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Nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine
Dr. Lorenzo DroandiMedico di Medicina Generale ArezzoBadia di Campoleone (AR), 01.03.2008
STATINE
• Probabilmente i farmaci di cui più si è parlato negli ultimi venti anni
STATINE
• Notevole quantità di lavori clinici
STATINE
• Statine per tutti, statine nell’acquedotto
• Benefici per tutta la popolazione
IPERCOLESTEROLEMIA
MALATTIE CARDIACHE
ICTUS
DIABETE
STATINE:NON SOLO COLESTEROLO
LA NUOVA ASPIRINA?
STATINE: NON SOLO COLESTEROLO
• Numerosi lavori clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dalle statine non sono conseguenza del solo livello di colesterolemia raggiunta
• Sono così emersi i cosiddetti “nuovi effetti” delle statine
STATINE: EFFETTI
• IPOLIPEMIZZANTE
• PLEIOTROPICO
• EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA
• RIPRISTINO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE
• ANTIFLOGISTICO
• ALTRI
EFFETTO IPOLIPEMIZZANTE
• RIDUZIONE di COLESTEROLO TOTALE• RIDUZIONE di LDL-C
• INCREMENTO di HDL-C• RIDUZIONE dei TRIGLICERIDI
Esito: RIMODELLAMENTO della PLACCA con STABILIZZAZIONE
EFFETTI PLEIOTROPICI o COLESTEROLO-INDIPENDENTI
• PLEIOTROPISMO, termine mutuato dalla genetica
• Indica la CAPACITA’ DI UN SINGOLO GENE DI INFLUENZARE L’ESPRESSIONE DI PIU’ DI UN CARATTERE
EFFETTI PLEIOTROPICI oCOLESTEROLO-INDIPENDENTI
Mediati dallaINIBIZIONE degli ISOPRENOIDIche servono al trasporto dei lipidi per i
segnali molecolari intracellulari
EFFETTI PLEIOTROPICI e RIPRISTINO della FUNZIONE ENDOTELIALE
• Incremento della Ossido Nitrico Sintetasi, con aumento di NO (vasodilatatore)
• Calo della ENDOTELINA-1 (vasocostrittore)• Regolazione di migrazione e proliferazione delle
cellule muscolari lisce nella parete vasale• Riduzione della aggregabilità piastrinica con
meccanismo simile all’ASA• Aumento delle cellule endoteliali progenitrici• Riduzione della formazione di trombi
EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA
• Stabilizzazione della placca vulnerabile mediante inibizione dei processi infiammatori: riduzione dell’adesione dei monociti e della proliferazione dei macrofagi e dei linfociti
• Riducono il deposito di LDL-C
• Aumentano il contenuto di collagene
EFFETTI ANTIFLOGISTICI
• Riduzione dei livelli di PCR
• Riduzione della metalloproteasi MM P-9 (enzima proteolitico contenuto nelle cellule schiumose) che distrugge la matrice proteica della placca, destabilizzandola, esponendo l’endotelio a fenomeni trombotici
• MM P-9 ha anche effetti mielinotossici a livello nervoso
EFFETTI ANTIFLOGISTICI
• Riduzione dei livelli delle citochine proinfiammatorie (IL-6 e IL-8) e del TNF
• Inibiscono l’espressione di molecole di adesione sui leucociti (CD-11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali (P-selectina, CD40, ICAM-1)
ALTRI EFFETTI
• Antiproliferativo e citostatico (selettivo per le cellule a rapida divisione)
• Incremento capacità di apoptosi (dose dipendente, evidenziato su colture di cellule mielomatose)
• Proprietà antireattive (PRAV) (riduzione della incidenza di rigetto nei trapiantati di cuore e di reni)
• Immunomodulatori (inibizione dell’espressione di complessi di istocompatibilità o di proteine legate alla funzione linfocitaria, le INTEGRINE)
STATINE E MALATTIE RENALI
• Una metanalisi (2001) ha dimostrato che qualsiasi trattamento (dieta, fibrati, statine) in grado di ridurre la dislipidemia nel Paziente con insufficienza renale si associa ad una significativa riduzione della proteinuria e della velocità di declino della funzione renale.
STATINE E MALATTIE RENALI
• Alcuni lavori avrebbero dimostrato effetti benefici delle statine nei pazienti affetti da insufficienza renale (riduzione della proteinuria, stabilizzazione della funzione renale) , ma si tratta sempre di risultati ottenuti in studi di dimensioni molto limitate (piccoli numeri) e che pertanto necessitano di ulteriori conferme
STATINE E MALATTIE RENALI
• È stato dimostrato che nella SINDROME NEFROSICA una dieta povera di lipidi che determini una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo si associa a riduzione della proteinuria pur senza trattamento farmacologico
STATINE E MALATTIE RENALI
• NEFROPATIA DIABETICA
• RIDUZIONE 25% DELLA ALBUMINURIA dopo un anno di terapia con SIMV 20 mg (studio vs. placebo su 19 pazienti diabetici microalbuminurici, normotesi, ipercolesterolemici)
• Dipende dalla correzione della dislipidemia o dagli effetti pleiotropico e antiflogistico?
STATINE E MALATTIE RENALI
• La comparazione dell’effetto della SIMV con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche ha mostrato che:
1. Entrambi riducono la colesterolemia
2. Solo la SIMV riduce microalbuminuria e livelli di PA sistolica
STATINE: IL FUTURO
• ATOR ha dimostrato la riduzione di paralisi recidivante indotta da citochine Th1 CD4(+) [in modello sperimentale]
• Riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie potenzia l’effetto del glatiramer (COPAXONE°) nella sclerosi multipla
STATINE: IL FUTURO
• Riduzione della DEGENERAZIONE MACULARE SENILE, prima causa di cecità nel mondo occidentale
• Ottenuta mediante riduzione dei depositi lipidici nella membrana di Bruch, riducendo il danno ossidativo della retina e preservando la vascolarizzazione della macula
STATINE: IL FUTURO
• LE STATINE RIDUCONO IL RISCHIO DI INSORGENZA DI GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO
McGwin G. et al., Arch. Ophthalmol.
2004, 122: 822-826
STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO
• Studi osservazionali (necessitano di conferme)(Go AS et al. – Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure – JAMA, 2006; 296: 2105-11)
• Riduzione della mortalità (14,5% vs 25,3%/anno)
• Riduzione del rischio di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco (21,9% vs 31,1%/anno)
• Effetti indipendenti dalla etiologia dello scompenso e dalla presenza di C.I. o meno
STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO
• Studio CORONA [Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure] (NEJM nr. 357, 2007)
• Efficacia di Rosuvastatina 10 mg in paz. con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica ad eziologia ischemica
• Il ruolo delle statine nello scompenso cardiaco appare limitato.
STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO
• Studio CORONA
• Scompenso cardiaco
• Disfunzione sistolica
• Solo etiologia ischemica
• Studio GISSI-HF
• Scompenso cardiaco e disfunzione sistolica
• Scompenso a funzione sistolica conservata
• Etiologia ischemica e non ischemica
STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO
• Settembre 2007, 11° congresso Heart Failure Society of America, HFSA
• Dr.ssa Kumudha Ramasubbu
• Metanalisi di 11 studi (2004-2007) con end point primario la valutazione retrospettiva degli effetti delle statine sulla mortalità di pazienti con scompenso cardiaco sintomatico
STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO
• Follow-up da 1 a 4 anni• Età compresa fra 50 e 80 anni• Prevalentemente di sesso maschile
• Risultati:
• Riduzione rischio relativo di mortalità complessiva (-28%), indipendente dalla eziologia ischemica (-31%) e non ischemica (-27%) dello scompenso
STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO
• Conclusioni:• Risultati promettenti (pur con tutti i limiti
dello studio)• Verosimile ruolo degli effetti pleiotropici
delle statine (diminuzione della sintesi di citochine infiammatorie e dello stress ossidativo, miglioramento della reattività vascolare e prevenzione dell’ipertrofia miocardica)
STATINE: IL FUTURO
• L’esame autoptico di 110 cervelli donati alla ricerca ha dimostrato che nei pazienti che avevano ricevuto una terapia a base di statine si osservava una quantità di fibrille di Proteina Tau e di Beta Amiloide nettamente inferiore agli altri: il deposito nell’encefalo di queste due sostanze è il segno autoptico caratteristico della DEMENZA DI ALZHEIMER
LA NUOVA ASPIRINA?
Grazie per l’attenzione
Dr. Lorenzo DroandiMedico di Medicina Generale ArezzoBadia di Campoleone (AR), 01.03.2008