastornos del Movimiento(RIBERMOV)

• International Conference on Oprhan Drugs and Rare Diseases (ICORD).

IIER

Investigación. CIBERER

Es un consorcio público creado por el Instituto de Salud Carlos III para potenciar la investigación sobre las enfermedades raras en España.

Está formado por 60 grupos de investigación de toda España

Investigación. CIBERER

Programas de Investigación:

Medicina Genética.Medicina Metabólica Hereditaria.Medicina Mitocondrial.Medicina pediátrica y del desarrollo.Patología Neurosensorial.Medicina Endocrina.Cáncer Hereditario y Síndromes relacionados.

Investigación. CIBERER

Investigación. CIBERER

Registro de Enfermedades Raras

Registro de Enfermedades Raras del ISCIII

Declaración AEPD

• 1.- Crear un sistema de información propio que permita la devolución de datos a los pacientes sobre recursos sanitarios, recursos de investigación e información general sobre las enfermedades raras en nuestro medio.

• 2.- Mejorar el conocimiento sobre los determinantes y la distribución de las enfermedades raras

• 3.- Promover la investigación sobre estas enfermedades

Objetivos del Registro

• 4.- Evaluar el coste-efectividad de los medicamentos huérfanos así como la vigilancia de posibles efectos secundarios

• 5.- Facilitar un mayor conocimiento para la toma de decisiones sobre medidas sociales, sanitarias y de política científica.

Objetivos del Registro

Beneficios para el paciente al ingresar en el Registro

• Contribuir al conjunto de la información y de las investigaciones de su enfermedad.

• Participar en estudios desde el propio ordenador de casa y ver resultados colectivos de los mismos.

• Disponer de información de su enfermedad, nuevos hallazgos, tratamientos, etc. que irán incorporándose a la página Web según se vaya perfeccionando el sistema.

Hay un compromiso de devolución de la información de todos los estudios en los que sean

utilizados sus datos.

Red Española de Registros, para la Investigación

de Enfermedades Raras SpainRDR(Spanish Rare Diseases Registries

Research Network)

International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)

Expte: IR11/RDR-XXAños: Dec, 2011-Dec, 2014 (2012-2014)

International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)

• Europa y USA• DG Research-NIH

– Tercer meeting (Montreal, 8-9 Octubre 2011)

• Cooperación (2020)– Datos comunes de intercambio– Autoridad– Todas las enfermedades pueden tener

herramientas diagnósticas– 200 nuevas ER tendrán tratamiento

Investigadores Científicos y Clínicos

Registros de pacientes

INVESTIGACIÓN

Registro de base poblacional

PLANIFICACIÓN Y POLÍTICAS DE SALUD

PacientesAutoridades Regionales de

Salud (Comunidades Autónomas)

Historia natural de la enfermedad

Seguimiento

Ensayos clínicos (reclutamiento)

Muestras biológicas

Prevalencia

Incidencia

Mortalidad

Historia natural de la enfermedad

SPANISH NATIONAL REGISTRY OF RARE DISEASES

IIER - ISCIII

MSSSI y Comunidades Autónomas

• Comunidad Gallega• Principado de Asturias• Cantabria• País Vasco• Navarra• Cataluña• Aragón• La Rioja• Castilla-León

• Madrid• Comunidad Valenciana• Murcia• Castilla-La Mancha• Junta de Extremadura• Andalucía• Islas Baleares• Islas Canarias

MSSSI (Algunas unidades)INGESA- MSSSI

Organizaciones/Registros de Pacientes

• Organizaciones de pacientes– Federación Española de Enfermedades Raras

(FEDER)

– Fundación Teletón FEDER para la Investigación en Enfermedades Raras

• Centro Nacional de ER– CREER (Burgos)

• Industria– Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO)

– Farmaindustria

Sociedades MédicasSociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP)

Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC)

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

Grupo de Investigación en Retraso Mental de Origen Genético (RED GIRMOGEN)

Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE).

Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC)

REGISTROS DE PACIENTES EN EL REGISTRO NACIONAL DE ENFERMEDADES

RARAS

REGISTRODeficit de alfa-1-antitripsinaHistiocitosis XProteinosis AlveolarLinfangioleiomiomatosisAngioedema HereditarioAnemias Raras y CongénitasEnfermedades Intersticiales PediátricasAnomalías de la diferenciación SexualRegistro de Ataxias y Paraparesia espástica familiarEpidermolisis BullosaHipertensión pulmonarMcArdleMalformaciones anorrectales y enfermedad de Hirschsprung.SarcoidosisXeroderma pigmentoso

Biobanco del Registro

Primera Red operativa de biobancos en Europa que proporciona ADN humano, células y muestras de tejidos como un servicio a la comunidad científica para el desarrollo de la investigación en Enfermedades Raras. Es una Red únicamente dedicada a la investigación de Enfermedades Raras en Europa.

Investigación en Enfermedades Raras

EL CICLO DEL CONOCIMIENTOCIENTIFICO

TEORIAS

OBSERVACIONES

GENERALIZACIONES HIPOTESIS

METODOLOGÍA

En el mundo científico se investiga utilizando el llamado

“método experimental”

Características

• Asignación por parte del investigador de los sujetos de estudio

• El investigador modifica las condiciones de exposición de cada uno de estos grupos y controla los efectos en un tiempo determinado en cada uno de estos grupos

Método Experimental

• El investigador controla todo (exposición y efecto)

• El efecto observado en uno de los grupos solo puede ser debido a la diferente exposición

• La asignación ha sido totalmente aleatoria• No existen diferencias entre los grupos al inicio

del estudio

• La diferencia observada se deriva de la exposición

¿ Por qué necesitamos crear Diseños específicos?

• En las personas es imposible controlar todas las variables ambientales–No sería ético

• Exposiciones previas a la enfermedad en años

• No siempre es posible comprobar esa exposición

Tipos de Diseños

Tipos de Diseños

Estudios Ecológicos

• No nos permiten establecer asociaciones entre exposición y efecto a nivel individual

• Los datos por lo tanto representan niveles de exposición promedio y no valores individuales

• Dificultad para controlar los resultados por variables de confusión

• Sirven para generar hipótesis

Estudio epidemiológico de California (1999)

Estudio epidemiológico delReino Unido (1999)

Nº. de personas con autismo (USA)

Nº. de personas con autismo (U.K.)

Año de nacimiento

NUMERO DE PERSONAS CON AUTISMO IDENTIFICADAS EN UK y USA Y AÑO DE NACIMIENTO

Número

Estudios de Caso o de Series de Casos

• Documentación científica de una observación clínica simple:

• Genera hipótesis científicas

• Proporciona nuevos datos para la

práctica clínica

Estudios Transversales

• En este tipo de estudios se evalúa la presencia o ausencia de exposición y de enfermedad en un punto fijo en el tiempo, teniendo como base aquellos individuos de una población bien definida.

Características

• Informan sobre la prevalencia de enfermedad y exposición

• No permiten definir si la exposición ha sido con anterioridad a la enfermedad

• Son muy útiles en gestión sanitaria y planificación de recursos

• Generan hipótesis

Tipos de Diseños

• Analíticos–Observacionales

Estudios de casos y controlesEstudios de cohortes

RetrospectivosProspectivosCaso-control anidado

Tipos de Diseños

• Analíticos–Chequear una hipótesis etiológica

• Estimar efectos crónicos sobre la salud

–Generar nuevas hipótesis etiológicas• Sugerir mecanismos de causalidad

–Generar hipótesis sobre medidas preventivas• Sugerir medidas preventivas

Estudio Caso-Control

Exposición Enfermedad Investigador

?-----------------------------■-------------------------------- ☺ ?----------------------------------------------------------------- ☺ T I E M P O

Bases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio

■ = Presente = Ausente? = A determinar☺= Investigador al comienzo del estudio

Ventajas1.- Es relativamente rápido y barato comparado con otros

diseños analíticos2.- Es particularmente adecuado para la evaluación de

enfermedades con largos periodos de latencia. Dado que el tiempo entre la enfermedad y la exposición es crítico en estos casos, este diseño es muy apropiado cuando se asume que ha pasado mucho tiempo entre el factor de riesgo y la enfermedad. Ej: Cáncer y dieta

3.- Es óptimo para la evaluación de enfermedades raras. Al partir de los casos, ya que es lo primero que busca el investigador, permite coleccionar casos de enfermedades raras, que sería difícil evaluar de otra manera

4.- Puede examinar múltiples factores etiológicos para una única enfermedad. Una vez que tenemos un grupo de casos de una enfermedad se puede evaluar múltiples factores de riesgo potenciales para la misma enfermedad: Ej: cáncer y dieta, exposiciones químicas, etc.

Limitaciones1.- No es eficiente para la evaluación de exposiciones raras, a menos que el porcentaje

de riesgo atribuible sea alto. Si el factor de riesgo tiene poca contribución en la génesis de la enfermedad es difícil en pocos casos encontrar o demostrar dicho factor.

2- No puede determinar directamente las tasas de incidencia de enfermedad en individuos expuestos y no expuestos, a menos que sea un estudio basado en la población. Al seleccionar los casos y luego buscarle los controles no se tiene una completa referencia de la población origen de ambos grupos, al menos que se escoja la población y después todos los casos de la misma.

3.- En algunas ocasiones, la relación temporal entre exposición y enfermedad puede ser difícil de establecer. Como comentábamos en el caso de los diseños transversales uno de los mayores riesgos en este diseño es que a veces es difícil estar seguros de que el periodo entre la exposición y la enfermedad es el suficiente biológicamente hablando. Ej: A veces se pretenden evaluar factores de riesgo para el cáncer con el estudio de exposiciones producidas dos o tres años antes de aparecer la enfermedad.

4.- Es particularmente propenso a sesgos comparado con otros diseños analíticos, sobre todo a sesgos de selección y recuerdo. Estos dos problemas tienen que ver con la influencia que tiene en los casos la propia enfermedad, de tal manera que les facilita el recuerdo para hechos anómalos que los controles no recuerdan. Ej. Malformaciones congénitas y consumo de medicamentos de forma ocasional.

Por otro lado, es frecuente seleccionar los casos de manera que se producen problemas en la representatividad de los mismos, de tal modo que los resultados que se obtienen no se ajustan a la realidad.

Estudio de Cohortes Retrospectiva

Exposición Enfermedad Investigador

■------------------------------?------------------------------- ☺ -----------------------------?------------------------------- ☺ T I E M P O

Bases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio

■ = Presente = Ausente? = A determinar☺= Investigador al comienzo del estudio

Estudio de Cohortes Prospectiva

Exposición Investigador Enfermedad

■ ---------------------------☺ -----------------------------?

-------------------------- ☺------------------------------?

T I E M P O

Bases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio

■ = Presente = Ausente? = A determinar☺= Investigador al comienzo del estudio

Características

1. La secuencia temporal entre exposición y enfermedad puede ser claramente establecida.

2. Particularmente adecuados para el estudio de exposiciones raras. Al contrario que el anterior diseño, éste permite juntar casos de exposiciones raras.

3. Permiten el análisis de múltiples efectos subsiguientes a la exposición. De la misma exposición podemos esperar múltiples efectos y evaluarlos como tal.

4. Son costosos en cuanto a tiempo y dinero, especialmente los prospectivos.

5. Para estudios largos, minimiza sesgos en la verificación del grado de exposición

6. Permite el calculo de la medida de incidencia directa de la enfermedad en ambos grupos, expuestos y no expuestos.

Limitaciones

1.- Carece de eficacia para la evaluación de enfermedades no comunes, salvo en el caso de que exista un alto porcentaje de riesgo atribuible.

2.- En estudios largos, puede resultar extremadamente costoso y necesitar de mucho tiempo para llevarse a cabo

3.- Asimismo, en los retrospectivos, sería necesario disponer de los informes adecuados para llevarlo a efecto

4.- La validez de los resultados puede verse seriamente afectada por pérdidas producidas en el proceso de seguimiento

Caso-Control Anidados en una Cohorte

• Definir la cohorte• Se seleccionan los casos según van apareciendo o se

seleccionan al final de un periodo de seguimiento• Se seleccionan los controles por cada caso (por lo

general 4 ó 5 controles por caso, libres de enfermedad• Los controles se aparean al tiempo del diagnóstico del

caso• Otras variables de apareamiento: Edad; Sexo; fecha de

entrada en la cohorte; tiempo en la cohorte o combinaciones de estas variables

• Un sujeto puede ser control de otro y caso en el mismo estudio

• Un control puede ser control de varios casos a la vez

Caso-Control Anidados en una Cohorte

• Ventajas– Los controles son de la misma población– Más baratos que los estudios de cohortes– Es muy detallada – Análisis de laboratorios complejos– Menos tiempo para recoger la información– Los datos sobre exposición se recogen al principio y

eso facilita la relación temporal entre exposición y efecto (disminuye el riesgo del sesgo del recuerdo)

– Especialmente útil cuando se recogen muestras biológicas al comienzo de un estudio de cohortes

• Desventajas– Software necesario que analice datos apareados

multivariantes

¿Cuando se hace un estudio caso control anidado?

• Cuando se tiene una estudio de cohortes• Cuando se tiene una pregunta de

investigación secundaria• Es más eficiente analizar una parte de los

datos (en lugar de toda la cohorte) sin perder poder estadístico.

Tipos de Diseños

• Analíticos–Experimentales o de intervención

• Ensayos Clínicos• Ensayos Clínico N igual a 1• Ensayos Cruzados

–Quasi-Experimentales• Estudios de Intervención (ej: Programa de

Cribado)–Meta-Análisis

Tipos de DiseñosExperimentales

– Laboratorio• Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos

biológicos• Sugerir la eficacia de una intervención que modifique

factores de riesgo en la población– Ensayo clínico

• Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos a largo plazo

• Testar la eficacia de las intervenciones• Sugerir la factibilidad de la intervención en la

comunidad– Intervención Comunitaria

• Identificar personas a riesgo• Testar la efectividad de las intervenciones• Sugerir políticas de salud pública

Tipos de Ensayos Clínicos

• EC randomizado doble ciego• EC (Run-in Design)

– Aumentar la adherencia al TTO utilizando sólo los sujetos que se se ajustan a la toma de un placebo durante unas semanas

• Diseño factorial– Sirve para aumentar la eficiencia al usar dos TTO para cosas

diferentes en los mismos sujetos• Randomización en Grupos• Randomización con datos apareados• Ensayos no ciegos (parcialmente ciegos)• Diseños en series de tiempos (EC Cruzados)• N de 1

Tipos de Ensayos Clínicos

Formas de Evitar Sesgos

• Randomización– Evita los sesgos de los grupos pre-

randomizados

• Ciega la intervención– Evita el sesgo de intervenciones no

intencionadas

• Ciego el resultado– Elimina el sesgo de reclutamiento

Ensayos Clínicos de bajo número: Propiedades y riesgos

Propiedades• Debe evaluar una pregunta científica importante• Métodos rigurosos• Consideraciones éticas, minimización de riesgos

Riesgos debido al bajo número de casos• La validez de los resultados podría ser cuestionable• Pueden fallar en la demostración de los efectos (error tipo

2) • Está más sujeto a la variabilidad interindividuos (baja

precisión)

ECBN: Ventajas

• Es más probable que compartan muchas cosas (exposiciones y características)

• Estrecha relación (casi familiar) con los investigadores (mayor participación, adherencia al tratamiento y deseo de colaborar, facilidad del seguimiento)

• Existen posibilidades de establecer una buena comunicación (es más un problema de cara a cegar el estudio)

• Cuando no es posible desarrollar un ensayo debido a la falta de poder es justificable abandonar los métodos estadísticos tradicionales y utilizar métodos alternativos

Asuntos a tener en cuenta• Representatividad “Screening log”

– Se documentan todos los casos elegibles (participantes, no participantes y los que rehusan) y se evalúan las diferencias entre estos grupos

• Grupo de control interno: – Placebo; tratamiento de referencia; Tratamiento actual; no

intervención; comparación de dosis. • Validez interna:

– Randomización– Ciego– Apareado por variables basales

• Pre-especificación de los objetivos: – Objetivos principales y secundarios fijados previamente– Factibles– Reproducibles– Sensibles al cambio

Asuntos a tener en cuenta-II

• Pre-especificación de los análisis:– Hipótesis nula y alternativa prefijada– De forma cuantitativa– Una cola o dos colas– Superior o inferior– Distribución estadística de las variables

• Control de los riesgos de falsos positivos y falta de poder estadístico– Es preferible relajarse metodológicamente hablando en la parte

prospectiva que en datos restrospectivos

Asuntos a tener en cuenta-III

• Variables continuas en lugar de discretas • Aproximaciones estadísticas No paramétricas que

no requieren la asunción de normalidad• Debido a la falta de aplicabilidad de la teoría

asintótica, es recomendable aplicar métodos exactos en lugar de asintóticos

Tipos de diseños

• Adaptive Randomisation “play-the-winner designs” – La probabilidad de colocar a un sujeto cambia

en función de la respuesta a la intervención, dando más ventaja a la mejor respuesta a los nuevos pacientes que entren en el estudio.

• Group Sequential (Adaptive) Designs– No se fija el tamaño muestral a priori, se van

obteniendo pacientes y analizando cada cierto tiempo.

Tipos de diseños- II

• Repeated Measurement Designs– Se incluyen múltiples observaciones

• Secuenciales en el tiempo• Dentro de un mismo sujeto

– Permite comparar entre sujetos y también dentro de un mismo sujeto entre dos tiempos diferentes (cada paciente es su control)

– Se aumenta el número de variables a comparar

• n-of-1 design

Estrategias alternativas en el diseño y análisis de ECBN

• Risk-Based Allocation Designs. – Pacientes de alto riesgo son incluidos en la más alta

dosis frente a los de bajo riesgo que se randomizan en baja y alta dosis

• Statistical Prediction Designs. – Implica una predicción de las medidas y observaciones

• Si sobrepasan esas medidas, se da por exitoso• Aplicable a medidas de endpoints grandes y poco número de

casos

• Ranking and Selection Designs– Se aplica a varios tratamientos explorados al mismo

tiempo y se opta por un conjunto de ellos en lugar de uno solo

• Bayesian Statistics

Tipos de DiseñosQuasi-Experimentales

–Clínica-Laboratorio• Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos

a largo plazo• Testar la eficacia de las intervenciones• Sugerir la factibilidad de la intervención en la

comunidad–Programa-Política de salud

• Evaluar que objetivos de salud han sido conseguidos

• Determinar problemas de forma anticipada• Comparar coste y beneficio de las

intervenciones• Sugerir cambios en las políticas y/o programas

Revisiones Sistemáticas de la Literatura

Tipos de Revisiones

• Revisiones Narrativas• Revisiones Sistemáticas de la

Literatura–Meta-Análisis

Revisiones Narrativas• No hay pregunta o es general• No se definen estrategias de búsqueda• No describen los criterios de selección de los

artículos

Revisones Sistemáticas• Pregunta específica• Estrategia de búsqueda diseñada a priori• Criterios de selección específicos

Características

Revisiones Narrativas• Apreciación crítica de artículos arbitraria• No exploran la heterogeneidad de los

artículos • No existe una evaluación cuantitativa• Discusión de tipo general

Revisones Sistemáticas• Apreciación crítica de artículos pre-definida• Exploran la heterogeneidad de los artículos

y su grado de comparabilidad• Puede incluir una evaluación cuantitativa• Discusión crítica

Características II

Aplicaciones• Dan respuestas a preguntas

concretas• Mejor precisión del tamaño

del efecto• Frecuencia del evento en

diferentes poblaciones• Se conocen sus límites• Actualiza el conocimiento

profesional• Fuentes de nuevas preguntas• Evalúan consistencia de los

estudios• Definen aquello sobre lo que

no es necesario seguir investigando

Limitaciones• La inclusión de

estudios con sesgos puede conducir a decisiones incorrectas

• Posibilidad de introducir errores sistemáticos (sesgo de publicación)

• Sólo son una fuente de información susceptible de:– Alcanzar conclusiones

inadecuadas– Introducir sesgos

Revisiones Sistemáticas de la Literatura

Metanálisis

El uso de técnicas estadísticas en una revisión sistemática para integrar los resultados de los estudios incluidos.

También se utiliza para referirse a las revisiones sistemáticas que utilizan metanálisis.

Heterogeneidad y Sesgos

• Clinica y metodológica :– Diferencias clínicas en los estudios con

respecto a los pacientes, las intervenciones y los outcomes de salud

• Estadística

• Sesgo de Publicación

Epidemiología MolecularEpidemiología Genética

Estudios de Asociación

• Estudios de base poblacional– Grupos de individuos donde hay afectados y personas

sanas– Tests estadísticos estándares que comparan la

frecuencia del alelo marcador entre grupos• Estudios en familias

– Familias con pedigrees no grandes en donde hay afectados y no afectados

– Enfocados al análisis de la transmisión de alelos marcadores entre padres e hijos

– Test estadísticos que comparan la frecuencia del alelo marcador entre descendientes

Estudios Epidemiológicos no Tradicionales

• Estudio sólo de casos• Estudios caso-padres• Estudios de pares-familiares afectados• Estudios caso-control de agregación

familiar• Estudio de ligamientos en un Estudio

epidemiológico– Caso-control– Cohortes

Características

• La EG y EM usan los mismos métodos que la epidemiología clásica, pero adaptados a:–Tipos de herencia–Tipo de transmisión de la enfermedad–Tipo de población estudiada

• Añade métodos para estudios de agregación familiar

• Precisa de controles estrictos para estudios de grandes volúmenes de datos

La investigación en Enfermedades Raras utiliza la misma metodología que el resto de la investigación

En ocasiones debe modificar las técnicas de análisis en general debido al número de casos

Conclusiones

MUCHAS GRACIAS

Encuentro Médico Internacional Guatemala – Colombia