Strategien bei Frühaborten - green-ivf · Progesterone in repeated miscarriages: Treatment...

Strategien bei Frühaborten

Christian Gnoth

GMP Tigges/Friol/Gnoth, Praxisklinik für Reproduktionsmedizin, Grevenbroich

Spontanabortsraten:

• Nach positivem Ss-Test: ~ 25-30 %

• Klinische Ss 6.-10. SSW: ~ 15 %

• Klinische Ss 10.-12. SSW: ~0,8 – 1,9 %

0,750,77 0,77

1,01

2,12

16-19 20-24 25-29 30-34 35-39 Alle0

1

2

3

4

5

6

7

8

9%Odds ratio

Abortrate intakter Schwangerschaften Abortrate intakter Schwangerschaften abhängig vom Alterabhängig vom Alter (n= 2543, nach Hoesli et al., Am J Med Genetics, 2001 (n= 2543, nach Hoesli et al., Am J Med Genetics, 2001

Abortrate klinischer Schwangerschaften nach dem Nachweis fetaler Herzaktionen

(nach Hoesli et al., Am J Med Genetics, n= 2543)

Abortrate im Deutschen IVF Register (DIR)

2001

Spontanrate: ~ 15 %

Präkonzeptionell:• Z.n. Frühabort/Spätabort

• anamnestisch habitueller Abortneigung

• Sterilitätspatientin

• Patientinnen mit Begleiterkrankungen (z.B. D. mellitus, Gerinnungsst.)

Postkonzeptionell:• Blutungen in der Frühschwangerschaft

• Ss. n. Sterilitätstherapie

• Ss. mit Z.n. ≥ 3 Fehlgeburten in der Anamnese

• Schwangere mit Begleiterkrankungen (z.B. D. mellitus, Gerinnungsst.)

Problem der Frühaborte in der frauenärztlichen Sprechstunde

Abortursachen:� Anatomisch: Uterusfehlbildungen, Myome

� Genetisch: numerische Chromosomenaberrationen (50% aller Spontanaborte, habituelle Aborte: strukturelle Aberrationen und balancierte Translokationen)

� Endokrinologisch: Lutealphasendefekte (40%, Daya et al. 1988)

� Hämatologisch: Thrombophilie, Sichelzellanämie, Thalassämie

� Infektionen: bei Frühaborten vor allem Chlamydien

� Andrologisch: Teratozoospermie

� Immunologisch: HLA-sharing ???, Neu: HLA-G Mutationen!

Autoimmune Systemerkrankungen: SLE, symptomatischesAntiphospholipidsyndrom

� Psyche: Problem Ursache-Wirkung: „tender loving care“

� Umwelt: Arbeiterinnen in der Metallindustrie, chem. Laboratorien, Stewardessen, Elektroindustriearbeiterinnen

Chromosomenanomalien bei Feten von Frauen über 35 Chromosomenanomalien bei Feten von Frauen über 35 Jahren bei der pränatalen DiagnostikJahren bei der pränatalen Diagnostik(nach Ferguson-Smith und Yates, 1984)(nach Ferguson-Smith und Yates, 1984)

3536

3738

3940

4142

4344

45Alle >=35

0

1

2

3

4

5

6

7

8%

Risiko Patientin:

• PCO-Syndrom (Insulinresistenz, Adipositas p.m.)

• Corpus luteum-Insuffizienz

• Uterus myomatosus (Evidenz: intramurale Myome > 3-4 cm)

• Uterus (sub-) septus

• Chlamydieninfektionen

• Anti-Phospholipidsyndrom

• APC-Resistenz (Faktor V-Leiden Mutation)

• Prävalenz von strukturellen Chromosomenanomalien (infertile Männer und Frauen) x 5

• Alter

Risiko Therapie:

• Stimulation (LH, Downregulation, Stimulationsdauer) bestimmt mit die Eizellqualität

• Temperaturkonstanz (Op, Labor)

• Kulturmedium (Zusammensetzung)

• ICSI-Technik (Eizelltrauma)

• PN-Scoring

• Embryotransfertechnik (Endometriumsverletzung)

• Lutealphasenunterstützung (Implantation)

• Substitution in der Frühschwangerschaft (Abort, Gestose, IUR, Abruptio placentae)

Präkonzeptionelle Diagnostik bei habituellen Aborten

� Humangenetische Beratung des Ehepaares, ggf. Durchführung einer Chromosomenanalyse.

� Karyotypisierung des Abortmaterials falls möglich. Vaginale UltraschallUntersuchung.

� Hysteroskopie.� Abklärung angeborener und erworbener thrombophiler Faktoren.

Nicht:� Bestimmung antipaternalerlymphozhytotoxischer Antikörper.

� Bestimmung von NK-Zellen im peripheren Blut.� Bestimmung des TH2/TH1-Ratio.� Bestimmung von LH in der Follikelphase.

� Mikrobiologischer Abstrich der Zervix.

Beispiele für präkonzeptionelletherapeutische Ansatzpunkte:

� PCO-Syndrom

� Corpus luteum-Insuffizienz

� APC/APS-Screening und Therapie

� Oozytenselektion / PN-Scoring/ Polkörperbiopsie/Poloscopie

� Diabeteseinstellung

� Sanierung der vaginalen Flora

PCOS and Miscarriage Rate

• PCOS is the most frequent reason for sterility in North America.

• In addition to the unfavourable conception rate there is a high miscarriage rate (30-50%) during the first trimester.

Jakubomicz et al JCEM 87, 524, 2002

PCOS & recurrent pregnancyloss

36-56% of womenwith recurrentpregnancy losshave PCOS byultrasound.

ACOG Practice Bulletin 24, 426, 2001

Hypothese Abort bei PCOS

Hemmung des „meiosis inhibiting peptid“

Erhöhung der Rate chromosomal aberranter Eizellen

Hyper-LH-ämie

Implantationsversagen und Abort

Senkung des LH-Spiegels durch Downregulation mit GnRHa über 1-3

Monate

Progesteron ist bei den meisten Tieren und beim Menschen essentiell

für die Erhaltung der Schwangerschaft.

Sekeres-Bartho Immunsuppression by progesterone in pregnancyCRC-Press, Boca Raton 1992

Corpus luteum - Insuffizienz

Progesterone is the dominant hormoneduring mammalian pregnancy. It protects the allogenic conceptus from immunologic rejection.

Stephenson Adv. Contr. Deliv. Syst. Vi, 332, 1990

Estradiol is also crucial for normal pregnancy development.

Albrecht et al Am. J. Obstet. Gynecol. 182, 432, 2000

Die Quellen für Progesteron und Östradiol in der frühen Schwangerschaft:

Corpus luteum

Plazenta

Die Produktion und Sekretion

von Progesteronund Östradiol

wird durch plazentares HCG

bestimmt

The value of the HCG-doubling time in pregnancy failure

>600096 hrs.

2000-600072 hrs.

up to 200048 hrs.

HCG mIU/mlDoubling time

Batzer et al Fert. Steril. 35, 307, 1981

Fehlende Verdoppelungszeit zeigt an:

1. Ektopische Schwangerschaft

2. Trophoblastabnormalitäten

3. Gestörte Plazentation

4. Genetische Abnormalitäten

A single serum HCG level 16 days after ovulation provides a usefulpredictor of pregnancy outcome, (Homan FS 2000).

The mean plasma concentrations of HCG, progesterone, 17αOH-progesterone, unjugated estrone, estradiol and estriolduring the first trimester of pregnancy. (Ryan, 1980)

Yen: Maternal Fetal Medicine. Saunders, Philadelphia 1994

Die Bedeutung von Progesteron für die Implantation und

Schwangerschaftsentwicklung I

1. Vorbereitung des Endometriums für die Implantation (sekretorische Veränderung)

2. Dezidualisierung des Endometriums

3. Produktion einer Reihe von endometrialenProteinen (z.B. Uteroglobin, PAPP, PP14 usw.)

4. Regulierung der zellulären Immunität

5. Stimulation der Prostaglandin E2 Produktion und damit Unterdrückung einer Reihe von T-zell-Reaktionen

Die Bedeutung von Progesteron für die Implantation und

Schwangerschaftsentwicklung II

6. Stimulation der Lymphozytenproliferation an der feto-maternalen Grenzschicht

7. Unterdrückung der durch Interleukin-2 erhöhten zellulären Zytotoxizität

8. Unterdrückung der T-Zell und Killer-Zell-aktivitäten

9. Wechsel von Th1- zu den Th2- zellen10. Synthese des „progestin-induced-blocking-

factor“ (PIBF)11. Unterdrückung von Matrixmetalloproteinasen

Möglichkeiten der Fehlgeburten aufgrund von Abnormalitäten des Progesterons und des

Östradiols

1. Corpus luteum Insuffizienz. Entweder Progesteron oder Progesteron/Östradiol primär niedrig (4/5 SSW) oder sekundär abfallend bis zur 11.SSW

2. Rückbildung der überstimulierten Ovarien nach Follikelstimulation und Ovulationsauslösung mit einem Abfall von Progesteron und Östradiol bis zur 11. SSW

3. Gestörte bzw. ungenügende Plazentation oder Trophoblastfehlfunktion mit verzögerter Progesteronsekretion zwischen der 11. und 20. SSW

1. Corpus luteum Insuffizienz2. Defekter „Luteo-plazentarer Shift“3. Verzögerung der plazentaren

Progesteronsynthese und -sekretion

Christensen, Schindler; Zbl. Gynäk. 119, 462, 1997Yen; Endocrinology of pregnancy, 1994Römmler, Kreutzer; Gyne 19, 168, 1998

Endokrine Hauptursachen für spontane und habituelle Aborte

Prediction of abnormal gestation by progesterone in spontaneous and

chlomiphene-induced cycles

30 ng/ml (95 nmol/l)Chlomiphene-stimulated

10 ng/ml (32 nmol/l)Spontaneous

Discriminatory

P-conzentration

Type of cycle

Long et al Fert. Steril 61.838, 1994

Progesterone in repeated miscarriages: Treatment protocol I

� 48 patients were given Duphaston® 10mg orally, twice daily

� 36 patients were given hCG 5000 IU every 4 days, IM (Profasi® or Pregnyl®)

� 30 patients received no therapy

� Treatment started after diagnosis of pregnancy (pregnancy test) and stopped at the 12th gestational week

El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 44.

Treatment Protocol

� 86 patients were given Duphaston®

10mg orally, twice daily

� 60 patients were given standard therapy

� Treatment started when the patient presented with bleeding and was continued for one week after the bleeding had stopped

El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 44.

Progesterone in threatening miscarriage: Treatment protocol II

Pregnancy Outcome

20 %(6/30)

16.6 %(6/36)

14.6 %(7/48)

•Abortion

80 %(24/30)

83.3 %(30/36)

85.4 %(41/48)

•Viable pregnancy (delivery)

ControlshCGDuphaston®

--------n.s.------- ------p<0.05------

I--------------------------- p<0.05 -------------------------I

El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 44.

Conclusion:

– In Habitual Abortion10mg orally, twice daily until the 20th

week of pregnancy

– In Threatened Abortion40mg at once, then 10mg every 8h until symptoms remit

Theorie: Corpus luteum – Insuffizienz →→→→inkompetente Implantantion

Abort Gestose IUR preterm labor stillbirth

Decrescendo des Implantationsfehlers

Ausreichende Supplementierung mit Progesteron und Estradiol bis in die 8.-12. SSW (Farhi et al., Fertil Steril, 2000) mindestens

Adäquate Stimulation der Follikelreifung Voraussetzung für eine kompetentes Corpus luteum

Review: The changing role of progesterone in preterm labour.

Di Renzo GC, Rosati A, Mattei A, Gojnic M, Gerli S.

BJOG. 2005 Mar;112 Suppl 1:57-60

“Progesterone is efficacious when continuation of pregnancy is hampered by immunological factors, luteinicand neuroendocrine deficiencies and myometrialhypercontractility. This may explain the reduction in the incidence of preterm birth in high risk pregnant women using high-dosage prophylactic progesterone“

(250mg 17α-hydroxyprogesterone caproat/week 16-20 weeks of gestation)

Progestogen for preventing miscarriage.Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA.Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4)

“In a subgroup analysis of three trials involving women who had recurrent miscarriages (three or more consecutive miscarriages), progestogentreatment showed a statistically significant decrease in miscarriage rate compared to placebo or no treatment.”

Gravibinon®

250mg 17α-Hydroxyprogesteroncaproat

8mg Estradiolvalerat

i.m.

Alternativ:

Proluton Depot® ( 250 mg): alle 3 Tage i.m.

Progynon Depot® (10 mg): alle6 Tage i.m.

Die serologischen Teste müssen mindestens 2x im Abstand von mehr als 2 Monaten positiv sein

Diagnose des Syndroms bei mindestens einem klinischen und einem serologischen Kriterium

� mittlerer oder hoch positiver IgM-anti-CL (>20) und positiver LA Test

� positiver LA Test� wiederholte Aborte/IVF-Versager

� mittlerer oder hoch positiver IgG-anti-CL (>20)

� venöse oder arterielle Thrombosen / Embolien

SerologischKlinisch

Klassifikationskriterien (modifiziert) für das Antiphospholipid Syndrom nach HARRIS, 1986

The Cochrane Library

Prevention of recurrent miscarriage forwomen with antiphospholipid antibody orlupus anticoagulant (Cochrane Review, 2005)Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J

“Combined unfractionated heparin and aspirin may reduce pregnancy loss by 54%.”

Hereditary and acquired activated protein C resistance may be a risk factor for recurrent

fetal loss

“…it appears that rather than the disputed association between hereditary APCR and recurrent pregnancy loss, the entity of acquired APCR cannot be ignored. Testing hereof is therefore warranted in cases of

unexplained recurrent pregnancy loss.”

Dawood F, Farquharson R, Quenby S, Hok Toh C, FS 2003

Schlechte Oozytenmorphologie ist mit einer niedrigen Implantations- und Schwangerschaftsrate und einer höheren Abortrate assoziiert (Alikani, 1995, Zygote)

normal grob granuliert vacuolisiert dysmorphe Gestalt

breiter perivitellinerSpalt

Oozyten- und Zygotenselektion

Neben der chromosomalen Integrität der Eizelle ist auch die zytoplasmatische Integrität

entscheidend:

� Integrität des Spindelapparates

� Stabilität der mRNA (Polymethylierung)

� Organisation der Mitochondrien (ATP-Generierung)

nach J. van Berkom, HR, 2000

Integrität des Spindelapparates I

computergestützte Polarisationsmikroskopie:

Moon et al., HR 2003

Integrität des Spindelapparates II

Gassner et al. HR 2003

„… signifikante Senkung der Abortrate (22% versus 7%) bei Schwangerschaften aus Eizellen mit mikroskopisch intaktem Spindelapparat … „

Scoring von Vorkernstadien:

Polkörperchen Nucleoli

Männlicher Vorkern

Weiblicher Vorkern

Polkörperbiopsie

FISH:

Pronuclear morphology and chromosomalabnormalities by Luca Gianaroli, Fertil Steril, 2003: 77

patients with 107 PGD cycles

Pronuclear morphology and chromosomalabnormalities by Luca Gianaroli, Fertil Steril, 2003: 77

patients with 107 PGD cycles

Vaginal bleeding in very earlypregnancy

Harville EW, Wilcox AJ, Baird DD, Weinberg CR.

Hum Reprod. 2003 Sep;18(9):1944-7.

„Nearly all women with bleeding went on to have successful pregnancies.“

The Cochrane Library

Bed rest during pregnancy forpreventing miscarriage (CochraneReview, 2005)Aleman A, Althabe F, Belizán J, Bergel E

“There is insufficient evidence of high quality thatsupports a policy of bed rest in order to preventmiscarriage in women with confirmed fetal viabilityand vaginal bleeding in first half of pregnancy“.

Pregnancy outcome of threatened abortionwith subchorionic hematoma: possible benefit

of bed-rest?

(DIDDLE AW, O'CONNOR KA, JACK R, PEARSE RL. (Obstet Gynecol. 1953) Evaluation of bed rest in threatened abortion)

Ben-Haroush A, Yogev Y, Mashiach R, Meizner I.

Isr Med Assoc J. 2003 Jun;5(6):422-4Ultrasound Unit, Department of Obstetrics and Gynecology, Rabin Medical Center (Beilinson Campus), Petah Tiqva, Israel

„Fewer spontaneous abortions and a higher rate of term pregnancy were noted in the bed-rest group. However, the lack of randomization and retrospective design of the outcome data collectionpreclude a definite conclusion. A large prospectiverandomized study is required to confirm whetherbed-rest has a real therapeutic effect.“

Postkonzeptionelle therapeutische Ansatzpunkte:

� Bettruhe nur bei retrochorialen Hämatomen

� Progesteronsupplementierung

� ASS 100 mg und Heparine beim APS und einer APC-Resistenz

� Kein GV

� Behandlung vaginaler Infektionen (Chlamydien)

Rationelle Diagnostik bei habituellen Aborten

• ZT 3: FSH, LH, TSH, Androgene, APC, LAC, anti-CLAK, US, Chlamydien

• ZT 21-25 Estradiol und Progesteron, US Endometrium

• HSK

• Genetische Beratung, ev. Chromosomenanalyse

• Spermiogramm

Der größte Wunsch: