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NovedadesNovedadesTerapéuticas Terapéuticas
en la en la Diabetes Diabetes
Mellitus 2Mellitus 2Mellitus 2Mellitus 2
Dra Sharona AzrielDra Sharona Azriel
Servicio de Servicio de EndocrinologíaEndocrinología
Hospital Infanta SofíaHospital Infanta Sofía
Alteraciones metabólicas Alteraciones metabólicas fisiopatológicasfisiopatológicas
Dianas Dianas terapéuticas
Homeostasis de la GlucosaHomeostasis de la GlucosaFisiopatología de la DM 2Fisiopatología de la DM 2
Célula ββββ
Secreción de insulina alterada
Aumento Glucogénesis
Glucemiaen ayunas
90 mg/dl
Resistenciaa la insulina
Glucosuria
180 mg/dl
Glucagon(célula αααα)
Páncreas
Fisiopatología de la DM 2:Fisiopatología de la DM 2:Disfunción de las células Disfunción de las células αααααααα y y ββββββββ y Resistencia y Resistencia
insulínicainsulínica
GlucogénesisCaptación de G
Insulina(célula ββββ)
Hígado
HiperglucemiaMúsculo y tejido adiposo
Localización y Mecanismo de Acción de Localización y Mecanismo de Acción de los Antidiabéticos Orales disponibleslos Antidiabéticos Orales disponibles
Localización Mecanismo de acción Agentes
Secreciónde Insulina
SulfonilureasMeglitinidas↑Análogos de GLP-1IDPP-IV
Secreción de Glucagón↓
Producción de Glucosa a nivel
hepático
BiguanidasTiazolidinedionas
Digestión lenta de carbohidratos
Inhibidores de la α -glucosidasa
Sensibilidad
a la Insulina
Tiazolidinedionas(Biguanidas)
↓
↑ periférica
LimitaLimitacciones de los F antidiabéticos iones de los F antidiabéticos actualesactuales
AgentesAgentes
HIPOGLUCEMIAHIPOGLUCEMIA Secretagogos insulínicos, insulinaSecretagogos insulínicos, insulina
GANANCIA PONDERALGANANCIA PONDERAL Secretagogos, glitazonas, insulinaSecretagogos, glitazonas, insulina
Edema periféricoEdema periférico GlitazonasGlitazonasEdema periféricoEdema periférico GlitazonasGlitazonas
Efectos gastrointestinalesEfectos gastrointestinales Metformina, inhibidores Metformina, inhibidores aa--glucosidasa, glucosidasa, incretínincretín--miméticosmiméticos
Acidosis lácticaAcidosis láctica ¿Metformina?¿Metformina?
Precaución en ancianos, Precaución en ancianos, IRenal, IH, ICC (NYHA III)IRenal, IH, ICC (NYHA III)
Glitazonas, metformina, algunas Glitazonas, metformina, algunas sulfonilureassulfonilureas
Poco respondedores Poco respondedores Todas las medicaciones oralesTodas las medicaciones orales
Durabilidad del efecto Durabilidad del efecto limitadalimitada
Todos los F en monoterapiaTodos los F en monoterapia
Aproximación Aproximación
del tto DM 2 del tto DM 2
basado en basado en
Aproximación Aproximación
del tto DM 2 del tto DM 2
basado en basado en
88
basado en basado en
IncretinasIncretinas
basado en basado en
IncretinasIncretinas
Acciones del GLPAcciones del GLP--1 en humanos1 en humanos
Estimula la secreción de insulina
glucosa-dependiente
Suprime la secreción de glucagón
Enlentece el vaciado gástrico
Reduce la ingesta de alimento
Después de la ingestión del alimento…
GLP-1 es secretadopor las células L
del yeyuno e íleon
Lo q condiciona que…
Efectos a largo plazodemostrados en animales…
Aumenta la masa de células ββββy mantiene la eficiencia de célulasβ.β.β.β.
Mejora la sensibilidad insulínica
Reduce la ingesta de alimento
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Vaciado gástrico
Apetito, sensación
de saciedad
NeuroprotecciónCerebroCorazón
Tracto GI
Estómago
Acciones de las Incretinas en los diferentes Acciones de las Incretinas en los diferentes tejidos diana.tejidos diana. Regulación neurohormonal del Regulación neurohormonal del
metabolismo.metabolismo.
Secreción de insulina
Secreción de glucagón
Cardioprotección
Gasto Cardiaco
Efectos pleiotrópicosBiosíntesis de insulina
Proliferación
Apoptosis célula ββββ
Producción de glucosa
ISensibilidad insulínica
Hígado
Músculo
GLPGLPGLPGLP----1111
Adaptado de Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.
�� Incretin miméticosIncretin miméticos-- Fármacos que imitan el efecto del GLPFármacos que imitan el efecto del GLP--1 endógeno y 1 endógeno y aumentan las concentraciones plasmáticas del GLPaumentan las concentraciones plasmáticas del GLP--1 1 a un rango farmacológicoa un rango farmacológico-- Agonistas GLPAgonistas GLP--1R1R: Exenatide (Byetta: Exenatide (Byetta®®), ), Liraglutide (VictozaLiraglutide (Victoza®®) (ligado a ácido graso), ) (ligado a ácido graso), Taspoglutide, Albiglutide (2 moléculas de GLPTaspoglutide, Albiglutide (2 moléculas de GLP--1 1 ligadas a albúmina)ligadas a albúmina)ligadas a albúmina)ligadas a albúmina)
�� Potenciadores de Incretina o gliptinasPotenciadores de Incretina o gliptinas-- Compuestos que impiden la degradación de las Compuestos que impiden la degradación de las incretinas endógenas GLPincretinas endógenas GLP--1 y GIP1 y GIP mejorandomejorando los los niveles plasmáticos de los péptidos activos.niveles plasmáticos de los péptidos activos.-- Inhibidores de DPPInhibidores de DPP--44: Sitagliptina (Januvia : Sitagliptina (Januvia ®®), ), Vildagliptina (Galvus Vildagliptina (Galvus ®®), Saxagliptina, Aloglipitina), Saxagliptina, Aloglipitina
Agonistas Receptor de GLPAgonistas Receptor de GLP--11
Agonista GLP-1 Dosis Reducción HbA1c MediaPérdida de peso
Exenatide BID 0,8-1,5% 0,9-3,6 kgExenatide BID 0,8-1,5% 0,9-3,6 kg
Liraglutide QD 0,9-1,6% 0,8-3 kg
Exenatide LAR QW 1,6-2% 2-3,7 kg
Taspoglutide QW 1,1% (8 sem) 1,2-3 kg (8 sem)
Albiglutide QW 0,8-1,1% (16 sem) 1,8-3 kg (16 sem)
Perfil de eficacia de los IncretínPerfil de eficacia de los Incretín--miméticos en la DM 2miméticos en la DM 2
�� Estimulan la secreción de insulina dependiente de Estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprimen las concentraciones de glucagon glucosa, suprimen las concentraciones de glucagon postprandial y enlentecen el vaciado gástrico.postprandial y enlentecen el vaciado gástrico.
�� No efecto sobre hormonas contrarreguladoras dte la No efecto sobre hormonas contrarreguladoras dte la �� No efecto sobre hormonas contrarreguladoras dte la No efecto sobre hormonas contrarreguladoras dte la hipoglucemia.hipoglucemia.
�� Reducen HbA1c (~ Reducen HbA1c (~ ↓↓1%), efecto modesto sobre GPB 1%), efecto modesto sobre GPB ((↓↓ 5,45,4--11 mg/dl) y GPP (11 mg/dl) y GPP (↓de un 20%).↓de un 20%).
�� Baja tasa de hipoglucemias.Baja tasa de hipoglucemias.
�� Pérdida de peso significativa.Pérdida de peso significativa.
Estudios Clínicos de Fase 3: Estudios Clínicos de Fase 3: Reducción ponderal con Reducción ponderal con Exenatida en 30 semanasExenatida en 30 semanas
METMET
(kg)
MET + SFUMET + SFUSFUSFU
0 10 20 30 0 10 20 30
Placebo 2 x díaExenatida 5 µg 2 x díaExenatida 10 µg 2 x día
0 10 20
-0,5
030
*
Cambio en el Peso
(kg)
Tiempo (semana)
*
*
*
*
** *
-3,0
-2,5
-2,0
-1,5
-1,0*
*
**
**
**
** **-3,5
Población ITT; Media (EE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p <0,05 vs placebo; ** p <0,001 vs placebo.El peso basal medio osciló de 95 kg a 101 kg en tod as las ramas del estudio.
DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.
Tiempo (semana) Tiempo (semana)
*
Exenatida: Exenatida: ∆∆ de HbAde HbA1C1C y Peso: y Peso: Ensayos Clínicos de Fase 3 CombinadosEnsayos Clínicos de Fase 3 Combinados
Placebo 2 veces x día 5 µg Exenatida 2 v x día10 µg Exenatida 2 v x día
0
0.1
-0.5
0
0.5
Datos ITT de 30 semanas; N = 1446; Media (EE); * p<0,005; El peso fue un parámetro de evaluación fina l secundarioDatos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
-1.5
-1
-0.5
-0.9*
-0.6*∆∆ ∆∆
HbA
1C(%
)
∆∆ ∆∆P
eso
(kg)
-2
-1.5
-1
-0.5
-0.7
-1.4*
-1.9*
Exenatida: Exenatida: ∆∆ de HbAde HbA1C1C y Peso: y Peso: Tratamiento a 3 añosTratamiento a 3 años
Valor inicial 99.3 ±±±± 1.2 kg
-2
0 Semana 156-5.3 kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg)
Var
iaci
ón d
el p
eso
con
resp
ecto
8
9
10 Valor inicial 8,2 ±±±± 0,1 % Semana 156-1.0% (IC del 95%: -1,1 a -0,8%)
(%)
0 26 52 78 104 130 156-6
-4
-2
Tratamiento (semanas)
Var
iaci
ón d
el p
eso
con
resp
ecto
al v
alor
inic
ial (
kg)
N=217; Media ±±±± EE.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
HbA
Tratamiento (semanas)
0 26 52 78 104 130 1564
5
6
71c(%
)
Mejoría de los FRCV tras 3,5 años de Mejoría de los FRCV tras 3,5 años de tto con Exenatide (n=151)tto con Exenatide (n=151)
Parámetro Basal(media + DE)
∆ Basal IC 95%
TG (mg/dl) -225 ± 142 -44,1 ± 12,1 -68,3 a -20,5
COLT (mg/dl) 184 ± 37 -10,8 ± 3,1 -17 a -4,6
HDL (mg/dl) 39 ± 10 8,5 ± 0,6 7,2 a 9,7
LDL (mg/dl) 114 ± 33 -11,8 ± 2,9 -17,1 a -6,1
TAs (mmHg) 129 ± 13 -3,5 ± 1,2 -5,9 a -1
TAd (mmHg) 79 ± 8 -3,2 ± 0,8 -4,9 a -1,7
Kendall D. Diabetes 2007: 56 (S1) A149
Efectos adversos de ExenatideEfectos adversos de Exenatide
ESTUDIO ADO Náuseas(%)
UAE (%) Otros efectosGI (%)
Ac anti GLP-1(%)
Placebo-controladosDe Fronzo et al (2005)
Buse et al (2004)Kendall et al (2005)
Zinman et (2007)
MetSU
Met +SU
3,553
7,110,19,1
1,844
434149
Zinman et (2007) TZD ± Met 6,6 15,7 14 40
Comparando frente a insulina
Heine et al (2005)Nauck et al (2007)
Met + SUMet + SU
4,6 9,67,9
6,45,1
4345
Datos completosƉ tratados exenatideƉ con placeboƉ con insulina
4,3<1<1
9,63
<1
5,7<1<1
44
Gallwitz B. Drug Saf 2010; 33(2): 87-100
Efectos adversos de Exenatide:Efectos adversos de Exenatide:NáuseasNáuseas
% In
cide
ncia
de
Naú
sea
100
45
60
75
Placebo5 µg Exenatida 2 x día10 µg Exenatida 2 x díaEn la Semana 4 se aumentó la dosis de 5 µg a 10 µg
Datos ITT (intención de tratar) de 30 semanas; N = 1446..
Tiempo (semana)
% In
cide
ncia
de
Naú
sea
>12-16 >24-28 0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 0
15
30
45
Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27: 2628-2635
Efectos adversos de Exenatide:Efectos adversos de Exenatide:Pancreatitis agudaPancreatitis aguda
�� Casos tras la comercialización en sujetos con otros factores de Casos tras la comercialización en sujetos con otros factores de riesgo para pancreatitis.riesgo para pancreatitis.
�� Mecanismo fisiopatólógico no conocido.Mecanismo fisiopatólógico no conocido.
�� Prevalencia: 0,13% en un año.Prevalencia: 0,13% en un año.
�� Riesgo de pancreatitis aguda para exenatide (RR:1, IC95%: 0,6Riesgo de pancreatitis aguda para exenatide (RR:1, IC95%: 0,6--1,7) comparable al de otros fármacos.1,7) comparable al de otros fármacos.1,7) comparable al de otros fármacos.1,7) comparable al de otros fármacos.
�� Pacientes con DM2 + obesidad tienen una mayor incidencia y Pacientes con DM2 + obesidad tienen una mayor incidencia y riesgo de desarrollar pancreatitis aguda por la hiperTg y riesgo de desarrollar pancreatitis aguda por la hiperTg y obstrucción biliar.obstrucción biliar.
�� Aproximación clínica:Aproximación clínica:
-- En caso de sospecha, interrumpir el tto. No reanudarlo.En caso de sospecha, interrumpir el tto. No reanudarlo.
-- Evolución variable: remisión a casos severos de pancreatitis Evolución variable: remisión a casos severos de pancreatitis hemorrágicahemorrágica--necrotizantenecrotizante
-- No recomendable su inicio en pacientes con AP de pancreatitis.No recomendable su inicio en pacientes con AP de pancreatitis.
Tecnología de liberación de acción Tecnología de liberación de acción prolongadaprolongada
�� Exenatida LAR: Exenatida LAR:
��Microesferas poliméricas biodegradables para una liberación Microesferas poliméricas biodegradables para una liberación prolongadaprolongada
��Se pueden detectar las concentraciones plasmáticas de Se pueden detectar las concentraciones plasmáticas de exenatida durante semanas a meses tras una única dosisexenatida durante semanas a meses tras una única dosis
Liberación inicial Liberación sostenida
Hidratación Difusión Degradación Erosión
Bartus RT y col. Science. 1998; 281:1161-1162.
Exenatida LAR redujo HbAExenatida LAR redujo HbA1c1c de manera de manera dosis dependientedosis dependiente
0,8 mg exenatida LAR2,0 mg exenatida LAR
Placebo LARHbA1c basal medio
8,6%8,3%
8,6%
0,0
0,5
1,0
+0,4 ± 0,3%
HbA
1c (
%)
0 3 6 9 12 15-2,5
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
-1,4 ± 0,3%
-1,7 ± 0,3%
Tiempo (semana)
∆∆ ∆∆H
bA1c
(%
)
Sujetos de la población sobre la base de ITTExenatida LAR: 0,8 mg N = 16; 2,0 mg N = 15Placebo LAR N = 14Media ± EE
Exenatida LAR mejora el control Exenatida LAR mejora el control glucémico global: GPB & GPPglucémico global: GPB & GPP
0,8 mg exenatida LAR2,0 mg exenatida LAR
Placebo LAR
12131415
Semana 15
12131415
Basal
Glu
cem
ia (
mm
ol/ L
)
Individuos evaluablesExenatida LAR: 0,8 mg N = 16; 2,0 mg N = 15. Placeb o LAR N = 12.Media ± EE
56789
1011
Desayuno Comida Cena
56789
101112
Desayuno Comida Cena
Glu
cem
ia (
mm
ol/ L
)
Reducción corporal con Exenatida LARReducción corporal con Exenatida LAR
0,8 mg exenatida LAR2,0 mg exenatida LAR
Placebo LARPeso basal medio
106,6 kg
109,7 kg
101,2 kg
-1,0-0,50,00,51,01,5
-0,04 ± 0,7 kg-0,03 ± 0,7 kg
Individuos ITTExenatida LAR: 0,8 mg N = 16; 2,0 mg N = 15Placebo LAR N = 14Mean ± EE
0 3 6 9 12 15-6,0-5,5-5,0-4,5-4,0-3,5-3,0-2,5-2,0-1,5-1,0
-3,8 ± 1,4 kg
Tiempo (semana)
� peso (kg)
Acontecimientos adversos más frecuentes Acontecimientos adversos más frecuentes durante el tratamiento y periodo de durante el tratamiento y periodo de
seguimientoseguimiento
Acontecimiento Acontecimiento adversoadverso
Placebo LARPlacebo LARN=13N=13n (%)n (%)
LAR 0,8 mgLAR 0,8 mgN=16N=16n (%)n (%)
LAR 2,0 mgLAR 2,0 mgN=15N=15n (%)n (%)
NáuseasNáuseas 2 (15)2 (15) 3 (19)3 (19) 4 (27)4 (27)
GastroenteritisGastroenteritis 0 (0)0 (0) 3 (19)3 (19) 2 (13)2 (13)GastroenteritisGastroenteritis 0 (0)0 (0) 3 (19)3 (19) 2 (13)2 (13)
HipoglucemiaHipoglucemia 0 (0)0 (0) 4 (25)4 (25) 0 (0)0 (0)
ArtralgiaArtralgia 1 (8)1 (8) 1 (6)1 (6) 2 (13)2 (13)
DiarreaDiarrea 1 (8)1 (8) 2 (13)2 (13) 1 (7)1 (7)
Hematoma en la Hematoma en la zona de inyecciónzona de inyección
0 (0)0 (0) 2 (13)2 (13) 1 (7)1 (7)
Prurito en la zona Prurito en la zona de inyecciónde inyección
2 (15)2 (15) 1 (6)1 (6) 1 (7)1 (7)
Sujetos de la población por ITT
Exenatide LAR vs Exenatide diarioExenatide LAR vs Exenatide diario
Drucker D et al. Lancet 2008; 372: 1240
LEAD: LEAD: Efecto de Liraglutide en HbAEfecto de Liraglutide en HbA1c1c
1c(%
)
0.0
-0.2
-0.4
SU combinación
LEAD 1
Metformina combinación
LEAD 2
Met + TZD combinación
LEAD 4
Met + SU combinación
LEAD 5
Monoterapia
LEAD 3Basal A1c % 8.3 8.18.68.58.38.68.58.2 8.28.6 8.6 8.48.4 8.4
Cam
bio
en H
bA
1c
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4
-1.6
-1.3*
-1.5*-1.5*-1.4*
-1.3
-1.1
-1.6*
-1.2*
-1.5*
-0.9
-1.3
-0.8
-1.1
Liraglutida 1.8 mgLiraglutida 1.2 mg Glimepiride Rosiglitazona Glargina Placebo
-0.5
Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; published online 10.2337/dc08-1355(LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).
0,5
1
1,5
2
2,5
LEAD: LEAD: Efecto de Liraglutide en el peso corporalEfecto de Liraglutide en el peso corporal
*
*** p<0,0001vs liraglutide 1,8 mg/d
Cam
bios
de
peso
des
de b
asal
(kg
)
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
Liraglutide Rosiglitazona Glimepirida Glargina Exenatid e Placebo
*
Cam
bios
de
peso
des
de b
asal
(kg
)
0 4 26
Tiempo desde la randomización (semanas)
Cam
bio
en e
l pes
o co
rpra
l (kg
)
-2
-1
08 12 16 20
Liraglutide vs Exenatide (+MTF): Liraglutide vs Exenatide (+MTF): Efecto en pesoEfecto en peso
Cam
bio
en e
l pes
o co
rpra
l (kg
)
-5
-3
-2
Exenatide 10 µg BIDLiraglutide 1.8 mg OD
-4
NS
Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).
Liraglutide: Liraglutide: Mayor reducción de peso en pacientes más Mayor reducción de peso en pacientes más
obesosobesosC
ambi
o en
el p
eso
corp
oral
(kg
)
0
1
2
3
4BMI<25 25�BMI<30 30�BMI<35 BMI�35
Cam
bio
en e
l pes
o co
rpor
al (
kg)
-4
-3
-2
-1
0
Liraglutide 1.8 mg + met + SU Glargina + met + SU
Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57 (Suppl. 1):A159 (LEAD 5).
Liraglutide: Liraglutide: Reducción de TAs antes de la pérdida de pesoReducción de TAs antes de la pérdida de peso
Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Mean±2SE
Efecto del Liraglutide en el Tto de la Efecto del Liraglutide en el Tto de la ObesidadObesidad
Astrup A. Lancet 2009; 374: 1606-1616.
Diferencias entre Análogos de Receptor de GLPDiferencias entre Análogos de Receptor de GLP--11
ExenatideExenatide LiraglutideLiraglutide•• ExendineExendine--4 sintético4 sintético
•• Homología secuencia con GLPHomología secuencia con GLP--1 1 humano 53% en primeros 30 AAhumano 53% en primeros 30 AA
•• Resistente a la DPPResistente a la DPP--44
•• Vida media: 3,5Vida media: 3,5--4 h, pico de acción: 4 h, pico de acción:
•• Agonista de GLPAgonista de GLP--11
•• Estructura nativa GLPEstructura nativa GLP--1, con cambio 1, con cambio de un AA (lisina con arginina en de un AA (lisina con arginina en posición 34) y unión a un ácido graso posición 34) y unión a un ácido graso C16 acylC16 acyl--lys en posición 26. Unión a lys en posición 26. Unión a albúminaalbúmina•• Vida media: 3,5Vida media: 3,5--4 h, pico de acción: 4 h, pico de acción:
22--3 h tras inyección3 h tras inyección
•• Dos veces al día sc, dosis crecientes: Dos veces al día sc, dosis crecientes: 55--10 mg10 mg
•• Disminuye G dte 5Disminuye G dte 5--7h, > efecto GPP7h, > efecto GPP
•• Efectos adversos + frec: náuseas, ac Efectos adversos + frec: náuseas, ac antiGLPantiGLP--11
•• Vida media: 11Vida media: 11--13h, máx [ ] a las 1013h, máx [ ] a las 10--14h14h
•• Una vez al día sc, 1,2Una vez al día sc, 1,2--1,8 mg/d1,8 mg/d
•• Menor frecuencia de náuseasMenor frecuencia de náuseas
•• Mayor efecto sobre GPBMayor efecto sobre GPB
•• Mayor descenso de HbA1cMayor descenso de HbA1c
La inhibición de la DPPLa inhibición de la DPP--4 incrementa 4 incrementa el GLPel GLP--1 activo1 activo
GLP-1
Comida
Liberación Intestinal de GLP-1
GLP-1 t½ = 1 a 2 min
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.
GLP-1 circulanteInactivo
(>80% del total)
GLP-1 activo
DPP-4
Inhibidor
Perfil de Eficacia de los IDPPPerfil de Eficacia de los IDPP--IVIV
�� Aumentan el GLPAumentan el GLP--1 activo postprandial, estimulan la 1 activo postprandial, estimulan la secreción de insulina, suprimen las concentraciones de secreción de insulina, suprimen las concentraciones de glucagon y reducen las excursiones glucémicas después glucagon y reducen las excursiones glucémicas después de 1 dosisde 1 dosis
�� Reducen HbA1c (~ Reducen HbA1c (~ ↓↓0,74%: 0,74%: --085 a 085 a --0,62), GPB (~ 0,62), GPB (~ ↓↓20 20 mg/dl) y > efecto sobre GPPmg/dl) y > efecto sobre GPPmg/dl) y > efecto sobre GPPmg/dl) y > efecto sobre GPP
�� Causan > reducciones si niveles basales HbA1c más Causan > reducciones si niveles basales HbA1c más elevados (~ elevados (~ ↓1↓1%) %)
�� Mayor eficacia terapéutica asociados con MET Mayor eficacia terapéutica asociados con MET
�� Efecto neutro sobre el peso y perfil lipídicoEfecto neutro sobre el peso y perfil lipídico
�� No hipoglucemiasNo hipoglucemias
Concentraciones máximas y a las Concentraciones máximas y a las 24 h con sitagliptina24 h con sitagliptina
2525650650
700700
C max (nM)C max (nM) AUC 0AUC 0--∞ ∞ µM.hµM.h
La C máx y la C 24 h aumentan según disminuye la función renal.La C máx y la C 24 h aumentan según disminuye la función renal.
00
55
1010
1515
2020
normalnormal leveleve moderadamoderada severasevera IRT (hemodiálisis)IRT (hemodiálisis)300300
350350
400400
450450
500500
550550
600600
650650
normalnormal leveleve moderadamoderada severasevera IRT (hemodiálisis)IRT (hemodiálisis)
AJ Bergman et al. Diabetes Care vol 30, 7 2007;1862-1864
t max y t t max y t 1/21/2 terminal con Sitagliptinaterminal con Sitagliptina
t max (h)t max (h) t t 1/21/2 terminal (h)terminal (h)
25
30
55
El t max fue significativamente mayor en aquellos pacientes con IRT El t max fue significativamente mayor en aquellos pacientes con IRT (hemodialisis) y el t (hemodialisis) y el t 1/21/2 terminal aumentó según decrece la función terminal aumentó según decrece la función
renal.renal.
0
5
10
15
20
NormalNormal LeveLeve ModeradaModerada severasevera IRT (hemodialisis)IRT (hemodialisis)00
11
22
33
44
NormalNormal LeveLeve ModeradaModerada severasevera IRT (hemodialisis)IRT (hemodialisis)
AJ Bergman et al. Diabetes Care vol 30, 7 2007;1862-1864
DM tipo 2 e IRC:DM tipo 2 e IRC:Reducción de HbA1c con Sitagliptina Reducción de HbA1c con Sitagliptina
a las 12 semanasa las 12 semanas
--0,10,1
00
Cam
bio
con
resp
ecto
bas
al H
bA1c
(%
)C
ambi
o co
n re
spec
to b
asal
HbA
1c (
%) sitagliptinasitagliptina
placeboplacebo
--0,70,7
--0,60,6
--0,50,5
--0,40,4
--0,30,3
--0,20,2
Cam
bio
con
resp
ecto
bas
al H
bA1c
(%
)C
ambi
o co
n re
spec
to b
asal
HbA
1c (
%)
0.6%0.6%
0.18%0.18%
R Scott et al. Abstract nº 1997-PO, 2006
�� En este estudio la dosis ajustada de Sitagliptina una En este estudio la dosis ajustada de Sitagliptina una vez al día fue bien tolerada, con una incidencia de vez al día fue bien tolerada, con una incidencia de EAs similar entre grupos.EAs similar entre grupos.
Aquí pasa
algo….
�� Sitagliptina fue eficaz en la reducción de la HbA1c y Sitagliptina fue eficaz en la reducción de la HbA1c y GPB, en pacientes con DM 2 con IR moderada y GPB, en pacientes con DM 2 con IR moderada y severa, incluido pacientes con IRT con hemodiálisis.severa, incluido pacientes con IRT con hemodiálisis.
�� No hubo cambios en el peso corporal en aquellos No hubo cambios en el peso corporal en aquellos pacientes tratados con sitagliptina.pacientes tratados con sitagliptina.
IDPPIDPP--IV en I Renal CrónicaIV en I Renal Crónica
�� Basándonos en estos resultados es recomendable un Basándonos en estos resultados es recomendable un ajuste de dosis:ajuste de dosis:�� No es necesario ajuste de dosis para pacientes con No es necesario ajuste de dosis para pacientes con
IR leve (CLIR leve (CLRR 5050--80ml/min)80ml/min)�� Pacientes con IR moderada (CLPacientes con IR moderada (CLRR 3030--50 ml/min) dosis 50 ml/min) dosis �� Pacientes con IR moderada (CLPacientes con IR moderada (CLRR 3030--50 ml/min) dosis 50 ml/min) dosis
de 50mg/una vez al díade 50mg/una vez al día�� Pacientes con IR severa (CLPacientes con IR severa (CLRR <30 ml/min) o con IRT <30 ml/min) o con IRT
con diálisis, dosis de 25mg/una vez al díacon diálisis, dosis de 25mg/una vez al día�� Sitagliptina se puede administrar en cualquier momento Sitagliptina se puede administrar en cualquier momento
sin tener en cuenta cuando sea la hemodiálisis.sin tener en cuenta cuando sea la hemodiálisis.
AJ Bergman et al. Diabetes Care vol 30, 7 2007;1862-1864
Variaciones de los niveles de glucosa: Vildagliptina vs Sitagliptina
�� Efecto sobre las fluctuaciones diarias Efecto sobre las fluctuaciones diarias de G de sitagliptina 100 mg una vez al de G de sitagliptina 100 mg una vez al día (n=20) vs vildagliptina 50 mg dos día (n=20) vs vildagliptina 50 mg dos veces al día (n=18) en pacientes no veces al día (n=18) en pacientes no controlados con metformina.controlados con metformina.�� No diferencias en reducción de No diferencias en reducción de HbA1c, GPP, GPA, aumento de GLPHbA1c, GPP, GPA, aumento de GLP--1 1 HbA1c, GPP, GPA, aumento de GLPHbA1c, GPP, GPA, aumento de GLP--1 1 postpost--ingesta y reducción niveles ingesta y reducción niveles insulina postinsulina post--prandial e interprandialprandial e interprandial�� Vildagliptina redujo de forma Vildagliptina redujo de forma superior a sitagliptina la amplitud de superior a sitagliptina la amplitud de los cambios en los niveles de los cambios en los niveles de glucosaglucosa�� Vildagliptina mostró un mejor Vildagliptina mostró un mejor perfil inhibitorio de la GLPperfil inhibitorio de la GLP--1 a lo 1 a lo largo del díalargo del día
Marfella R, et al J Diabetes and its Complications 2009 (ePub)
Revision Seguridad Inhibidores DPPRevision Seguridad Inhibidores DPP--44Amori RE et al. JAMA 2007, 298: 198Amori RE et al. JAMA 2007, 298: 198--206206
Revision Seguridad IDPPRevision Seguridad IDPP--44Amori RE et al. JAMA 2007, 298:198Amori RE et al. JAMA 2007, 298:198--206206
Cam
bio
en H
bA1c
(%)
1.0
0.5
0
–0.5
cam
bio
en G
PB
(m
g/dL
)
20
0
–20
3
2
1
0
–1
en p
eso
corp
oral
(kg
)
Basal
8.5 8.08.2 221 173182 93 8588
Basal Basal
Eficacia de IDPPEficacia de IDPP--4 (sitagliptina) 4 (sitagliptina) vsvsAnálogos de GLPAnálogos de GLP--1 1
(Exenatida y Liraglutida)(Exenatida y Liraglutida)
Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:1696-705
Cam
bio
en H
bA –0.5
–1.0
–1.5
–2.0
*
*
Exenatide BIDHeine, 2005
Liraglutide ODVilsbøll, 2007
*
SitagliptinaAschner, 2006
cam
bio
en G
PB
(m
g/dL
)
–20
–40
–60
–80
*
* *–2
–3
–5
*
*
–1
–4
Cam
bio
en p
eso
corp
oral
(kg
)
Diferencias entre las dos aproximaciones Diferencias entre las dos aproximaciones
terapéuticas basadas en las Incretinasterapéuticas basadas en las IncretinasInhibidores de la DPPInhibidores de la DPP--44 Miméticos de la incretinaMiméticos de la incretina
•• [GLP[GLP--1] fisiológicas1] fisiológicas
•• Reducción significativa de HbAReducción significativa de HbA1c: 1c: 0,50,5--1%1%
•• Neutras sobre el pesoNeutras sobre el peso
•• Administración oralAdministración oral
•• [GLP[GLP--1] farmacológicas1] farmacológicas
•• Reducción significativa de Reducción significativa de HbAHbA1c: 1c: 0,60,6--1,5%1,5%
•• Pérdida de pesoPérdida de peso
•• Inhibe vaciado gástricoInhibe vaciado gástrico•• Administración oralAdministración oral
•• Casi sin efectos secundarios GICasi sin efectos secundarios GI
•• Muy baja tasa de hipoglucemiaMuy baja tasa de hipoglucemia
•• Múltiples dianasMúltiples dianas
•• No evidencia de efectos adversos No evidencia de efectos adversos relacionados con el ste inmunerelacionados con el ste inmune
•• Reducción de dosis en IrenalReducción de dosis en Irenal
•• Inhibe vaciado gástricoInhibe vaciado gástrico
•• Inyección parenteralInyección parenteral
•• Mayor tasa de efectos Mayor tasa de efectos secundarios GI (náuseas: 44%, secundarios GI (náuseas: 44%, vómitos, diarrea)vómitos, diarrea)
•• Mayor tasa de hipoglucemiaMayor tasa de hipoglucemia
•• Diana únicaDiana única
•• No utilizar en IRenalNo utilizar en IRenal
Aproximación terapéuticaAproximación terapéuticaAproximación terapéuticaAproximación terapéuticabasada en los basada en los
Transportadores de glucosaTransportadores de glucosa
(180 l/día) (900 mg/l) = 162 g/día(180 l/día) (900 mg/l) = 162 g/día
GlucosaGlucosa
S1S1
Manejo renal de la glucosaManejo renal de la glucosa
SGLT2SGLT2
SGLT1SGLT1
10%10%
No glucosaNo glucosa
S1S1
S2S2--3390%90%
En DM 2 está aumentada la En DM 2 está aumentada la expresión de SGLTexpresión de SGLT--2/GLT2, 2/GLT2,
y la reabsorción de glucosa renaly la reabsorción de glucosa renal
Tubo colector
Un Modelo de inhibición natural Un Modelo de inhibición natural de SGLTde SGLT--2 2
�� Concepto de glucosuria: percibido como un signo de Concepto de glucosuria: percibido como un signo de descompensación metabólica y una secuela clínica descompensación metabólica y una secuela clínica adversa.adversa.
�� Glucosuria familiar renalGlucosuria familiar renal ::-- ARAR-- ARAR-- Mutaciones en el Mutaciones en el gen SGLTgen SGLT--22 (SCL5A2)(SCL5A2)-- Glucosuria aislada persistente 10Glucosuria aislada persistente 10--130 g/d con 130 g/d con
normoglucemianormoglucemia-- Mayoría de los pacientes asintomáticos, algunas Mayoría de los pacientes asintomáticos, algunas
mutaciones se acompañan de poliuria y retención de mutaciones se acompañan de poliuria y retención de líquidoslíquidos
-- No secuelas clínicas importantes (no ITU, DM ni IR)No secuelas clínicas importantes (no ITU, DM ni IR)
Inhibidores del SGLTInhibidores del SGLT--22((Selective SodiumSelective Sodium--Glucose CotransporterGlucose Cotransporter 2)2)
¿Una solución potencial?¿Una solución potencial?
�� La inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo La inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal mediada por SGLTrenal proximal mediada por SGLT--2 induce glucosuria. 2 induce glucosuria.
�� La glucosuria resultante comporta una reducción de la La glucosuria resultante comporta una reducción de la glucemia, aumento de la sensibilidad insulínica, glucemia, aumento de la sensibilidad insulínica, suprime la producción hepática de G y mejora la suprime la producción hepática de G y mejora la secreción de insulina.secreción de insulina.
�� Su mecanismo de acción es independiente de la Su mecanismo de acción es independiente de la resistencia a la insulina o de la severidad de la resistencia a la insulina o de la severidad de la disfunción de la célula disfunción de la célula ββ..
Inhibidores selectivos del SGLTInhibidores selectivos del SGLT--22
�� Ventajas potencialesVentajas potenciales::-- Minimizan los efectos adversos gastrointestinales Minimizan los efectos adversos gastrointestinales
asociados a la inhibición de SGLTasociados a la inhibición de SGLT--1 con agentes 1 con agentes no selectivos.no selectivos.Capacidad para favorecer un balance energético Capacidad para favorecer un balance energético -- Capacidad para favorecer un balance energético Capacidad para favorecer un balance energético negativo.negativo.
-- No efecto sobre la secreción de insulina.No efecto sobre la secreción de insulina.
�� Fármacos en desarrollo:Fármacos en desarrollo:-- DapagliflozinaDapagliflozina : C*aryl: C*aryl--glucosidoglucosido-- SergliflozinaSergliflozina : O*glucosido: O*glucosido
Inhibidores del SGLTInhibidores del SGLT--22
Beneficios potencialesBeneficios potenciales-- Pérdida de peso (75 g Pérdida de peso (75 g de G al día = 300 kcal/d)de G al día = 300 kcal/d)-- Bajo riesgo de Bajo riesgo de hipoglucemiahipoglucemia
DesventajasDesventajas-- Poliuria, nicturiaPoliuria, nicturia-- Alteraciones Alteraciones electrolíticaselectrolíticas-- Infecciones bacterianas Infecciones bacterianas
-- ¿Descenso de TA?¿Descenso de TA?-- Efecto independiente de Efecto independiente de la insulinala insulina
-- Infecciones bacterianas Infecciones bacterianas del tracto urinariodel tracto urinario-- Candidiasis genitalesCandidiasis genitales-- Eficacia y seguridad a Eficacia y seguridad a largo plazo desconocidaslargo plazo desconocidas
Papel terapéutico potencial de los Papel terapéutico potencial de los Inhibidores del SGLTInhibidores del SGLT--22
DM tipo 1: asociado a la insulinaDM tipo 1: asociado a la insulinaDM tipo 2: asociado a ADOS y/o a DM tipo 2: asociado a ADOS y/o a tto parenteraltto parenteraltto parenteraltto parenteralObesidad: asociado a medidas Obesidad: asociado a medidas higiénicohigiénico--dietéticasdietéticasPrediabetes: asociado a medidas Prediabetes: asociado a medidas higiénicohigiénico--dietéticasdietéticas
DapagliflozinaDapagliflozina�� Contiene GContiene G--glucósido para aumentar glucósido para aumentar in vivoin vivo la la
estabilidad y la vida media (17 horas).estabilidad y la vida media (17 horas).�� Admon oral una vez al día en forma no Admon oral una vez al día en forma no
modificadamodificada�� Glucosuria es dosis dependienteGlucosuria es dosis dependiente�� Glucosuria es dosis dependienteGlucosuria es dosis dependiente
Efecto de Dapagliflozina: HbA1c, GPPEfecto de Dapagliflozina: HbA1c, GPP
-0,2
0
A1c basal
7,7% 8% 8% 7,8% 7,9% 7,7%
-4000
-2000
0
GPP, AUC (mg min/dl)
-1
-0,8
-0,6
-0,4cambio HbA1c
(%)
Dapa2,5
Dapa5
Dapa10
Dapa50
Pbo MetXR
* p<0,01 vs placebo
* *
* *
List J et al. Diabetes Care 2009; 32: 650-657
-12000
-10000
-8000
-6000
-4000
Dapa2,5
Dapa5
Dapa10
Dapa50
Pbo MetXR
Efecto de Dapagliflozina sobre el pesoEfecto de Dapagliflozina sobre el peso
List J et al. Diabetes Care 2009; 32: 650-65752-85 g/d glucosuria
200-300 kcal/d
HbA1c basal (%) 7,99 8,17 8,0 7,8
-0,2
0DAPA
2.5DAPA
5DAPA
10PBO -0,30
Dapagliflozina reduce la hiperglucemia en pacientes con DM2 inadecuadamente
controlados con metformina
n = 54624 semanas
∆ HbA1c (%)
-1
-0,8
-0,6
-0,4-0,67* -0,70* -0,84*
* Todas las diferencias significativas respecto a placebo Bayley CJ et al. Poster EASD 2009
Dapagliflozina reduce la hiperglucemia en Dapagliflozina reduce la hiperglucemia en pacientes con DM2 inadecuadamente pacientes con DM2 inadecuadamente
controlados con metformina controlados con metformina
Peso (kg) -1,02 -2,66 -3,66 -3,43
Hipoglucemias (%) 2,9 2,2 3,6 3,7
Efectos adversos Pbo Dap 2,5 Dap 5 Dap 10
Hipoglucemias (%) 2,9 2,2 3,6 3,7
Infecciones urinarias (%) 8,0 4,4 7,3 8,1
Infecciones genitales (%) 5,1 8,0 13 8,9
PAS -0,3 -3,1 ND -5,9
PAD -0,4 -2,1 ND -2,7
Bayley CJ et al. Poster EASD 2009
Perfil de Eficacia del DapagliflozinaPerfil de Eficacia del Dapagliflozina
�� Mejoría del control glucémico: ↓ HbA1c 0,7Mejoría del control glucémico: ↓ HbA1c 0,7--0,8%, ↓ 0,8%, ↓ GPB y GPP. GPB y GPP.
-- > efecto sobre GPP.> efecto sobre GPP.-- Efecto sobre GPB dosisEfecto sobre GPB dosis--dependientedependiente-- Mínima respuesta de dosis sobre A1c y GPPMínima respuesta de dosis sobre A1c y GPP
�� Efecto diurético:Efecto diurético:-- Volumen urinario ↑ dosisVolumen urinario ↑ dosis--dependientedependiente-- Volumen urinario ↑ dosisVolumen urinario ↑ dosis--dependientedependiente-- Escaso ↑ BUNEscaso ↑ BUN-- Escaso ↑ HctoEscaso ↑ Hcto-- No evidencia de deshidrataciónNo evidencia de deshidratación-- Poliuria en 1,4% pacientes, no nicturiaPoliuria en 1,4% pacientes, no nicturia
�� Efectos adversos: no diferencias entre los grupos de Efectos adversos: no diferencias entre los grupos de ttos:ttos:
-- Tasas bajas de hipoglucemias e ITUsTasas bajas de hipoglucemias e ITUs-- Se requieren estudios a largo plazo para valorar el impacto del Se requieren estudios a largo plazo para valorar el impacto del
efecto diurético sobre el metabolismo óseoefecto diurético sobre el metabolismo óseo
Fármacos experimentales en Fármacos experimentales en desarrollodesarrollo
�� Inhibidores del AcetilInhibidores del Acetil--coA Carboxilasa 1 y 2coA Carboxilasa 1 y 2�� Activadores de la AMPKActivadores de la AMPK�� Péptido dual: agonista receptor GLPPéptido dual: agonista receptor GLP--1 y antagonista 1 y antagonista
receptor glucagonreceptor glucagonreceptor glucagonreceptor glucagon�� Agonistas dual PPAR Agonistas dual PPAR αα//γγ�� Inhibidores de la fructosa 1,6 bifosfatasaInhibidores de la fructosa 1,6 bifosfatasa�� Antagonistas receptor glucagonAntagonistas receptor glucagon�� Activadores de la GKActivadores de la GK�� Inhibidores de la gluconeogénesisInhibidores de la gluconeogénesis�� Antagonistas receptor ILAntagonistas receptor IL--1…….1…….
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