Sistemas dopaminérgicos: Aspectos farmacodinámicos

Sistemas DopaminérgicosSistemas Dopaminérgicos

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL CENTRO DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES

ESCUELA SUPERIOR DE CIENCIAS DE LA SALUDESCS

CARRERA DE MEDICINA

Asignatura: FARMACOLOGIA - 1er AÑO – Módulo III - CICLO 2012

Docente: Menón Mario UNICEN

Tipos de Tipos de neurotransmisoresneurotransmisores

AminoácidosAminoácidos: : glicina,glicina, glutamato yglutamato y GABA (ácido gamma-amino-butírico) –GABA (ácido gamma-amino-butírico) –

AminasAminas: : Acetilcolina (Ach), serotonina (5HT), histamina.Acetilcolina (Ach), serotonina (5HT), histamina. Catecolaminas: Catecolaminas: dopamina (DA)dopamina (DA),,

noradrenalina (NA), adrenalina -noradrenalina (NA), adrenalina - PéptidosPéptidos: :

Sustancia P, Sustancia P, Colecistocinina (CCK), Colecistocinina (CCK), Péptido intestinal vasoactivo (VIP), Péptido intestinal vasoactivo (VIP), Péptidos opiodes (encefalinas, endorfinas, Péptidos opiodes (encefalinas, endorfinas,

dinorfinas)dinorfinas) Hormona liberadora de ACTH (CRF o CRH),Hormona liberadora de ACTH (CRF o CRH), Hormona liberadora de gonadotropinas Hormona liberadora de gonadotropinas

(GnRH).(GnRH).

Sistemas catecolaminérgicosSistemas catecolaminérgicos

NeurotransmisoresNeurotransmisoresDopaminaDopaminaNoradrenalinaNoradrenalinaAdrenalinaAdrenalina

4- Área postrema

2 Sustancia Negra

3- Hipotálamo

1 Sistema Límbico

Sistemas dopaminérgicosSistemas dopaminérgicos

Agonismo:L-Dopa / Pramipexol

AntagonismoAntisicóticos o neurolépticos

Sist. Límbico

SedaciónHaloperidol

Clorpromazina

Nuevos: Clozapina Risperidona

Nigroestriado

Tto. Parkinson

Distonía coreica Distonía aguda

Eje Hipotálamo –

HipofisarioInhibe liberación

de Prolatina (PRL)

Bromocriptina – Cabergolida - Sulpirida

Aumenta liberación PRL(amenorrea galactorrea)

Zona quimiorrecepto

ra gatillo

(Area postrema)

Vómito (D2 - 5HT – M1)

Apomorfina

Antiemesis Metoclopramida

Sulpirida - Domperidona

Dopa

1 – captación

Terminal Terminal dopaminérgicadopaminérgica

Tirosina

Dopamina

Tirosina hidroxilasa

Descarboxilasa

hidroxilasa

Noradrenalina

MetiltransferasaAdrenalina

2-Sintesis:

Dopa

1 – captación

Terminal Terminal dopaminérgicadopaminérgica

Tirosina

Dopamina

Tirosina hidroxilasa

Descarboxilasa

hidroxilasa

Noradrenalina

MetiltransferasaAdrenalina

2- Sintesis:

3- Ingreso a vesículas:

Inhibido por Reserpina

Dopa

1 – captación

Terminal Terminal dopaminérgicadopaminérgica

Tirosina

Dopamina

Tirosina hidroxilasa

Descarboxilasa

hidroxilasa

Noradrenalina

MetiltransferasaAdrenalina4- Liberación:

Amantadina Anfetaminas y

Efedrina aumentan la

liberación

2- Sintesis:

3- Ingreso a vesículas:

Inhibido por Reserpina

Dopa

1 – captación

Terminal Terminal dopaminérgicadopaminérgica

Tirosina

Dopamina

Tirosina hidroxilasa

Descarboxilasa

hidroxilasa

Noradrenalina

MetiltransferasaAdrenalina4- Liberación:

Amantadina Anfetaminas y

Efedrina aumentan la

liberación

5- Unión a receptores:D1 Prot Gs aumentan AMPcD2 Prot Gi disminuyen AMPc.Bromocriptina - Pramipexol

2- Sintesis:

3- Ingreso a vesículas:

Inhibido por Reserpina

Dopa

1 – captación

Terminal Terminal dopaminérgicadopaminérgica

Tirosina

Dopamina

Tirosina hidroxilasa

Descarboxilasa

hidroxilasa

Noradrenalina

MetiltransferasaAdrenalina

3- Ingreso a vesículas:

Inhibido por Reserpina

4- Liberación:Amantadina

Anfetaminas y Efedrina

aumentan la liberación

6- Destrucción del Neurotransmisor:COMT - Entacapone MAO – IMAOB Selegelina

5- Unión a receptores:D1 Prot Gs aumentan AMPcD2 Prot Gi disminuyen AMPc.Bromocriptina - Pramipexol

Dopa

1 – captación

Terminal Terminal dopaminérgicadopaminérgica

Tirosina

Dopamina

Tirosina hidroxilasa

Descarboxilasa

hidroxilasa

Noradrenalina

MetiltransferasaAdrenalina4- Liberación:

Amantadina Anfetaminas y

Efedrina aumentan la

liberación

6- Destrucción del Neurotransmisor:COMT - Entacapone MAO – IMAOB Selegelina

5- Unión a receptores:D1 Prot Gs aumentan AMPcD2 Prot Gi disminuyen AMPc.Bromocriptina - Pramipexol

2- Sintesis:

3- Ingreso a vesículas:

Inhibido por Reserpina

7- recaptación (DAT)

Inhibida por cocaína

2- Carbidopa

Trabajo Trabajo Práctico …Práctico …

Receptores DopaminérgicosReceptores Dopaminérgicos

D1 D2

Activan la enzimaAdenilciclasa

Inhiben la enzimaAdenilciclasa

D1 D2D5 D3 D4

FÁRMACOS AGONISTAS Y FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOSANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Agonistas :Agonistas :

No hay agonistas selectivos sobre No hay agonistas selectivos sobre uno u otro receptor dopaminérgico.uno u otro receptor dopaminérgico.L- Dopa / Carbidopa. (Dopamina)L- Dopa / Carbidopa. (Dopamina)Bromocriptina – Cabergolide - Bromocriptina – Cabergolide -

PramipexolPramipexolApomorfina - Apomorfina - Otros: Anfetaminas (Indirectamente), Otros: Anfetaminas (Indirectamente),

ErgotamínicosErgotamínicosAntagonistasAntagonistas: Neurolépticos: Neurolépticos

EFECTOS DE LA EFECTOS DE LA DOPAMINA EN DOPAMINA EN

SNC SNC

1.1. Modifica la conductaModifica la conducta

2.2. Controla los Controla los movimientosmovimientos

3.3. Algunas funciones Algunas funciones endócrinas endócrinas (prolactina)(prolactina)

4.4. EmesisEmesis

EFECTOS DEL EFECTOS DEL BLOQUEO DE BLOQUEO DE DOPAMINADOPAMINA

1. Efecto antipsicótico.

2. Movimientos anormales

(ea)3.

Hiperprolactinemia

(ea)1. Antiemesis

1 - Antipsicóticos1 - Antipsicóticos USOS:USOS:

1.1. Esquizofrenia.Esquizofrenia.2.2. Otras psicosisOtras psicosis3.3. Estados de Agitación.Estados de Agitación.

IMPORTANCIA:IMPORTANCIA:

1.1. Son fármacos utilizados desde hace mucho Son fármacos utilizados desde hace mucho tiempo.tiempo.

2.2. Han logrado disminuir muchísimo el número Han logrado disminuir muchísimo el número de internaciones.de internaciones.

3.3. Actualmente hay muchos nuevos, mejor Actualmente hay muchos nuevos, mejor tolerados.tolerados.

Antagonistas Antagonistas dopaminérgicosdopaminérgicos

1 Clasificación1 Clasificación Fenotiazinas:Fenotiazinas:

ClorpromazinaClorpromazina,, Trifluoperazina, Trifluoperazina, tioridazina.tioridazina.

Butirofenonas: Butirofenonas: HaloperidolHaloperidol, , Droperidol.Droperidol. Dibenzepinas: Clozapina.Dibenzepinas: Clozapina. Benzamidas: Benzamidas:

Sulpirida, Sulpirida, MetoclopramidaMetoclopramida (como antiemético y procinético) (como antiemético y procinético)

2 – Neurolépticos - Efectos:2 – Neurolépticos - Efectos: Suprimen los movimientos espontáneos y las Suprimen los movimientos espontáneos y las

conductas complejasconductas complejas Reducen la iniciativa y el interés por el ambiente;Reducen la iniciativa y el interés por el ambiente; También las reacciones de afecto y las emocionesTambién las reacciones de afecto y las emociones

Mecanismo de acciónMecanismo de acción Antipsicóticos ClásicosAntipsicóticos Clásicos

Bloqueo Bloqueo D2, D2, M1, M1, H1, H1, alfa 1.alfa 1.

Explican sus efectos tóxicos.Explican sus efectos tóxicos.

Antipsicóticos Nuevos o AtípicosAntipsicóticos Nuevos o AtípicosBloqueo D2 (3,4,5), 5HT2Bloqueo D2 (3,4,5), 5HT2

Son más selectivos.Son más selectivos.

AntipsicóticosAntipsicóticos ANTIPSICÓTICOS “ANTIGUOS”:ANTIPSICÓTICOS “ANTIGUOS”:1.1. FENOTIAZINAS: FENOTIAZINAS: Clorpromazina (Ampliactil)Clorpromazina (Ampliactil)

Levomepromazina (Nozinan)Levomepromazina (Nozinan)Tioridazina (Meleril)Tioridazina (Meleril)Trifluoperazina (Stelazine)Trifluoperazina (Stelazine)

1.1. BUTIROFENONAS:BUTIROFENONAS: Haloperidol (Halopidol)Haloperidol (Halopidol)

ANTIPSICÓTICOS NUEVOS O “ATÍPICOS”:ANTIPSICÓTICOS NUEVOS O “ATÍPICOS”:Pimozida – Pimozida – Clozapina – RisperidonaClozapina – Risperidona – – Quetiapina – Olanzapina – Ziprasidona – Quetiapina – Olanzapina – Ziprasidona – Aripiprazol Aripiprazol

Alfabloqueantes hipotensión ortostática

+++ +++ +

FenotiazinasFenotiazinas

Droga Clorpromazina

Prometazina

Tioridazina Flufenacina

Sedación +++ ++ +Anticolinérgicos

Boca seca

Visión borrosa

Dificultad micción

constipación

++ +++ +

Extrapiramidalismo

++ + +++

Además son:Anti H1 y anti 5HT Antieméticos Metoclopramida – Anticinetósicos (Sulpirida)Coadyuvante de analgesiaBajan el umbral convulsivoDistonía aguda - Acatisia – Disquinesia tardía.Sd neuroleptico maligno (Tº - ↓↑ TA – mioglobinemia)

E.a.: uso prolongado hipersensibilidad: agranulocitosis anemia hemolítica colestasis

Otros grupos:Butirofenonas: Haloperidol

Nuevos:Clozapina (D4) - Risperidona

Menor e.a. extrapiramidal a dosis bajas

Neurolépticos en sanos: Neurolépticos en sanos: Sindrome neurolépticoSindrome neuroléptico

Retraso psicomotor

Indiferencia afectiva

Quietud emocional

Es decir:Es decir:

No hay sueño No hay sueño pero lo aparentapero lo aparenta Tranquilo Tranquilo pero sin iniciativapero sin iniciativa Responde a Responde a

estímulos estímulos solo si son muy solo si son muy

fuertesfuertes

Otros efectosOtros efectos Hipnóticos y analgésicos (levomepromazina)Hipnóticos y analgésicos (levomepromazina) Hipotensión ortostática y sedación (Hipotensión ortostática y sedación (bloqueo alfabloqueo alfa)) Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria. Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria.

Hasta “delirio atropínico” (Hasta “delirio atropínico” (bloqueo muscarínicobloqueo muscarínico)) Amenorrea y disminución de la líbido. Trastornos en la Amenorrea y disminución de la líbido. Trastornos en la

eyaculación (eyaculación (bloqueo serotoninérgicobloqueo serotoninérgico) ????????) ???????? Sedantes (Sedantes (antihistamínicoantihistamínico)) Aumento del apetito, aumento de pesoAumento del apetito, aumento de peso Efectos EXTRAPIRAMIDALES Efectos EXTRAPIRAMIDALES distonías agudas o distonías agudas o

tardías (coreoatetosis), acatisia, parkinsonismo. tardías (coreoatetosis), acatisia, parkinsonismo. ((bloqueo dopaminérgicobloqueo dopaminérgico))

Hiperprolactinemia y galactorrea (Hiperprolactinemia y galactorrea (bloqueo bloqueo dopaminérgicodopaminérgico))

Antieméticos (Antieméticos (bloqueo dopaminérgicobloqueo dopaminérgico)) Crisis convulsivas (disminuyen el umbral)Crisis convulsivas (disminuyen el umbral)

Nuevos neurolépticosNuevos neurolépticos

< catalepsia< catalepsia< extrapiramidalismo< extrapiramidalismo> acción sobre síntomas negativos> acción sobre síntomas negativos

(retraimiento social)(retraimiento social)Para pacientes resistentesPara pacientes resistentes

2 - Parkinsonismo2 - Parkinsonismo

Hipertonía o rigidez muscularHipertonía o rigidez muscularBradicinesiaBradicinesiaTemblor de reposoTemblor de reposoTrastornos del equilibrio posturalTrastornos del equilibrio posturalFenómenos neurovegetativosFenómenos neurovegetativos

Etiología:Etiología: Degenerativa (desconocida) Degenerativa (desconocida) Enf. Enf.

ParkinsonParkinsonMedicamentosa (antidopaminérgicos) (antidopaminérgicos) Tóxica: COTóxica: CO

Neoestriado

Putamen - Caudado

Sustancia

Negra

Dopamina (-)

GABA (-) Parkinson

Corteza

Ach (+)Interneuronas

Globo Pálido

Tálamo N. ventrolateral

Subtálamo

Balismo

ExtrapiramidalismoExtrapiramidalismo

Parkinson:

DA ↓

GABA ↑ relativo

Ach N. ó ↑ rel.

Corea:

DA ↑

Glutamato (+)

Parkinson: En relación con la ausencia de dopamina, 1) no estimula la vía directa D1; y 2) principalmente no inhibe las células espinosas (D2) que inhiben al GPe por lo que el núcleo subtalámico está liberado para proyectarse al GPi y, por lo tanto éste inhiba al tálamo para estimular la corteza.

Drogas usadas en ParkinsonismoDrogas usadas en Parkinsonismo

Neoestriado

Putamen - Caudado

Sustancia

Negra (pc)

Dopamina (-)

GABA (-)Parkinson

Corteza

Ach (+)

Glutamato (+)

2) Antimuscarínicos Triexifenidilo / Bipirideno Difenhidramina (anti H1)

DA

S N (p reticular)

1) L DopaCarbidopa

3) Agonistas DA Bromocrptina Pergolida Pramipexol

5) Amantadina(aumenta liberación)

D2

DA

HVA

MAO-B

DA

DA

L- Dopa

4) Inh MAO-BSelegelina

Glutamato (+)

Farmacología de la enfermedad Farmacología de la enfermedad de Parkinsonde Parkinson

Aumentar la concentración de Aumentar la concentración de dopaminadopamina

Aumento del precursor (levodopa)Aumento del precursor (levodopa)Estimulación del receptor (bromocriptina)Estimulación del receptor (bromocriptina)Liberación de dopamina (amantadina)Liberación de dopamina (amantadina)Inhibición de la destrucción de dopamina (iMAO)Inhibición de la destrucción de dopamina (iMAO)

Disminuir la concentración de Disminuir la concentración de acetilcolinaacetilcolina

AnticolinérgicosAnticolinérgicos

Carbidopa y BenserazidaCarbidopa y Benserazida

Inhiben la Inhiben la descarboxilasa descarboxilasa en tejidos en tejidos periféricos pues no atraviesan la periféricos pues no atraviesan la barrera hematoencefálica.barrera hematoencefálica.

Aumentan la cantidad de dopa que Aumentan la cantidad de dopa que accede al cerebro.accede al cerebro.

Disminuye la cantidad de dopamina Disminuye la cantidad de dopamina en tejidos periféricos, responsable de en tejidos periféricos, responsable de algunas de las reacciones adversas algunas de las reacciones adversas (p. ej., náuseas, hipotensión en su (p. ej., náuseas, hipotensión en su componente periférico o acción componente periférico o acción cardíaca).cardíaca).

PARKINSONISMO INDUCIDO POR DROGASPARKINSONISMO INDUCIDO POR DROGAS Dificil la diferenciación clínica (marcha sobre el lugar, Dificil la diferenciación clínica (marcha sobre el lugar,

acatisia, falta de respuesta a la L-Dopa, sin fluctuaciones, si acatisia, falta de respuesta a la L-Dopa, sin fluctuaciones, si diskinesias tardías)diskinesias tardías)

Reversible luego de la suspensión del fármaco (hasta un Reversible luego de la suspensión del fármaco (hasta un año)año)

Mayor riesgo en mayores de 40 años, no fumadores, Mayor riesgo en mayores de 40 años, no fumadores, mujeres mujeres

Reserpina Reserpina

Antipsicóticos (típicos)Antipsicóticos (típicos)

Antiderpresivos (amoxapina, IRSS)Antiderpresivos (amoxapina, IRSS)

MetildopaMetildopa

Bloqueantes Ca++ tipo N (flunarizina, cinarizina). Bloqueantes Ca++ tipo N (flunarizina, cinarizina). También los tipo L (verapamilo, dialtiazen)También los tipo L (verapamilo, dialtiazen)Antiepilépticos (valproato, hiadantoínas)Antiepilépticos (valproato, hiadantoínas)

Anticolinesterásicos (tacrina)Anticolinesterásicos (tacrina)PiroxicamPiroxicam

LitioLitio

CaptorpilCaptorpil

Antiarritmicos: AmiodaronaAntiarritmicos: Amiodarona

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Otros efectosOtros efectos

3 – La Dopamina inhibe la 3 – La Dopamina inhibe la liberación de Prolactina en el eje liberación de Prolactina en el eje

hipotalamo – hipofisario. La hipotalamo – hipofisario. La Prolactina produce galactorrea en Prolactina produce galactorrea en

la mujer.la mujer.4 - En la 4 - En la zona quimiorreceptora zona quimiorreceptora del bulbo, desprovista de barrera del bulbo, desprovista de barrera hematoencefálica, la estimulación hematoencefálica, la estimulación

de receptores dopaminérgicos de receptores dopaminérgicos provoca náuseas y vómitos.provoca náuseas y vómitos.

5 - LEVODOPA EN EL APARATO 5 - LEVODOPA EN EL APARATO CARDIOVASCULARCARDIOVASCULAR

El aumento de dopamina en el El aumento de dopamina en el tronco cerebraltronco cerebral puede ser puede ser responsable de la hipotensión postural y supinaresponsable de la hipotensión postural y supina. .

A nivel A nivel periféricoperiférico, la activación de , la activación de receptores dopaminérgicos situados en receptores dopaminérgicos situados en terminaciones noradrenérgicas inhibe la terminaciones noradrenérgicas inhibe la actividad simpática actividad simpática bradicardia y bradicardia y vasodilatación con efecto diurético; a dosis vasodilatación con efecto diurético; a dosis elevadas, es alfa estimulante vascular. elevadas, es alfa estimulante vascular.

En el En el corazóncorazón estimula los receptores estimula los receptores --adrenérgicos, originando efecto inotrópico y adrenérgicos, originando efecto inotrópico y cronotrópico positivo; a dosis elevadas, cronotrópico positivo; a dosis elevadas, arritmias.arritmias.Son respuestas dosis dependientesSon respuestas dosis dependientes

¡Gracias por el aguante!¡Gracias por el aguante!