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PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 1 von 20
Physiologische Insulinsekretion, Blutglukoseregulation
Glykolyse
Glucokinase
Isomerase
Phospho-Frukto-Kinase
Keto-Enol-
Tautomerie
Pyruvatkinase Bilanz: C6H12O6 + 2NAD+ + 2ADP + 2 PO4
3- 2 Pyruvat + 2 NADH H+ + 2ATP Ethanol + NAD+ Acetaldehyd + 2 NADH H+ Lactat +2 NAD+ Pyruvat + 2 NADH H+
Anaerobe Glykolyse Transport in Mitochondrien +
Gluconeogenese
Metformin
NaDP+/NADPH H+-GG verschiebt sich unter Alkoholeinfluss Antihyperglykämische Wirkung von Alkohol
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 2 von 20
Pyruvatkinase als Schlüselenzym: PEP, Fructose-1,6-PP Affinität der Pyruvatkinase ATP, Alanain Affinität der Pyruvatkinase Glucagon cAMP PKA
Phosphorylierung der Pyruvatkinase Affinität
Metformin steigert die Fähigkeit von Fructose 1,6-PP zur Modulation der Pyruvatkinase
Verstärkung der physiologischen Aktiverung der Pyruvatkinase vermehrte Pyruvat-Bereitstellung unter Metformin Pyruvat als schneller Energieträger in den Leber-Mitochondrien verstärktüber vagale Efferenzen das Sättigungsgefühl
Unter Metformin vermehrte Bildung von Pyruvat aus Glycerol-3-P Glycerol-3-P fehlt für Triglyceridsynthese Triglyceride unter Metformin
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 3 von 20
Glukoseinduzierte Insulinsekretion
Glc Glut-2 Glukokinase phosphoryliert Glc Glc-6-P Glykolyse
ATP ATP/ADP-Qotient
Schliessung von ATP-abhängigen K-Kanälen Depolarisation Öffnung spannungsabhängiger Ca-Kanäle Ca-Influx (intrazellulär )
Calcium-Calmodulin-Komplex aktiviert Proteinkinasen Aktivierung, Migration und Exozytose von Insulingranula
KATP-Kanäle Vorkommen an β-Zellen, Herzmuskeln, glatten Muskeln potentielle Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe Sulfonylharnstoffe modulieren die Öffnungswahrscheinlichkeit des K-Kanals „Glucoseähnliche Wirkung“
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 4 von 20 Insulin-Rezeptoren
Rezeptor-Internalisierung Insulin-Rezeptor-Komplex
• „Internalisierung“ in das Zellinnere • Intrazelluläre Insulinabspaltung + „Rezeptor-down-regulation“
• Bindung aktiviert den Rezeptor durch Autophosphorylierung • Aktivierung zu intrazellulärer Tyrosinkinase
• Phosphorylierung von Zielproteinen aktiviert bestimmte
Stoffwechselwege
• Translokation intrazellulärer Reserve-Glucose-Carrier
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 5 von 20
Physiologische Insulinwirkungen Verbesserte Glucoseaufnahme Glykolyse, oxidativer Glucoseabbau Erhöhte Glykogenbildung
Lipogenese aus Glucose
Aufnahme von FFS (über Lipoproteinlipasen)
Glucagon erhöht Umwandlung von Protein in Glucose Insulin Hemmung der Triglyceridlipase FFS ⇓
Hemmung der LDL-Synthese
Gesteigerte K+-Aufnahme
Wachstumsfaktor (IGF-Wirkung)
Dawn-Phänomen Erhöhter Insulinbedarf in den früher Morgenstunden
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 6 von 20
Diabetes-Arten
Weltweit ca. 150 Mio Patienten, Durchschnittsalter 67J 90-95% der Betroffenen sind TypII-Diabetiker 4-5% der Deutschen betroffen, Dunkelziffer bis 8%
Typ 1 juveniler (=jugendlicher) Diabetes, IDDM Inselzellantikörper (= ICA) genetische Veranlagung (=Prädisposition) für die Erkrankung, bestimmte
HLA-Strukturen bei fast allen Typ 1-Diabetikern nachweisbar zusätzliche Virusinfektionen tragen zur Entstehung bei: Masern-, Mumps-
und Grippeviren
Symptome: quälender Durst, häufiges Wasserlassen, Gewichtsabnahme Abgeschlagenheit
Wenn ca. 80% der Inselzellen zerstört cave: Remissionsphase bis zu einem Jahr nach den ersten Symptomen “honey-moon“ Phase
Sonderformen
LADA (latent autoimmune diabetes with adult onset)
Sonderform des Typ 1 –Diabetes, späterer Eintritt als Typ I Autoantikörper gegen Inselzellbestandteile Häufig als Insulinmangeldiabetes, vor dem 25. Lebensjahr ohne Adipositas
MODY (maturity onset diabetes of the young)
Genetischer Defekt der B-Zellen Keine Autoantikörper
Pankreoperativer Diabetes
Bauchspeicheldrüsenentzündung (=Pankreatitis), ausgelöst durch chronischen Alkoholmissbrauch oder Gallensteine Bauchspeicheldrüsengeschwülste (Tumoren), die eine operative
Entfernung der Bauchspeicheldrüse erfordern
Schwangerschaftsdiabetes
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 7 von 20 Typ 2
Wenn >80 - 90% der pankreatischen B-Zellen zerstört (NIDDM), Altersdiabetes Typ 2a ohne Adipositas Typ 2b mit Adipositas
Diabetes-Ursachen
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 8 von 20 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study Dauer: 20 Jahre, 23 Prüfzentren, >50000 TypII-Patienten Ausschlusskriterien: > 65 Jahren Herzinfarkt im letzten Jahr Manifeste KHK, Herzinsuffizienz Mehrere Untergruppen Vergleich ICT, CT Vergleich Glibenclamd, Metformin, Insulin, Diät
• Frage: Kardiotoxizität der Sulfonylharnstoffe Nicht klinisch relevant, weil Kanal unter physiologischen Bedingungen Kanal bereits geschlossen Öffnung kardialer K-Kanäle unter ischämischen Bedingungen (Infarkt). Während Infarktsituation reichen tyische Dosierungen nicht aus für einen relevante Schliessung der entsprechenden Kanäle Ergebnis kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Glibenclamid Cave: Ausschlusskriterien
• ICT-Patienten hatten eine bessere Blutzuckerkontrolle • HBA1c-Werte steigen bei ICT und CT an (Unterschied HbA1c der zwei
Gruppen: 0,9%-Punkte) • Hypoglykämie und Gewichtszunahme als bedeutendste NW • Insulindosis koreliert nicht mit Spätschäden • HbA1c korreliert mit Spätschäden (cave: postprandiale Spitzen)
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 9 von 20
Diabetische Spätfolgen
60% der Dialysepatienten, 65% der Amputationen 4000 Erblindungen pro Jahr Glucose als „Zellgift“
HbA1c
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 10 von 20 Mikroangiopathien
1. Verdickung der Basalmembran der Gefäße + verstärkte Kollagensynthese Limitierte Vasodilatation an betroffenen Gefäßen verstärkter präkapillarer Blutfluss
Rheologische Störungen gesteigerte Plättchenaggregation
2. verbrauchtes freiliegendes Endothel
Mangel an EDRF Mangel an Heparansulfat Gestörte „Ladungsbarriere“ der Basalmembran
Hyperfiltration von Protein Gewebshypoxie Erhöhte Thrombozytenaktivierung
3. Sorbitolbildung bei Hyperglykämie
Aldol-Reduktase-Hemmer als therapeutisches Target
Quellung von Linse, Basalmembranen etc. durch Sorbitol, Fructose
Retinopathie
Jährliche Diagnostik, ab 5. Jahr der Erkrankung Verdickung der Basalmembran als primäre Ursache
verschlechterte Versorgungslage führt zu Gefäßneubildung Einfluss der IGF-Wirkung Mikroaneurysmen, Glaskörperblutungen
Kurzzeitige Erblindung bei großen Blutzuckerschwankungen Langsamer „Abbau“ einer Hyperglykämie bei Augenschäden Laser-Fotokoagulation
Neuropathie
Gewebe-Sorbitol und Hyperglykämie stören 2nd messenger System über DAG,IP3
PK C⇓ Na/K-ATPase ⇓ Störung der Reizleitung
Sensorische und motorische Störungen Taubheitsgefühl „Ameisenlaufen“ Schmerzen in Beinen und Füssen
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 11 von 20
EKG-Veränderungen, Thermoregulationsstörungen, Impotenz, Blasendysfunktion Durchblutungsstörungen, schlechte Wundheilung und Schmerzempfindung
Diabetischer Fuß
Becaplermin-Gel (thrombozytärer Wachstumsfaktor bei diab. Fuß) α-Liponsäure als Infusion bei diab. Neuropathie
• Nephropathie Progressive Schädigung der Nierenglomerula und der versorgenden Gefäße
Senkung der Nierenschwelle Mikroalbuminurie als wichtigster Indikator
Cave: Diabetiker-Schokolade,
Wechselwirkung antidiabetischer Pharmaka
Diabetische Ketoacidose Bei absoluten Insulinmangel Vermehrte Lipolyse, Proteinabbau zu Ketonkörpern (Aceton) Zu 30-50% tödlicher Verlauf
Lactatacidose
Hypoglykämie
Makroangiopathie
(Insulinallergie)
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 12 von 20
Insuline
Physiologisches Insulin Sekretion posthepatisch unter Umgehung des first-pass Circadiane Rhytmik
Humaninsulin
Tierische Insuline „dead in bed“ Syndrom nach Umstieg von tierischem Insulin auf Humaninsulin
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 13 von 20
Insulin-Analoga
Insulin glargin
Basische As erhöhen den IEP stabilere Hexamerbildung in der
Subcutis „crystal contact engineering“ Ausfällung bei neutralem pH der
Subcutis
Bei Umstieg auf Lantus ® Dosisreduktion um 20% Steady-state nach 3-4 Tagen Applikation ca. 22:00 abends
Weniger schwere Hypoglykämien während der Nachtzeit Einziges Basalinsulin als klare Lösung!,
nicht mischbar mit anderen Insulinen Weniger interindividuelle Schwankungen
Strukturveränderung bewirkt 6-8fach erhöhte IGF-Wirkung Höhere Inzidenz von Retinophatien unter I. glargin umstritten Schmerzen an der Einstichstelle (6% vs 0,3%) , Lipodystrophie ⇑
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 14 von 20 Insulin aspart, Lispro SEA entfällt Klare Trennung zwischen prandialer und basaler Insulinsubstitution Weniger Zischenmahlzeiten erleichtern die Diät Humalog Mix ® für die konventionelle Therapie als Mischinsulin (NPH) Veränderte IGF-Wirkung
Weitere Verzögerungsinsuline
Zink-Retardierungen
Zinkzusatz führt zu amorphen Ausfällungen bei neutralem pH
NPH
Neutrales Protamin Hagedorn bis zum „isophanen Verhältnis, so dass weder Insulin und Protaminsulfat im Überschuss vorliegen Zusatz bewirkt Kristallisation
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 15 von 20
Orale Antidiabetika
Sulfonylharnstoffe „K-Kanal-Schliesser“, Insulinsekretagoga NW: Gewichtszunahme Wearing-off-Effekte
Repaglinide, Nateglinide Schneller Wirkungseintritt Adaption der Einnahme an die Ernährung Kappung postprandialer Spitzen Glucoseabhängige Wirkung postuliert Bei manifestem Diabetes TypII kaum wirksam
Metformin
Acarbose, Miglitol Verhinderung der enteralen Glucoseaufnahme NW: Flatulenz, Diarrhoe Bei manifestem Diabetes kaum wirksam Fast nur als „add-on-Therapie“ einsetzbar
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 16 von 20
Rosiglitazon, Pioglitazon Erste Arzneistoffe, die direkt auf DNA-Ebene eingreifen PPAR-gamma-Agonisten bewirken Genaktivierung Glut2⇑, Insulinwirkung ⇑ Transkripion Glucose- und
Fettstoffwechsel regulierender Proteine⇑ Periphere Insulinresistenz ⇓
Insulinsensitizer alleine können keine Hypoglykämien auslösen Zulassung nur für die Kombinationstherapie Verbesserung der Blutfettwerte: HDL ⇑, LDL⇓, FFS⇓ NW: Hepatotoxizität?
Hypotone Nebeneffekte? Gewichtszunahme Ödeme
KI: Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) Alkoholiker Kombinationstherapie mit Insulin
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 17 von 20
CT
• Zwei mal täglich Mischinsulin (morgens + abends)
ICT
• 3 mal täglich Normalinsulin präprandial nach Blutzuckerkontrolle • 1-2 mal täglich Basalinsulin (v.a. abends)
Anpassung der Insulindosis an Ernährung, äußere Einflüsse Glykogener Index spielt eine untergeordnete Rolle Vermehrte schwere Hypoglykämien im Vergleich zu CT Schulung notwendig Typ I und jüngere Typ II - Diabetiker
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 18 von 20
CSII
Kontinuierliche subkutane Insulininfusion Basalrate + Bolus Gerne U40-Insuline, Lispro
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 19 von 20
Praktikum
Normwert 70-110mg/dl Diabetiker: 2Messwerte über 120mg/dl als Nüchternwert
140-200mg/dl postprandial
stoffwechselgesund: ca. 0,6-0,7 IE Insulin/kg KG (ca. 40Einheiten) Insulinresistenz: 2-3 IE/kg KG
empfohlen ca. 22-24BE/d mit 55% KH entsprechend DGE 1BE =
1 Scheibe Brot 1 Apfel 1 Banane 1 Glas Milch 1 Fl. Pils 0,1l Orangensaft
Aufgabe 4.1; 4.2
Mahlzeit Uhrzeit Was und Wieviel BE/Mahlzeit Insulin (4.2)
1 07:00 1 Apfel 1 06:30 8A/16B
2 9:00 2 Scheiben Brot 25g Diätmarmelade
3
3 13:00 Pizza 4 12:30 8A/16B
4 16:00 Banane Orangensaft
2
5 18:00 20g Schokolade 1
6
20:00 250ml Milch 30g Vollkornbrot 50g Magerkäse 30g Kartoffelchips
3 19:30 5A/10B
7 23:00 60g Kartoffelchips 2
PRAKTIKUM 8. SEMESTER DIABETES 10.12.2002 Felix Weiland Seite 20 von 20 Aufgabe 4.3 Pumpe Basalrate I: ____IE/h von ________ bis _______ Uhr Basalrate II: ____IE/h von ________ bis _______ Uhr Altinsulin ____IE um: _______ Uhr Altinsulin ____IE um: _______ Uhr
Aufgabe 4.4 Beurteilung und Vergleich der Einstellungen
Aufgabe 4.5 Physiologische Regulation
Aufgabe 4.6/ 4.7 gestrichen
Aufgabe 5.1 Pumpenausfall Empfehlung: Wecker, regelmäßige Blutzuckermessung Ersatzpumpe, Ersatzpen Sehr kleine Nachtmahlzeit, zum Arzt
Aufgabe 6.2 10:00 BE: _____ 14:30 BE: _____ 21:00 BE: _____
Aufgabe 6.3; 6.4 Uhrzeit Altinsulin Basalinsulin
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