Nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine Dr. Lorenzo Droandi Medico di Medicina Generale...

Nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine

Dr. Lorenzo DroandiMedico di Medicina Generale ArezzoBadia di Campoleone (AR), 01.03.2008

STATINE

• Probabilmente i farmaci di cui più si è parlato negli ultimi venti anni

STATINE

• Notevole quantità di lavori clinici

STATINE

• Statine per tutti, statine nell’acquedotto

• Benefici per tutta la popolazione

IPERCOLESTEROLEMIA

MALATTIE CARDIACHE

ICTUS

DIABETE

STATINE:NON SOLO COLESTEROLO

LA NUOVA ASPIRINA?

STATINE: NON SOLO COLESTEROLO

• Numerosi lavori clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dalle statine non sono conseguenza del solo livello di colesterolemia raggiunta

• Sono così emersi i cosiddetti “nuovi effetti” delle statine

STATINE: EFFETTI

• IPOLIPEMIZZANTE

• PLEIOTROPICO

• EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA

• RIPRISTINO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE

• ANTIFLOGISTICO

• ALTRI

EFFETTO IPOLIPEMIZZANTE

• RIDUZIONE di COLESTEROLO TOTALE• RIDUZIONE di LDL-C

• INCREMENTO di HDL-C• RIDUZIONE dei TRIGLICERIDI

Esito: RIMODELLAMENTO della PLACCA con STABILIZZAZIONE

EFFETTI PLEIOTROPICI o COLESTEROLO-INDIPENDENTI

• PLEIOTROPISMO, termine mutuato dalla genetica

• Indica la CAPACITA’ DI UN SINGOLO GENE DI INFLUENZARE L’ESPRESSIONE DI PIU’ DI UN CARATTERE

EFFETTI PLEIOTROPICI oCOLESTEROLO-INDIPENDENTI

Mediati dallaINIBIZIONE degli ISOPRENOIDIche servono al trasporto dei lipidi per i

segnali molecolari intracellulari

EFFETTI PLEIOTROPICI e RIPRISTINO della FUNZIONE ENDOTELIALE

• Incremento della Ossido Nitrico Sintetasi, con aumento di NO (vasodilatatore)

• Calo della ENDOTELINA-1 (vasocostrittore)• Regolazione di migrazione e proliferazione delle

cellule muscolari lisce nella parete vasale• Riduzione della aggregabilità piastrinica con

meccanismo simile all’ASA• Aumento delle cellule endoteliali progenitrici• Riduzione della formazione di trombi

EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA

• Stabilizzazione della placca vulnerabile mediante inibizione dei processi infiammatori: riduzione dell’adesione dei monociti e della proliferazione dei macrofagi e dei linfociti

• Riducono il deposito di LDL-C

• Aumentano il contenuto di collagene

EFFETTI ANTIFLOGISTICI

• Riduzione dei livelli di PCR

• Riduzione della metalloproteasi MM P-9 (enzima proteolitico contenuto nelle cellule schiumose) che distrugge la matrice proteica della placca, destabilizzandola, esponendo l’endotelio a fenomeni trombotici

• MM P-9 ha anche effetti mielinotossici a livello nervoso

EFFETTI ANTIFLOGISTICI

• Riduzione dei livelli delle citochine proinfiammatorie (IL-6 e IL-8) e del TNF

• Inibiscono l’espressione di molecole di adesione sui leucociti (CD-11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali (P-selectina, CD40, ICAM-1)

ALTRI EFFETTI

• Antiproliferativo e citostatico (selettivo per le cellule a rapida divisione)

• Incremento capacità di apoptosi (dose dipendente, evidenziato su colture di cellule mielomatose)

• Proprietà antireattive (PRAV) (riduzione della incidenza di rigetto nei trapiantati di cuore e di reni)

• Immunomodulatori (inibizione dell’espressione di complessi di istocompatibilità o di proteine legate alla funzione linfocitaria, le INTEGRINE)

STATINE E MALATTIE RENALI

• Una metanalisi (2001) ha dimostrato che qualsiasi trattamento (dieta, fibrati, statine) in grado di ridurre la dislipidemia nel Paziente con insufficienza renale si associa ad una significativa riduzione della proteinuria e della velocità di declino della funzione renale.

STATINE E MALATTIE RENALI

• Alcuni lavori avrebbero dimostrato effetti benefici delle statine nei pazienti affetti da insufficienza renale (riduzione della proteinuria, stabilizzazione della funzione renale) , ma si tratta sempre di risultati ottenuti in studi di dimensioni molto limitate (piccoli numeri) e che pertanto necessitano di ulteriori conferme

STATINE E MALATTIE RENALI

• È stato dimostrato che nella SINDROME NEFROSICA una dieta povera di lipidi che determini una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo si associa a riduzione della proteinuria pur senza trattamento farmacologico

STATINE E MALATTIE RENALI

• NEFROPATIA DIABETICA

• RIDUZIONE 25% DELLA ALBUMINURIA dopo un anno di terapia con SIMV 20 mg (studio vs. placebo su 19 pazienti diabetici microalbuminurici, normotesi, ipercolesterolemici)

• Dipende dalla correzione della dislipidemia o dagli effetti pleiotropico e antiflogistico?

STATINE E MALATTIE RENALI

• La comparazione dell’effetto della SIMV con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche ha mostrato che:

1. Entrambi riducono la colesterolemia

2. Solo la SIMV riduce microalbuminuria e livelli di PA sistolica

STATINE: IL FUTURO

• ATOR ha dimostrato la riduzione di paralisi recidivante indotta da citochine Th1 CD4(+) [in modello sperimentale]

• Riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie potenzia l’effetto del glatiramer (COPAXONE°) nella sclerosi multipla

STATINE: IL FUTURO

• Riduzione della DEGENERAZIONE MACULARE SENILE, prima causa di cecità nel mondo occidentale

• Ottenuta mediante riduzione dei depositi lipidici nella membrana di Bruch, riducendo il danno ossidativo della retina e preservando la vascolarizzazione della macula

STATINE: IL FUTURO

• LE STATINE RIDUCONO IL RISCHIO DI INSORGENZA DI GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO

McGwin G. et al., Arch. Ophthalmol.

2004, 122: 822-826

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Studi osservazionali (necessitano di conferme)(Go AS et al. – Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure – JAMA, 2006; 296: 2105-11)

• Riduzione della mortalità (14,5% vs 25,3%/anno)

• Riduzione del rischio di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco (21,9% vs 31,1%/anno)

• Effetti indipendenti dalla etiologia dello scompenso e dalla presenza di C.I. o meno

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Studio CORONA [Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure] (NEJM nr. 357, 2007)

• Efficacia di Rosuvastatina 10 mg in paz. con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica ad eziologia ischemica

• Il ruolo delle statine nello scompenso cardiaco appare limitato.

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Studio CORONA

• Scompenso cardiaco

• Disfunzione sistolica

• Solo etiologia ischemica

• Studio GISSI-HF

• Scompenso cardiaco e disfunzione sistolica

• Scompenso a funzione sistolica conservata

• Etiologia ischemica e non ischemica

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Settembre 2007, 11° congresso Heart Failure Society of America, HFSA

• Dr.ssa Kumudha Ramasubbu

• Metanalisi di 11 studi (2004-2007) con end point primario la valutazione retrospettiva degli effetti delle statine sulla mortalità di pazienti con scompenso cardiaco sintomatico

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Follow-up da 1 a 4 anni• Età compresa fra 50 e 80 anni• Prevalentemente di sesso maschile

• Risultati:

• Riduzione rischio relativo di mortalità complessiva (-28%), indipendente dalla eziologia ischemica (-31%) e non ischemica (-27%) dello scompenso

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Conclusioni:• Risultati promettenti (pur con tutti i limiti

dello studio)• Verosimile ruolo degli effetti pleiotropici

delle statine (diminuzione della sintesi di citochine infiammatorie e dello stress ossidativo, miglioramento della reattività vascolare e prevenzione dell’ipertrofia miocardica)

STATINE: IL FUTURO

• L’esame autoptico di 110 cervelli donati alla ricerca ha dimostrato che nei pazienti che avevano ricevuto una terapia a base di statine si osservava una quantità di fibrille di Proteina Tau e di Beta Amiloide nettamente inferiore agli altri: il deposito nell’encefalo di queste due sostanze è il segno autoptico caratteristico della DEMENZA DI ALZHEIMER

LA NUOVA ASPIRINA?

Grazie per l’attenzione

Dr. Lorenzo DroandiMedico di Medicina Generale ArezzoBadia di Campoleone (AR), 01.03.2008