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FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINE)

A I N E

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Inhiben

CICLOOXIGENASA

PROSTAGLANDINAS

COX-1 COX-2 Síntesis

Efectos Terapéuticos Reacciones Adversas

Mecanismo de acción general

Efectos terapéuticos generales

Analgésico Antipirético Antiinflamatorio Otros

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A) ANALGÉSICO Las prostaglandinas liberadas localmente son

mediadores del dolor

por acción directa sobre terminales nerviosas nociceptivas

activan otros mediadores locales del dolor e inflamación (Histamina)

Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas, controlan el dolor

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Efectivos para el control de dolores periféricos de intensidad leve a moderada

A dosis altas, algunos AINE pueden controlar dolores más intensos, como dolor postoperatorio, cólico renal, cólico biliar

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B) ANTIPIRÉTICO

La acción de sustancias pirógenas en hipotálamo

Estimula neuronas termorreguladoras,

fiebre Esta función está mediada por

prostaglandinas Los AINE bloquean este efecto, normalizando

la t°(sólo si es alta)

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C) ANTIINFLAMATORIO

Las prostaglandinas son mediadores locales de los mecanismos de la inflamación

Vasodilatación, quimiotaxis y liberación de otros

mediadores ( Histamina, Bradicinina, etc.)

Los AINE al bloquear la síntesis de prostaglandinas, controlan estos fenómenos

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D) OTROS EFECTOS

Algunas prostaglandinas están involucradas en el proceso de coagulación

Tromboxano (vasoconstrictor, agregante plaquetario) y la Prostaciclina (vasodilatador ,antiagregante plaquetario)

Algunos cuadros clínicos requieren cierto predominio antiagregante, logrado con el uso de AINE (ej. profilaxis del AVE, C. coronaria)

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Reacciones adversas:(RAM)

Gastrointestinales Renales Hipersensibilidad Hematológicas Toxicidad hepática Cardiovasculares

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A. GASTROINTESTINALES

Las prostaglandinas son protectoras de la mucosa gástrica, involucradas en la producción de mucus, bicarbonato, regulación de liberación de ácido

Los AINE dejan la mucosa gástrica expuesta al ácido ( bloqueo de los mecanismos anteriores ) lo cual explica la gran cantidad de RAM a este nivel:

menor severidad : Pirosis, Dispepsia, Gastritis, Diarrea, Constipación

mayor severidad : Erosión de pared gástrica, Ulcera gastroduodenal (complicaciones, como Hemorragia Digestiva o Perforación )

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Gran riesgo de estas lesiones en pacientes que usan:

AINE agresivo AINE a dosis alta AINE más corticoides AINE más anticoagulantes orales Dos o más AINE

Todos AINE pueden causar estos trastornos, pero destacan por su agresividad el Á.Acetilsalicílico, Fenilbutazona, Indometacina

El único AINE que no produce estos efectos es el Paracetamol

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B) RENALES

Las prostaglandinas poseen muchos efectos sobre función renal

Principalmente la mantención de la perfusión renal y la excreción del agua

Efectos fundamentales para una adecuada F. Renal en patologías : I. Cardiaca, I. Renal, Cirrosis Hepática

El uso de AINE en estos pacientes puede descompensarlos y producir falla R. Aguda

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C) HIPERSENSIBILIDAD

Reacciones alérgicas, por mecanismo inmune : Erupción cutánea Urticaria Rinitis Asma bronquial Diarrea

Los AINE más relacionados: Dipirona y Á. Acetilsalicílico

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D) HEMATOLÓGICAS

Hemorragias: todos aumentan el t° de sangría por inhibición de la síntesis de tromboxano A2 (efecto antiagregante plaquetario)

Anemia Aplástica , Anemia hemolítica (Ácido Mefenámico, A. Acetilsalicílico, Dipirona)

Agranulocitosis y Aplasia medular (Fenilbutazona, Dipirona )

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E) TOXICIDAD HEPÁTICA

Efecto exclusivo del Paracetamol ( concentración de un metabolito hepatotóxico)

Producido por exceso de dosis (más de 13

gr /día) y en enf. hepática previa, se puede presentar con dosis menor

Puede ser mortal por destrucción hepática

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F) INCREMENTO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

Con los inhibidores selectivos de la COX-2

Estudio, diseñado para evaluar eficacia de rofecoxib 25 mg en prevenir la póliposis colorrectal

Hubo un aumento del riesgo relativo de eventos cardiovasculares (CV)

FARMACOCINÉTICA GENERAL Los AINES poseen:

excelente absorción oral

vida media < de 8 horas (excepto Oxicam poseen circuito enterohepático y VM > de 24 horas) alta unión a proteínas plasmáticas (excepto

Paracetamol) metabolismo hepático, excreción renal

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Vías de administración:

Oral Rectal Parenteral Tópica

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CORTICOESTEROIDES

Los mas utilizados:DexametasonaPrednisonaBudesonidaPrednisolonaCortisona

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EFECTOS ADVERSOS

Síndrome de Cushing Alteraciones gastrointestinales Alteraciones del sistema linfático y

nervioso.

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Estos fármacos tienen una amplia aceptación en el manejo de pacientes con dolor por cáncer. Estos se indican como analgésicos adyuvantes para el dolor de cáncer con origen óseo visceral o neuropático. Los efectos adversos incluyen síndromes neurosiquiátricos, trastornos gastrointestinales, miopatía proximal, hiperlicemia, necrosis aséptica, fragilidad capilar inmunosupresión.

El riesgo de efectos adversos aumenta con la duración de su uso. Como resultado su uso es frecuentemente restringido a pacientes con un tiempo de vida limitado; además una vez se logra un control de dolor efectivo, se recomienda que se disminuya la dosis lo más posible.

Las dosis recomendadas varían de un ensayo de dosis baja como la dexametasona de 1 a 2 mg o prednisona de 5 a 10 mg una o dos veces al día a una dosis inicial de dexametasona 10 mg dos veces al día, con una subsiguiente disminución a una dosis efectiva minina

Analgésicos narcóticos

OPIOIDES

Clase principal de analgésicos que se utiliza en el control del dolor de moderado a severo, son eficaces, de fácil valoración.

Las consecuencias previsibles de su administración a largo plazo—tolerancia y dependencia física—se confunden frecuentemente con la dependencia psicológica (adicción), que se manifiesta como abuso de drogas. Este malentendido puede llevar a la prescripción, administración o preparación ineficaz de los opioides para el dolor del cáncer.

Cuando existe la indicación de opioides orales, el conocimiento farmacológico puede ayudar sustancialmente a lograr un apropiado control del dolor, con mínimos o aceptables efectos adversos.

Clasificación y principios básicos

Los opioides pueden dividirse en:Agonistas plenos (morfina, fentanilo, oxicodona, hidromorfona, metadona, meperidina)

Agonistas-antagonistas (pentazocina, buprenorfina, nalbufina)

Agonistas parciales (hay superposición parcial entre las dos últimas categorías)

Antagonistas (empleados - con extremo cuidado - para revertir situaciones de sobredosis: naloxona ). No cualquier opioide es apropiado para el manejo del dolor.

En principio, lo recomendable es utilizar AGONISTAS PLENOS, por varios motivos: ausencia de efecto "techo", con lo cual, "más es mejor", y es posible regular o "titular" la dosis para controlar aún el dolor severo. Esto suele lograrse por vía oral (cómoda, simple, barata, y que permite control por parte del propio paciente).

La morfina continúa siendo la DROGA DE ELECCION en el tratamiento oral del dolor severo asociado a cáncer.

La Organización Mundial de la Salud recomienda un enfoque farmacológico en tres etapas (una “escalera de tres escalones"), según severidad y respuesta terapéutica, para el manejo del dolor crónico.

Etapa 1: Dolor leve. Usar un no-narcótico - típicamente paracetamol, u otro antiinflamatorio no-esteroide: aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etc.

Etapa 2: Dolor leve a moderado: Codeína, oxicodona, tramadol

Etapa 3: Dolor moderado-severo o severo: Morfina, oxicodona, hidromorfona, fentanilo

Fármacos disponibles

La morfina es el opioide de mayor uso en el tratamiento del dolor ocasionado por el cáncer, en gran medida por razones de familiaridad y disponibilidad; sin embargo, es conveniente estar familiarizado con más de un tipo de opioide. En la actualidad se reconoce que existe una amplia variedad en la forma en que diferentes individuos responden a los analgésicos y los efectos secundarios de los opioides

Codeína es un agonista de los receptores mu. Ejerce su efecto analgésico principalmente a través de su conversión metabólica a morfina.

Ventajas de la codeína: fácilmente aceptable por los pacientes. No requiere recetario oficial ("verde", triplicado).Desventajas: costo no despreciable de las especialidades medicinales comercialmente disponibles. Breve duración del efecto analgésico: 3 a 4 horas - múltiples tomas diarias.

Efectos adversos usuales: constipación, boca seca, somnolencia, mareos.

Atención: hay disponible una variedad de combinaciones de codeína + antiinflamatorios no esteroides (AINE), muchas de ellas no recomendables.

La oxicodona se halla disponible en nuestro país como comprimidos de liberación lenta de 10, 20 y 40 mg. Sin embargo, es posible prescribirla en forma magistral en forma de jarabe o cápsulas.En la forma de liberación lenta, el efecto se inicia en 2-3 hs, y dura entre 8 y 12 hs. Esta forma farmacéutica es relativamente costosa - un 25% más que las formas similares de morfina de liberación lenta.

La hidromorfona exhibe como principal ventaja su mayor solubilidad en soluciones acuosas (seis veces superior a la de la morfina).

Fentanilo es muy potente, está disponible en forma inyectable y en parches transdérmicos (Durogesic).

Indudablemente, la vía transdérmica tiene ventajas en pacientes con dificultades para la deglución cuyo dolor se mantiene estable.

El punto adicional es que - por su propio diseño, el parche de fentanilo libera LENTAMENTE el analgésico a la sangre. Por lo tanto el parche debe emplearse en el mantenimiento.

La prescripción de fentanilo requiere formulario oficial ("verde", por triplicado).

Metadona es un agonista pleno mu, de buena biodisponibilidad por vía oral, vida media larga (15-40 hs, en contraste con la morfina, que tiene una vida media de 2-3 hs).

La mayor parte de la droga se excreta como metabolitos inactivos, por lo que es apropiada en pacientes con moderado deterioro de la función renal.

Tramadol (Tramal NR y otros) es un agonista de los receptores mu, que adicionalmente inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina.

Este fármaco ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de dolor moderado a moderadamente severo. La eficacia analgésica de 50 mg de tramadol es equivalente a la de 60 mg de codeína.

Comprimidos de liberación lenta de 100, 150 y 200 mg, y ampollas para inyección.

Los efectos adversos del tramadol incluyen: náusea, mareos, sedación, cefalea y constipación.

Los pacientes con cáncer con mayor probabilidad de beneficiarse con el uso del tramadol incluyen aquellos con dolor leve a moderado que no se alivia con paracetamol, y/o que no pueden tolerar antiinflamatorios no esteroides, y que desean postergar el uso de narcóticos más poderosos.

Prevención y tratamiento de los efectos adversos

Los efectos adversos de los narcóticos son bien conocidos, dosis-dependientes, y controlables. Por lo tanto, es nuestro deber moral y profesional poner en marcha los mecanismos para evitarlos

Constipación

Administrar un laxante apropiado desde el inicio del tratamiento.

Frecuentemente se requerirá un purgante (sen, cáscara sagrada) o un laxante osmótico.

Náuseas y vómitos

Administrar un antiemético antes de la primera dosis.

Somnolencia

Este efecto es típicamente dosis-dependiente, y se asocia con concentraciones elevadas de droga en el pico plasmático.

En ocasiones, puede ser necesario emplear estimulantes. En casos severos, se utiliza naloxona.

Potencial adictivo

Es de nula importancia práctica en pacientes con graves enfermedades crónicas (ej. neoplasias).

Una revisión de más de 11.000 historias clínicas reveló 4 (cuatro) casos de adicción en pacientes con cáncer tratados con narcóticos.

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Ansiolisis(sedación mínima)

Sedación consciente(sedación moderada)

Sedación analgésica profunda

Anestesia general

Respuesta verbal

Normal Respuesta a estímulos verbales o táctiles.

Respuesta a estímulos verbales

repetitivos o dolorosos

Sin repuesta ni a

estímulos dolorosos

Vía aérea No afectada No requiere intervención

Puede requerir

intervención

Requiere intervención

Ventilación espontánea

No afectada Adecuada A veces afectado

Frecuentemente

inadecuadoSistema

cardiovascular

No afectado Usualmente mantenido

Usualmente mantenido

Puede estar afectado

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Anestesia endovenosa total Aquellos procedimientos anestésicos en los que no se

administran halogenados.

La aparición del sevofluorano, ha permitido de forma mas

segura la inducción y mantenimiento de una anestesia

general con solo halogenados.

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