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Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique
PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM
Rayons X et IRM
Différences essentielles entre Différences essentielles entre produits de contrasteproduits de contraste
RAYONS X
Contraste créé par les différences de densité électronique
Densité proportionnelle au Z
Les photons X sont « absorbés » par les électrons
CONTRASTE DIRECT
IRM
Densité de protons (rho)
Temps de relaxation T1 et T2
Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste
CONTRASTE INDIRECT
Gd3+
Gd3+
Gd3+
PARAMAGNETISME
Propriétés de certaines substances d ’acquérir une aimantation
Perturbation de la magnétisation locale
A faible concentration, effet de raccourcissement du T1
EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL
signal
TRT1
EFFET SUR LE SIGNAL
Concentration
Signal
Effet T1
Effet T2
0,5 mmol/ml
AGENTS PARAMAGNETIQUES
Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires
Gd3+,Dy3+,Mn2+, Fe2+,Cr2+, etc….
AGENTS PARAMAGNETIQUES
Gadolinium 7 électrons célibataires Complexes stables
Manganèse 5 électrons célibataires Complexes stables
PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES
DéfinitionDéfinition
Pas de tropisme pour un type de cellule
PRODUITS NON SPECIFIQUES
Gadolinium
Diminution du T1
Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T1
CONTRASTE POSITIF
FORMES UTILISABLES
Iode libre = Iode libre = ToxiqueToxique
Iode lié ou combiné = Iode lié ou combiné = ToxicitéToxicité
I
I
I
L’iode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence
TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE
Effet calcium bloquantEffet calcium bloquant
Précipitation sous forme d’hydroxydes si le Précipitation sous forme d’hydroxydes si le pH diminue (foie)pH diminue (foie)
FORMES UTILISABLES
Le gadolinium est combiné à un « ligand »
« Ligand » + gadolinium = « Chélate »
-Gd3+Le gadolinium est lié au ligand
par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes
-
--
-
STRUCTURES CHIMIQUES
Chélates dissociés en solution (ioniques)
Produits iodés dissociés en solution (ioniques)
--
-
-Gd3+
-COO-
COO-
Meg+
Meg+
I
I
I
COO- Meg+
STRUCTURES CHIMIQUES
Chélates dissociés en solution (ioniques)
Sels de méglumine
Magnévist (Schering ) Dotarem (Guerbet)
Multihance (Bracco)
--
-
-Gd3+
-COO-
COO-
Meg+
Meg+
STRUCTURES CHIMIQUES
Chélates de gadolinium ioniques
Magnévist®(gadopentétate de diméglumine)
Dotarem®(gadotérate de méglumine)
STRUCTURES CHIMIQUES
Chélates non dissociés en solution (non-ioniques)
Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques)
--
-
-Gd3+
-CO-R1
CO-R2
I
II
CO-R3
STRUCTURES CHIMIQUES
Chélates non dissociés en solution (non-ioniques)
sans méglumine
Omniscan (Amersham)ProHance (Bracco)
--
-
-Gd3+
-CO-R1
CO-R2
STRUCTURES CHIMIQUES
Chélates de gadolinium non ioniques
Prohance®(Gadotéridol)
Omniscan®(Gadodiamide)
TENEUR EN PRINCIPE ACTIF
Analogie avec la teneur iodeAnalogie avec la teneur iode
Teneur de « compromis »Teneur de « compromis »
0,5 mmol/ml
80 mg Gd/ml
OSMOLALITE
Secteur extra-cellulaire
Secteur intra-cellulaire
H2O
1 2
3 4
OSMOLALITE
Tolérance cardio-vasculaire et rénale (haute dose)
Tolérance locale
Extravasation
OSMOLALITE
0200400600800
100012001400160018002000
mOsmol/ kg eau
Mul
tiha
nce
Mag
névi
st
Dot
arem
Om
nisc
an
ProH
ance
Sang
OSMOLALITE
0
500
1000
1500
2000
2500
mOsmol/ kg eau
PHARMACOCINETIQUE
Mode Mode d ’administration : d ’administration : I.V. stricteI.V. stricte
1/2 vie élimination : 1/2 vie élimination : 90 minutes environ90 minutes environ
Elimination totale en Elimination totale en 24 heures24 heures
Voie I.V. stricte
Filtration glomérulaireEliminé sous forme inchangée
STABILITE
Constante de stabilité Constante de stabilité thermodynamiquethermodynamique
Gd + L GdLL = DTPA, DOTA, DTPA-BMA….
KTherm =[GdL]
[Gd] x [L]
STABILITE THERMODYNAMIQUE
0
5
10
15
20
25
Log (K)
Reflet de la stabilité in vitro
Valeurs obtenues à pH 11
STABILITE IN VIVO
pH
Sélectivité
Solubilité
Cinétique de décomplexation
STABILITES CONDITIONNELLES
0
5
10
15
20
25
Log (K)
Omniscan Magnévist Dotarem ProHance
pH 11
pH 7,35
SELECTIVITE
Constante de selectivité Constante de selectivité
GdL + MM = Cu2+,Fe2+,Zn2+,Ca2+….
Ksel =KGdL
KML
Gd + ML
SELECTIVITE
0
2
4
6
8
10
Log (Ksel)
DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo
Ksel corrélée à la DL50
STABILITE : conclusions
Difficulté d ’appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel
Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre
PHARMACOLOGIE
Génotoxicité
Toxicité locale
Toxicité aiguë
GENOTOXICITEGENOTOXICITE
Pas d ’effet mutagène
Pas d ’effet embryotoxique
Pas d ’effet tératogène
TOXICITE LOCALE
Bonne pour les chélates à haute osmolalité
Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité1,2
1 Ernest S. HARPUR . Invest Radiol 1993; Vol 28 : s28-s432 Ron H. COHAN . Invest Radiol 1991; Vol 26 : 224-226
TOXICITE AIGUE : DL50
Souris
Voie intraveineuse
Injection lente
Dose moyenne au terme de laquelle 50 % des animaux traités survivent
TOXICITE AIGUE
8
10
12
34
0,5
0 10 20 30 40
mmol/kg
Magnévist
Dotarem
ProHance
Omniscan
GdCl3
DL50
TOXICITE AIGUETOXICITE AIGUE
L ’osmolalité
La stabilité
La chimiotoxicité
Facteurs influençant la DL50
8
10
12
34
0,5
0 10 20 30 40
mmol/kg
Magnévist
Dotarem
ProHance
Omniscan
CONCLUSIONS
Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM
Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas d’extravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage
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