View
228
Download
1
Category
Tags:
Preview:
Citation preview
SERIE 2 1
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
A TGA
AC
TG
AC
TT
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
ACA A ATG CC AC
TT
A ATG CC A TGC
A TGAAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A TG CC
AT TG GC TG AT TG GC AT TG GC
AC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
ATG GC
A TG CC
A TGAAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A TG CC
AT TG GC TG AT TG GC AT TG GC
AC
ACA A ATG CC AC
TT
A ATG CC A TGC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
TG
AC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CCG
A TGAT AT TG GC TG AT TG GC ATG C
A ACTG CA ACCTTA ACG T C
1. recognition
2. incision
3. excision
A AC
4. repolymerization
SERIE 2 2
A TGAT AT TG GC TG AT TG GC ATG C TG
AC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
A TGA
AC
TG
AC
TT
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
ACA A ATG CC AC
TT
A ATG CC A TGC
A TGAAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A TG CC
AT TG GC TG AT TG GC AT TG GC
AC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
ATG GC
A TG CC
A TGAAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A TG CC
AT TG GC TG AT TG GC AT TG GC
AC
ACA A ATG CC AC
TT
A ATG CC A TGC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
TG
AC
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CCTG
A TGAT AT TG GC TG AT TG GC ATG C
A ACTG CA ACCTTA ACG T CA AC
1. recognition
2. incision
3. excision
4. repolymerization
5. ligation
AT TG GC
A ATG CC
ATG GC
A TG CC GA ACTG CA ACCTTA ACG T CA AC T
SERIE 2 3
types of DNA damage induced by physical and chemical agents
abasic sitesingle-strand break
double-strand break
interstrand crosslinkdimer orintrastrand crosslink
DNA-protein crosslink
adduct
UVX-rays chemicals
A G G A
T C C T
base-pairing
mismatch
Replicative stress
SERIE 2 4
X-rays-induced DNA damage
Repaired by
end-joining or homologous recombination
X-rays causes breaks in the DNA backbone and base deletions
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
G GCA
TA
AT TG GC
A ATG CC
TA
GC C
AT TG GC
A ATG CC
Double strand break (DSB)
SERIE 2 5
DSB repair by end-joiningAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
G GCA
TA
AT TG GC
A ATG CC
TA
GC C
AT TG GC
A ATG CC
1. Cleaning ends
SERIE 2 6
DSB repair by end-joiningAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
G GCA
TA
AT TG GC
A ATG CC
TA
GC C
AT TG GC
A ATG CC
1. Cleaning ends
2. Base removal
SERIE 2 7
DSB repair by end-joiningAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
G GC
TA
AT TG GC
A ATG CC
TA
GC C
AT TG GC
A ATG CC
1. Cleaning ends
2. Base removal
3. End-end joining
SERIE 2 8
DSB repair by end-joining
1. Cleaning ends
2. Base removal
3. End-end joining
AT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
GC C
G GC
TA
AT TG GC
A ATG CC
TA
AT TG GC
A ATG CC
Non-homologous, non-conservative repair with base loss (mutation)
SERIE 2 9
DSB repair by homologous recombinationAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
A GCA
TA
AT TG GC
A ATG CC
TA
GC C
AT TG GC
A ATG CC
SERIE 2 10
DSB repair by homologous recombinationAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A GC AT C AT C
A TGTG C
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
TG C
A GCAT C
A TGTG C
AT CA GC
AT TG GC
A ATG CC
TG CAT TG GC
A ATG CC
AT TG GC
A GC AT C
A TG
Alignment of DNA from homologous chromosome
SERIE 2 11
DSB repair by homologous recombinationAT TG GC
A ATG CC A GC AT C
A
T
T
G
G
C
AT C
TG
A ATG CC
AT TG GC
A ATG CC
A
T
G
C
T
G
C
A TGTG C AT TG GCTG CAT TG GC AT TG GC A TG
A GCAT C AT CA GC A ATG CCA ATG CC A GC AT C
Invasion into intact homologue and
subsequent (semi) conservative repair
SERIE 2 12
straling
stabiele, reciproke
translocatiereparatie fout
dicentrisch chromosoom + fragment
reparatie
intacte chromosomen
geen reparatie
fragment
SERIE 2 13
Clinical consequences of Defects in DSB repair
Ataxia Telangiectasia
* elevated cancer risk
* early ageing
* hypersensitive to radiotherapy
SERIE 2 14
Biologische gevolgen van straling: terminologie
Change: Niet noodzakelijk schadelijke verandering
Damage: Nadelige verandering (schade) in cellen/weefsels
Harm: Klinisch waarneembare schade in individuen (somatisch) of hun nageslacht (genetisch)
Detriment: Complex van zaken waarin waarschijnlijkheid en ernst van schade en de tijd waarin de schade tot uitdrukking komt worden gecombineerd
SERIE 2 15
Biologische effecten van straling: categorien
Cellulair: interfase celdood (functie verlies van cellen)
mitotische delingsdood
mutatie
transformatie
Weefsels: Vroege effecten:
a) verlies van biochemische functie van interfase cellen
b) onvoldoende aanvulling van nieuwe cellen uit stamcellen (sneldelende weefsels)
Late effecten:
a) verder verlies functionele cellen
b) onvoldoende aanvulling van nieuwe cellen uit stamcellen (langzaam weefsels)
c) ontstaan van kanker (somatisch)
d) genetische effecten (gonaden)
SERIE 2 16
inci
den
tie
frek
wen
tie
100%
50%
0%
ern
st
ern
st
Stochastische effecten
Deterministische effecten
drempelwaarde
a bc
geabsorbeerde dosis
Variatie in gevoeligheid tussen individuen
Biologische effecten van straling: categorien
SERIE 2 17
DNAdamage
0.1 1 10 100 1000 10000 100000
time (days)
0
Faulty orno repair
early effects long-term effects
cell death(mitotic failure)
mutations
interference with:* transcription* replication* cell division
de t
erm
inis
tic
effe
cts
stoc
has
tic
effe
cts
tissue failure(rapid turnover)
tissue failure(slow turnover)
somatic cells:cancer
germs cells:inherited diseases
SERIE 2 18
Overzicht van de drie bekende stralingssyndromen
Stralingssyndroom Mortaliteit Minimale dosis
Beenmergsyndroom na 10 - 30 dagen ˜ 1 Sv
Darmsyndroom na 4 - 10 dagen 10 Sv
Hersensyndroom (CZS) na uren - 2 dagen 50-100 Sv
Deterministische effecten
SERIE 2 19
0,001
0,01
0,1
1
0 5 10 15
dosis straling (Gy)
over
levi
ngsf
ract
ie X-rays
15 MeV electronen
α-rays
toenemende LET
SERIE 2 20
0,001
0,01
0,1
1
0 10 20
dosis straling (Gy)
over
levi
ngsf
ract
ie2 mGy/min
9 mGy/min
16 mGy/min
30 mGy/min
110 mGy/min
SERIE 2 21
1
10
100
0,1 1 10 100
totale bestralingstijd (dagen)
gecu
mul
eerd
e do
sis (G
y)
cataract 0<p<1
waarschijnlijkheid = 1
waarschijnlijkheid = 0
~
~
~ ~
Deterministische effecten
SERIE 2 22
Schattingen van drempeldoses voor het optreden van schade in normaleweefsels na gefractioneerde blootstelling aan röntgen- of gammastraling.
Orgaan Schade binnen 5 jaar Dosis voor 1-5 procentcomplicaties (Gy)
Huid Erytheem >30Permanente epilatie 40-60Darm Ontstekingen, afsluitingen 45Lever Functieverlies, ascites 30Nieren Nefrosclerose 23Long Acute en chronische pneumonitis 30Ruggenmerg Necrose, myelopathie 50Bot, kinderen Groeistoornis 20Bot, volwassenen Necrose 65Hart Pericarditis 40-60Bloedvaten Sclerose 40-60Ooglens Cataract 8-14Testes Permanente steriliteit 3-5Ovaria Permanente steriliteit 4-5
Deterministische effecten
SERIE 2 23
Risico’s voor het ongeboren kind bij bestralingen tijdens de zwangerschap
Tijd in weken (conceptie =0) Effect Drempeldosis/Risico-3 geen bij levend geborenen3-8 orgaanmisvorming > 100 mSv8-25 achterlijkheid > 100 mSv(8-15) kans 0.4/Sv 30 IQ punten/Sv(16-25) kans 0.1/Sv4-einde kanker als kind of volwassene ca. 0.1/Sv
Deterministische effecten
SERIE 2 24
Stochastische effecten
Kanker
Genetische effecten
Kanker: meerstapsproces
1. Initiatie van mutaties in DNA van groeigenen (oncogenen) en checkpoint en DNA reparatiegenen (tumorsuppressor genen)
2. Promotie van mutaties door verminderde immunologische reacties
Ioniserende straling behoort tot inititatoren
SERIE 2 25
Enkele bekende oncogenen en tumor suppressorgenen
Oncogenen Kanker Tumor-suppressor genen KankerN-ras neuroblastoma NF-1 zenuwweefsel
myeloide leukemieKi-ras long,ovaria NF-2 hersenen, darm, pancreasc-myc lymfoma's
borst, maag, longp-53 veel kankers w.o. borst,
long, blaasBcl-2 lymfoma's BRCA-1/BRCA-2 borst en ovariaBcl-1 borst, hoofd, hals VHL nier
Stochastische effecten
SERIE 2 260 20 40
jaren na bestraling
over
lijde
nska
ns
overige vormen van kanker
leukemie
Stochastische effecten
Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers:
1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten
2. Longkanker bij uranium mijnwerkers
3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium)
4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan
SERIE 2 270 20 40
jaren na bestraling
over
lijde
nska
ns
overige vormen van kanker
leukemie
Stochastische effecten
Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers:
1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten
2. Longkanker bij uranium mijnwerkers
3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium)
4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan
SERIE 2 280 20 40
jaren na bestraling
over
lijde
nska
ns
overige vormen van kanker
leukemie
Stochastische effecten
Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers:
1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten
2. Longkanker bij uranium mijnwerkers
3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium)
4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan
SERIE 2 290 20 40
jaren na bestraling
over
lijde
nska
ns
overige vormen van kanker
leukemie
Stochastische effecten
Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers:
1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten
2. Longkanker bij uranium mijnwerkers
3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium)
4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan
SERIE 2 300
20
40
60
80
100
aant
al g
eval
len p
er ja
ar
Aantal gevallen van schildklierkanker bij kinderen in Belarus
Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers:
1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten
2. Longkanker bij uranium mijnwerkers
3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium)
4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan
5. Schildklierkanker bij kinderen bij Tsernobyl
Stochastische effecten
SERIE 2 31
Risico getallen
gebaseerd op extrapolatie van gegevens met intermediaire doses bij mensen (stralingsongelukken) op extrapolatie van gegevens uit dierexperimenten (muizen, apen)
1. Extra kans op kanker: 0.05/Sv
2. Extra kans op genetische effecten: 0.002-0.0011/Sv
3. Extra kans op jeugdkanker bij prenatale blootstelling: 0.03/Sv
Stochastische effecten
SERIE 2 32
Dosislimieten (ICRP, EURATOM, Besluit Stralenbescherming Kernenergiewet)
Radiologisch werkers: • bij blootstelling van het gehele lichaam: was 50 mSv per jaar: is 20mSv/jaar (100 mSv/5jaar met max 50mSv/jaar) • bij blootstelling van de ooglens: 150 mSv per jaar• bij blootstelling van huid, handen, onderarmen, voeten en enkels: 500 mSv per jaar• bij bestraling van een gedeelte van het lichaam dient, onverminderd het bovenvermelde, het effectief dosisequivalent 50 mSv per jaar niet te worden overschreden.
Maximaal toelaatbare doses factor 10 lager voor niet-radiologisch werkers
Stralingsbelasting en -risico’s
SERIE 2 33
Gemiddelde stralingsbelasting van de Nederlandse bevolking
Soort stralingsbelasting mSv/jaar %
1. Natuurlijke stralingsbelasting
Kosmische straling 0,3 15
Aarde en bouwmaterialen
a. uitwendige straling 0,3 15
b. inwendige straling 0,3 15
c. radon en vervalprodukten 0,5 24
Totaal aan natuurlijke stralingsbelasting 1,4 69
2. Kunstmatige stralingsbelasting
Geneeskunde 0,66 30
Beroepsmatige blootstelling <0,01
Energievoorziening <0,01
Gebruiksartikelen <0,01
Radioactief afval -
Fall-out 0,01 0,5
Tsjernobyl 0,01 0,5
Totaal aan kunstmatige stralingsbelasting 0,7 31
Totaal millisievert per jaar ongeveer(100) 2,1 (100)
SERIE 2 34
Stralingsbelasting en Kankerincidentie: schattingen op basis van risicogetal 0.05/Sv
Soort stralingsbelasting mSv/jaar Extra kanker/106 Aantal NL Extra doden in NL
Totale stralingsbelasting Nederlander 2.1 105 15.000.000 1590
Radiologisch werker: limiet 20 1000 20.000 20
Radiologisch werker: gemiddeld 0.1 5 20.000 0.1
Vliegen naar USA 10x/jaar 0.6 30 100.000 3
Wintersport 0.03 2-3 500.000 1-2
TV kijken (2 h/ dag) 0.01 1 5.000.0000 5
Wonen in Brazilie 5 250 nvt nvt
Borstfoto 0.2-0.4 10-20
Roken (20 sigaretten per dag) >5000
SERIE 2 35
Relatieve beroepsrisico's
Werkzaamheden Extra overlijdenskans per 106
Radiologisch werker: limiet 20 mSv 1000
Radiologisch werker: gemiddeld 0.1 mSv 5
Radiologisch werker: frequent 2 mSv 100
Vliegpersoneel: 2.5 mSv 125
Lichte industrie 20
Zware industrie 40
Bouw 100
Verkeer 200
SERIE 2 36
early effects
interference with- transcription- replication- cell division
celldeath
long-term effects
mutations
somatic cells germ cells
cancerinheriteddiseases
damagedDNA
no orfaultyrepair
DETERMINISTISCH(hoge doses)
STOCHASTISCH
Syndromen & weefselfalen na RT
Recommended