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Nouveaux anticoagulants oraux

en médecine d’aptitude :

une réflexion comme aide à la décision

Soframas, Journée de Bordeaux 18 – 09 - 2014.

Dr Philippe DOIREAU* (Centre Ferroviaire Aptitude Sécurité BordeauxRéserviste, CEMPN Bordeaux)MC Sylvain NGUYEN*, MP Sébastien BISCONTE* (CEMPN Bordeaux)Dr Jean François PARIS* (CEMPN Air France)

* Praticien certifié en Médecine aéronautique du SSA

Précision…

� On ne parlera pas

� des HNF� des HBPM,� des anticoagulants très spécifiques

ACLOTINE®, ARGANOVAR®, ORGARAN®, ANGIOX®, PROTEXEL®, DEFITELIO®

� On se concentre sur les anticoagulants oraux directs ACOD ou NACO… versus AVK

� dabigatran (Pradaxa®)� rivaroxaban (Xarelto®)� apixaban (Eliquis®)� edoxaban (Lixiana®)

Constat épidémiologique…

� Augmentation du nombre de patients traités par anticoagulants oraux ACO (AVK ou NACO) / marché en expansion

2013* 1.49 M d’allocataires ont reçu un anticoagulant oral

328.000 ont reçu un ACOD

� Changement d’habitudes de prescription. ACOD ↑*

1 M ddj en 2009 / 117 M ddj en 2013 / 10 % hors AMM / stabilisation depuis 10-2013

2008 2014 : 7 M d’€

HBPM

HNF

Dabigatran

antiXa

AVK

autres

*Source : rapport ANSM anticoagulants oraux, avril 2014

� Profil des patients français sous ACOD en 2013 :� 50.3 % d’homme� Âge moyen : 71.3 ans� 30 % des patients sous ACOD : âge > 80 ans.

Constat épidémiologique.

� Profil des patients français sous ACO 2012 :

Aviation loisirProfessionnels : CL1, PNC, ICNA, PN militaires, rail, maritime

Les ACO en médecine aéronautique

� Interdit absolu ancien… pourquoi ?

� Risque liés à la pathologie sous jacente� Risque hémorragique (ISV / IsV)� Débat éthique : perte de chance si accident

� Evolutions récentes : harmonisation européenne

� Classe 3 : ACO mentionnés dès 2008� Classe 1 et Classe 2 : dès 2011, mention des AVK � EASA Rule making Medical meeting 01.2014 pour les ACOD� Aéronautique militaire : pas d’anti coagulation / spécificités

« Fenêtre » à la fois grande et étroite

Petite diversion : le rail !

� Pour information : aptitude médicale en milieu ferroviaire

� Aptitude médicale à la licence européenne conducteur de train� Aptitude médicale aux tâches de sécurité ferroviaire (autres métiers,

très divers…)

� SNCF : mêmes normes au deux types de métiers.

� « Pas de pathologie susceptible de causer une incapacitation soudaine, une PC, une baisse d’attention ou de concentration / aucun traitement médical susceptible d’entraîner les mêmes effets »

� « Le médecin se prononcera au cas par cas, en fonction de l’état de santé du conducteur, des progrès de la thérapeutique et, au besoin, après avis spécialisé… »

� Trop de normes… pas assez de normes…

� « Règle des 1 % » non applicable au rail (2D, plus sûr) / 2 à 4 % ?

Des évolutions médicales…

� ESC, 2012 / Recommandations sur la prise en charge de la FA non valvulaire

1,90%

2,80%

4%

5,90%

8,50%

12,50%

18,20%

0,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

10,00%

12,00%

14,00%

16,00%

18,00%

20,00%

score0

score1

score2

score3

score4

score5

score6

AVC/AN (% )

�� Insuffisance cardiaque =1Insuffisance cardiaque =1�� Hypertension artHypertension artéérielle =1rielle =1�� Age >= 75 ans =2Age >= 75 ans =2�� DiabDiabèète =1te =1�� AVC/AIT/embolie =2AVC/AIT/embolie =2�� Pathologie vasculaire =1Pathologie vasculaire =1�� Age 65Age 65--74 ans =174 ans =1�� Sexe fSexe fééminin =1minin =1

Score= 0 pas de traitement ou aspirineScore= 0 pas de traitement ou aspirine

Score=1 aspirine ou anticoagulantScore=1 aspirine ou anticoagulant

Score >1 anticoagulantScore >1 anticoagulant

�� Insuffisance cardiaque =1Insuffisance cardiaque =1�� Hypertension artHypertension artéérielle =1rielle =1�� Age >= 75 ans =2Age >= 75 ans =2�� DiabDiabèète =1te =1�� AVC/AIT/embolie =2AVC/AIT/embolie =2�� Pathologie vasculaire =1Pathologie vasculaire =1�� Age 65Age 65--74 ans =174 ans =1�� Sexe fSexe fééminin =1minin =1

Score= 0 pas de traitement ou aspirineScore= 0 pas de traitement ou aspirine

Score=1 aspirine ou anticoagulantScore=1 aspirine ou anticoagulant

Score >1 anticoagulantScore >1 anticoagulant

Score maximum=10Score maximum=10

�� Insuffisance cardiaque = 1Insuffisance cardiaque = 1�� Hypertension artHypertension artéérielle = 1rielle = 1�� Age >= 75 ans = 2Age >= 75 ans = 2�� DiabDiabèète = 1te = 1�� AVC/AIT/embolie = 2AVC/AIT/embolie = 2�� Pathologie vasculaire = 1Pathologie vasculaire = 1�� Age 65Age 65--74 ans = 174 ans = 1�� Sexe fSexe fééminin = 1minin = 1

Score = 0 Score = 0 pas de traitement pas de traitement ou aspirineou aspirine

Score =1 aspirine ou Score =1 aspirine ou anticoagulantanticoagulant

Score >1 anticoagulantScore >1 anticoagulant

Score CHA2DS2VASc

Des évolutions thérapeutiques…

� Les ACOD sont accessible depuis 2008 mais plus anciens

� Retrait rapide du ximelagatran pour hépato toxicité

� 3 molécules disponibles et d’autres à venir…

� Dabigatran (Pradaxa®)� Rivaroxaban (Xarelto®)� Apixaban (Eliquis®)� Edoxaban (Lixiana®)

Mécanisme d’action des ACO

AVK

Inhibition de la synthèsehépatique des facteurs Vitamino K-dépendantsDabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Indications actuelles des ACOD

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Prévention MTE

après PHT, PTG

Prévention AVCFANV + min 1 FR

thrombose

Traitement MTE /

Prévention récidive MTE

Prévention évènement athérothrombotique post SCA avec co prescription AAA+/-

colpidrogrel

?

Indications curatives

Particularités des ACOD (I)

� Famille hétérogène de molécules : complexitéde prescription

� Interactions médicamenteuses

� Absence d’antidote (mais ils arrivent ! AC monoclonaux)

� Interaction avec geste chirurgicaux

� Relais avec autres AC oraux ou injectables complexes

Concernentpeu ou pas le médecin d’aptitude

Particularités des ACOD (II)

� Effets secondaires : HEMORRAGIES

� ABS de test biologiques : efficacité ET observance ?

� ABS de test biologique : banalisation de l’état d’anti coagulation ?

� Perte d’efficacité rapide en cas d’oubli

Nous sommes plus concernés par :

Particularités des ACOD (II)

� Effets secondaires : HEMORRAGIES

� ABS de test biologiques : efficacité ET observance ?

� ABS de test biologique : banalisation de l’état d’anti coagulation ?

� Perte d’efficacité rapide en cas d’oubli

Nous sommes plus concernés par :

� AVK réduisent de 70 % le risque d’AVC en cas de FA

� Les AVK multiplie par 10 le risque d’hémorragie intra cérébrale (HIC)� Incidence annuelle : 0.25 à 1.1 %� Jusqu’à 1.8 % si ATCD d’AVC� Risque doublé si co prescription AAP / AVK

� FR d’HIC : � Âge� Instauration récente de l’anti coagulation � INR fluctuant et élevé� Existence d’une pathologie cérébro-vasculaire

� Anomalies IRM marqueurs de risque d’HIC :� Leucoaraïdose (hypersignaux substance blanche périventriculaire)� Micro bleeds ? (T2 / marqueur de sévérité de la microangiopathie)

Le risque hémorragique avant les ACOD

Source : C. Guidoux, la lettre du cardiologue, n° 468, oct 2013

� Rapport bénéfice risque� CHA2DS2VASc Versus HAS-BLED (Pisters & al., CHEST-2010)

Le risque hémorragique selon l’ESC (I)

Score HAS-BLEDPopulation avec ACFA

- HTAPAS > 160 mmHg

- Atteinte rein/ foieCréat > 200 µmol/l / Bili X 2, Transa X 3

- AVC- Hémorragie - INR instable- Âge > 65 ans- Médicaments ou alcoolAAP, AINS / consommation > 8 UA/sem

= 1

= 1 (chacun)

= 1= 1= 1 = 1= 1 (chacun)

Score max = 9

Score = 0-1 : risque faible

Score = 2-3 : risque modéré

Score >= 4 : risque élevé

HAS-BLED définie le risque d’hémorragie majeure à 1 an - Hémorragie entraînant hospitalisation et/ou- Chute Hb > 2 g/dl et/ou- Nécessité transfusion…+ le risque d’hémorragie intracrânienne

Résultat : nbre de saignement pour 100 p/an

?

� Rapport bénéfice risque� CHA2DS2VASc Versus HAS-BLED (Pisters & al., CHEST-2010)

Score HAS-BLEDPopulation avec ACFA

- HTAPAS > 160 mmHg

- Atteinte rein/ foieCréat > 200 µmol/l / Bili X 2, Transa X 3

- AVC- Hémorragie - INR instable- Âge > 65 ans- Médicaments ou alcoolAAP, AINS / consommation > 8 UA/sem

= 1

= 1 (chacun)

= 1= 1= 1 = 1= 1 (chacun)

Score max = 9

Score = 0-1 : risque faible

Score = 2-3 : risque modéré

Score >= 4 : risque élevé

HAS-BLED définie le risque d’hémorragie majeure à 1 an - Hémorragie entraînant hospitalisation et/ou- Chute Hb > 2 g/dl et/ou- Nécessité transfusion…+ le risque d’hémorragie intracrânienne

Résultat : nbre de saignement pour 100 p/an

1.13 -1.02

1.88 - 3.74

8.7 à…

Le risque hémorragique selon l’ESC (II)

Risque hémorragique des ACOD

� Que dit la littérature ?

Etudes prévention AVC sur FANV: RE-LYROCKET-AFARISTOTLE

Etudes prévention récidive MTE : RECOVER AMPLIFYENSTEIN-DVT

SYNTHESE :

- Moins d’hémorragies cérébrales

- Plus d’hémorragies digestives

- Plus d’IDM avec dabigatran ?mais à la limite de la significativité

+ sous groupe à haut risque

Vers HAS-BLED et au delà !

Risque hémorragique dans la vraie vie (I)

� Surveillance (France) : communiqué ANSM de juillet 2014

� Comparaison des risques observés ACOD (Rivaroxaban et dabigatran) versus AVK en France ≈ 71.600 patients naïfs d’anti coagulation90 premiers jours de traitementPas d’excès de risque hémorragique des ACOD

� Comparaison des risques observés entre AVK versus « shift »AVK->ACOD

≈ 24.800 patients 120 premiers jours de traitement Pas d’augmentation du risque d’hémorragies majeures quelque soit l’ACODPas d’augmentation du risque d’AVC ou d’IDM

McConeghy, Pharmacotherapy, 2014

Données pharmacovigilance FDA (première année d’utilisation)Augmentation de la mortalité par hémorragie VS études princepsSous déclaration ?

� FR hémorragiques identifiés =� grand âge� petit poids

� ISF rénale

Risque hémorragique dans la vraie vie (II)

DABIGATRAN

D Eikelboom, Circulation, 2011Cohorte RE-LY

dabigatran à 150 mg + AAP : � hémorragies intracrâniennes !

RIVAROXABAN

Risque hémorragique dans la vraie vie (III)

Desai, Thromb & Heam, 2013FR d’hémorragies GI majeures :

- AAS et AINS

- ATCD d’utilisation d’AVK

- Sexe masculin

- ATCD AVC ou AIT

- ISF rénale

- Tabagisme, BPCO, SAOS

- ATCD utilisation anti-H2 ou IPP

Goodman, J Am Coll Cardiol, 2014FR d’hémorragies

- Âge

- DBP > 90 mmHg

- ATCD AVC ou AIT

- ISF rénale

- Tabac actif ou passé

-ATCD d’HGI

- Anémie

Facteurs protecteurs :

�, DBP < 90 mmHg

APIXABAN

Risque hémorragique dans la vraie vie (IV)

Hylek, JACC, 2014 FR indépendants d’hémorragies – cohorte d’ARISTOTLE :

- ATCD d’hémorragie

- Âge

- ATCD AVC ou AIT

- ISF rénale

- Diabète

- Diminution de l’hématocrite

Co prescription AAS, AINS avec apixaban : � 30% risque d’hémorragie

ABS de test biologique

� Pas de preuve d’efficacité ? � Pas de preuve d’observance

� Banalisation de l’état d’anticoagulation

� Recommandations ANSM / HAS

EDUCATION THERAPEUTIQUE

En pratique pour le médecin expert aéronautique (I)

� Ne pas oublier la pathologie sous jacente !

� Cl 1, Cl 2, Cl 3 : uniquement sur ce critère, l’ensemble des indications actuelles conduit l’AME à prononcer l’inaptitude temporaire

� Renvoi ou une concertation !� La problématique ACOD vient en second

� Et la LAPL ? � Dans le texte : « applicants with a significant disturbance of cardiac

rythm or conduction should be assessed as unfit unless a cardiological evaluation concludes that the disturbance is not likely to interfere with the safe exercice of the privileges of the LAPL »

� Le médecin aéronautique fait ce qu’il veut…

� Carnet d’anticoagulant ?

� Observance : oubli de prise ?

� Quelles connaissances le sujet a de la gestion de son traitement ?

� Cas d’oubli de prise : CAT connue ? � Quels sont les médicaments dangereux en automédication ?� Signes d’alerte conduisant à la recherche d’un conseil médical

En pratique pour le médecin expert aéronautique (II)

EVALUATION DE L’OBSERVANCE ET DE L’EDUCATION THERAPEUTIQUE

DU DEMANDEUR DE LA LICENCE

� Evaluation INDIVIDUALISEE du risque hémorragique + + � Avec HAS-BLED � Existence d’autre facteurs de risque + + +

� tabagisme, BPCO, SAOS, � diabète, � PAD > 90 mmHg, � ISF rénale� Petit poids

� Recommandations de l’EASA :� Recul de 6 mois avec les AVK avec 5 INR, dont 4 dans la zone thérapeutique� Recul de 3 mois avec les ACOD +++ (Recom. informelles)

� Restrictions à la discrétion du pôle médical� Seront discutées certaines restrictions :

� Voltige exclue ? � Monopilote ?

En pratique pour le médecin expert aéronautique (III)

Jurisprudence du pôle médical

� Source : Dr René GERMA (Pôle médical / DGAC)

� Depuis le printemps 2014 :

� « Quelques » cas de CL 1 ou CL 2 sous ACOD

� Pronostic en termes d’aptitude plutôt fonction de la pathologie

� Restriction 2ème pilote à bord systématique (CL 1 ou 2).

POUR CONCLURE

� Les ACOD sont probablement un progrès thérapeutique : comment ne pas dire « OUI » ?

� Cas concrets en médecine d’expertise seront de - en - rares

� Veille scientifique

� Rôle de l’Aero Medical Examiner :� Evaluation de la pathologie sous jacente� Evaluation individuelle du risque hémorragique� Evaluation individuelle de l’éducation thérapeutique� Renvoi et concertation / restriction � LAPL ?

� Les « mauvais cas » resteront les mêmes…

… quelque soit l’ACO utilisé !

Merci de

votre attention !

Avant HAS-BLED ?

� Score HEMOR2RHAGES� H Hepatic or renal disease� E Ethanol abuse� M Malignancy

� O Older age > 75y� R Rebleeding� R Reduced platelet count or function

� H Hypertension (uncontrolled)� A Anemia� G Genetic factors

� E Excessive risk of fall

� S Stroke

Prédictibilité Hemor2rhages > à HASBLED si ACO + anti agrégation