Malattia di Alzheimer e di Parkinson: la terapia farmacologica · "in pazienti selezionati con...

Malattia di Alzheimer e di Parkinson:

la terapia farmacologica

Dott.ssa Alessandra Martinelli

Dirigente Neurologo – Ospedale Gervasutta UDINE

la terapia farmacologica

La Farmacia pubblica territoriale e “la distribuzio ne per conto”

Udine – 7 giugno 2012

TRATTAMENTO

DELLADELLA

MALATTIA DI PARKINSON

terapia tradizionale

- Levodopa

- COMT inibitori

- Dopamino-agonisti

Farmaci antiparkinson

- Dopamino-agonisti

- MAO-B inibitori

- Anticolinergici Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore. Limitati

da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria

- amantadina ([antivirale] stimolante turnover DA)Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce

reuptake di DA

MALATTIA DI PARKINSON

LEVODOPA

• Sviluppata alla fine degli anni ’60, si è rapida mente • Sviluppata alla fine degli anni ’60, si è rapida mente imposta come farmaco di prima scelta

• E’ un grande aminoacido neutro che è trasportato attivamente attraverso la barriera intestinale ed emato-encefalica

• Ha una buona rapidità di azione

• E’ il farmaco più efficace

LEVO-DOPA

MADOPAR : l-Dopa + Benserazide

SINEMET : l-Dopa + Carbidopa

SIRIO : Melevodopa + CarbidopaSIRIO : Melevodopa + Carbidopa

STALEVO : l-Dopa + Carbidopa + Entacapone

DUODOPA : l-Dopa + Carbidopa

problemi essenzialmente farmacocinetici

- biodisponibilità cerebrale (non BEE permeant)

- t1/2 breve (1,5 h)

si punta a Stimolazione Dopaminergica Continua

- Dopaminoagonisti a durata più lunga

Perchè la l-Dopa da sola non va bene?

- Dopaminoagonisti a durata più lunga

- inibizione MAO-B

- inibizione COMT

- preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee

- infusione continua digiunale

MALATTIA DI PARKINSON

•

MALATTIA DI PARKINSON

INIBITORI DELLE COMT

- Aumento dell'emivita della l-dopa del 50%

- Aumento dell'AUC del 75%

-Livelli plasmatici di l -dopa più stabili -Livelli plasmatici di l -dopa più stabili

COMTAN 200 mg cp : entacaponeTASMAR 100 mg cp : tolcapone

STALEVO

Stalevo: l-Dopa + carbidopa + entacapone

Ampia varietà di dosaggi (50/12,5/200 a 200/50/200)

Efficace nel wearing-off (deterioramnto di fine dose)

Nelle discinesie permette di ridurre la dose giornaliera di l-dopa Indicato nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson chepresentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” non stabilizzatecon la terapia a base di levodopa+inibitori delle dopa decarbossilasi

DOPAMINOAGONISTI

• Stimolano direttamente i recettori dopaminergicipostsinapticipostsinaptici

• Hanno un’emivita più lunga della levodopa

• Ritardano la comparsa delle fluttuazioni motorie

MALATTIA DI PARKINSON

APOMORFINA

CABASER (ergolinico )

MIRAPEXINMIRAPEXIN

NOPAR (ergolinico )

PARLODEL (lieve antagonista)

REQUIP

NEUPRO

DOPAMINOAGONISTI

MIRAPEXIN RP cp 0,26 - 3,15 mg PRAMIPEXOLO

NEUPRO cerotto 2-8 mg ROTIGOTINANEUPRO cerotto 2-8 mg ROTIGOTINA

REQUIP RP cp 2-8 mg ROPINIROLO

DOPAMINOAGONISTI

Differenze:1) Affinità per il recettore dopaminergico:Affinità per i recettori D2 e D3Apomorfina anche per i D12) Emivita:Apomorfina 30 minuti Cabergolina 70 ore

N E U P R O

• La rotigotina viene pertanto somministrata attraver so un cerotto transdermico che ne consente un rilascio costante nelle 24 ore (dosaggi da 2-4-6-8 mg) real izzando così una stimolazione continua dei recettori dopaminergici dopaminergici

MdP : COMPORTAMENTI COMPULSIVI

SINDROME DA DISREGOLAZIONE DOPAMINERGICA

Disfunzione psichiatrica per cui un pazienteparkinsoniano tende ad assumereparkinsoniano tende ad assumereautonomamente dosi costantementemaggiori di farmaci dopaminergici fin dalleprime fasi di malattia

Fluttuazioni motorie ON/OFF

Discinesie

Problemi a lungo termine

Sindrome da disregolazione dopaminergica:disturbo compulsivonel 3-4% dei casi in terapia dopaminergica. Disturbo dei meccanismidecisionali favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati trastriato e corteccia frontale.

Si manifesta comeGambling patologico e shopping compulsivo:legato presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DA-dipendenti

INIBITORI DELLE MAO -B

� Riducono la degradazione della dopamina

AZILECT 1 mg : rasagilina.AZILECT 1 mg : rasagilina.

Potenziale attività neuroprotettiva legata alla capacità di inibire l'apoprtosi.

JUMEX 5-10 mg : selegilina.

Riduce le fasi OFF nelle fluttuazioni motorie.

AMANTADINA

� Agente antivirale� Agente antivirale

� Proprietà dopaminoagonista (blocco recettoriale)

MANTADAN

ANTICOLINERGICI

� Sintetizzati negli anni ’50, utilizzati prima della levo -dopa

� Nel 1962 si dimostrò l’esistenza di uno� Nel 1962 si dimostrò l’esistenza di unosbilanciamento tra attivitàdopaminergica/colinergica a favore diquest’ultima

� Attualmente meno usati per gli effetti collaterali

MALATTIA DI PARKINSON

AKINETON

ARTANE

DISIPALDISIPAL

KEMADRIN

SORMODREN

TREMARIL

LE POMPE DI INFUSIONE A PARAMETRI MODIFICABILI

� Consentono di titolare finemente la dose erogata

� Permettono la somministrazione della dose � Permettono la somministrazione della dose mattutina per sbloccarsi, l’infusione continua diurna e di dosi extra in caso di necessità

� Sono facilmente gestibili dal paziente stesso o da chi lo accudisce

POMPA CRONOJET MICROPAR

DUODOPA: Il Sistema

Pompa

Cassetta contenente il farmaco (gel)

DUODOPA - PEG

MALATTIA DI PARKINSON

• LA TERAPIA CHIRURGICA• CHIRURGIA LESIONALE

� pallidotomia� pallidotomia

� talamotomia

� STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA

� nucleo subtalamico

L’intervento

Il nucleo subtalamico

Definizione del target anatomico

•

–

I pattern di scarica delle strutture cerebrali

SNr

Quiet

Quiet

STN

STNSTN

STN

STN

STN

Zi

Zi

Zi

DETTAGLIO DELLE PUNTE DEGLI ELETTROCATETERI PER STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA

DBS : Il paziente è sveglio e collabora con i medici in sala.

Controllo posizionamento elettrodi

Sistema perneurostimolazione

mod. Kinetra

DBS: componenti

• Neurostimolatore

• Estensione

• Elettrocatetere

N’Vision

Deep Brain Stimulation

• Gli impulsi elettrici vengono condotti attraversol'estensione e l'elettrocatetere a determinate aree delcervello.

• Gli impulsi possono essere regolati per controllare omodificare le impostazioni del neurostimolatoremodificare le impostazioni del neurostimolatore

La stimolazione di queste aree blocca i segnali cheprovocano i sintomi motori disabilitanti della malattia diParkinson. Per ottimizzare i benefici della terapia, èpossibile regolare la stimolazione elettrica in modo noninvasivo. Di conseguenza, molti soggetti possonoottenere un maggiore controllo sui movimenti dell'interocorpo.

MALATTIA DI PARKINSON� INDICAZIONI ALLA DBS

� Malattia di Parkinson

� Durata > 5 anni

� Età < 70 anni

� Buona risposta alla levo-dopa

� Fluttuazioni motorie

� Buone condizioni generali

� CONTROINDICAZIONI ALLA DBS

� Declino cognitivo/problemi psichiatrici

� Atrofia/encefalopatia vascolare al controllo TAC o RMN encefalo

� Mancata compliance

TOSSINA BOTULINICA

La tossina botulinica (TB), prodotta da un microrga nismo anaerobico, il Clostridium Botulinum , è una potente neurotossina : ingerita con il cibo contaminato determina una paralisi periferica dei muscoli con conseguente morte del soggetto.

Nel 1973 nel corso di ricerche militari per ottener e adeguate misure difensive nei confronti delle armi batteriologiche l'oftalmologo dr. Alan difensive nei confronti delle armi batteriologiche l'oftalmologo dr. Alan Scott ipotizzò un razionale scientifico per l'utili zzo terapeutico della TB nello strabismo.

Da allora l'utilizzo clinico della TB nell'uomo ha avuto un enorme e progressivo sviluppo in ambito neurologico.

La TB è attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diversi disturbi del movimento. Altre indicazioni: dall'est etica (rughe, iperidrosi) a varie discipline mediche, caratteriz zate da iperattività muscolare e ghiandolare.

Tossina Botulinica tipo A: meccanismo d’azione

Blocco reversibile liberazione ACh

a livello della placca motoria

Blocco trasmissione neuromuscolare

con denervazione muscolare

Paralisi funzionale reversibile e utilizzabile a fini

terapeutici

BOTOX-Mechanism of Action.mpg

TRATTAMENTO

DELLADELLA

MALATTIA DI ALZHEIMER

Terapia farmacologica dell’Alzheimer

o Inibitori delle colinesterasi :Donepezil,

Rivastigmina, Galantamina

Farmaci antiglutamatergici che interferiscono o Farmaci antiglutamatergici che interferiscono

sulla eccitotossicità cerebrale : Memantina

� Neurolettici per i disturbi comportamentali

Inibitori della acetilcolinesterasi

� Agiscono sulla trasmissione colinergica centrale

� Possono migliorare lo stato cognitivo e rallentare laprogressione della malattiaprogressione della malattia

� Questi farmaci (donepezil, rivastigmina,galantamina) riducono la metabolizzazionedell'acetilcolina nel SNC, migliorando la trasmissionecolinergica con una potenziale riduzione dei sintomi.

� Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi sono efficaci nellafase lieve-moderata della malattia

!

DONEPEZIL Memac/Aricept 5 mg – 10 mg

- elevata selettività per l'acetilcolinesterasi cerebrale

- monosomministrazione

- miglioramento statisticamente significativo sia nelle funzioni cognitive, sia nello stato funzionale globale. –

- revisione sistematica della Cochrane Collaboration

"in pazienti selezionati con malattia di Alzheimer da lieve a moderata trattati per periodi di 12 o 24 settimane il donepezil produce un modesto miglioramento della funzione cognitiva".

RIVASTIGMINAExelon/Prometax cps 1,5 - 3,0 - 4,5 – 6 mg

cerotto 4,6 - 9,5 mg

- Inibitore delle acetilcolinesterasi

- Inibitore delle butirrilcolinesterasi

- Significativo miglioramento dei domini della - Significativo miglioramento dei domini della memoria ed alle dosi più elevate anche del linguaggio e delle prassie.

- La forma transdermica evita le oscillazioni dei livelli plasmatici

GALANTAMINA RP 8 – 16 – 24 mg

- Inibitore reversibile delle acetilcolinesterasi

- Azione allosterica positiva sui recettori nicotinici

Metabolismo epatico richiede attenta valutazione in associazione.

Effetti collaterali cardiovascolari

ipotensione, fibrillazione atriale, bradicardia

attivazione dei recettori muscarinici espressi alivello del tessuto di conduzione del cuorelivello del tessuto di conduzione del cuore

Vasodilatazione,rid.frequenza cardiaca, rid.Velocità conduzione nodale, rid. Forza dicontrazione

L’aumento dell’attivazione del sistema colinergico alla base dellaregolazione del sistema colinergico sinusale può esporre a rischio direazioni avverse da non sottovalutare.

MEMANTINAEbixa 10 – 20 mg

� Antagonista non competitivo del recettore per l'N-metil-D-aspartato (NMDA), recettore post-sinaptico del GABA,

� Riduce eccitabilità neuronale a livello di cortecciacerebrale e ippocampo ovvero le regioni cognitive e dellamemoriamemoria

� Eliminata per via renale

� In monoterapia o in associazione con Ach-I

� Effetti collaterali: vertigini, cefalea, stipsi, sonnolenza

BPSD: Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia

Farmaci antipsicotici Tipici

Atipici

Gli effetti collaterali sono il principale fattore limitante il loro impiego:

- patologia extrapiramidale

- rischio più elevato di stroke

- aumentata mortalità

Antipsicotici e demenza

La prescrizione viene effettuata dai Centriautorizzati (U.V.A.) con la procedura dirimborsabilità in regime di distribuzione diretta.

Le visite neurologiche di monitoraggio devonoessere a cadenza bimestrale, quindi ladispensazione degli antipsicotici non devesuperare i 60 giorni di terapia.

Terapia dei sintomi psicotici nella AD

Trattamento acuto: Aloperidolo

Trattamento a lungo termine: AtipiciAtipiciTipici a basso dosaggio

Quetiapina – Valproato – Trazodone – Olanzapina – Risperidone – Promazina

Per il trattamento acuto per un breve periodo il farmaco di scelta è l'aloperidolo che ha il vantaggio della somministrazione parenterale. Gli antipsicotici atipici costituiscono l'alternativa in pazienti ad elevato rischio di manifestazioni extrapiramidali.

UVA Unità Valutativa Alzheimer

Le UVA sono state istituite in Italia nel 2000

Secondo le prescrizioni dell'AIFA garantiscono:Secondo le prescrizioni dell'AIFA garantiscono:

- la capacità di valutare il paziente con disturbi cognitivo-comportamentali seguendo un percorso diagnostico strutturato;

- la capacità di mantenere un contatto con il MMG per assicurare continuità dell'assistenza sanitaria

U.V.A.Effettuare o confermare una diagnosi precedente e stabilire il

grado di severità in accordo alla scala MMSE.

Il piano terapeutico formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato .

Monitoraggio:Monitoraggio:

− a 1 mese, effetti collaterali e aggiustamento posologico

− a 3 mesi, valutazione della risposta e monitoraggio della tollerabilità: la rimborsabilità del trattamento oltre i tre mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico;

− ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.

NOTA 85

Pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato

Principi attivi: donepezil, galantamina, rivastigminarivastigmina

Pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato -severo

Principi attivi: memantina

NOTA 85Tra i pazienti affetti da DA la percentuale attesa di responder alla

terapia con ACh-I o con memantina è circa del 10%.

La malattia di Alzheimer può essere suddivisa nei seguenti stadi di gravità:

- lieve (MMSE 21-26), - lieve (MMSE 21-26),

- moderato (MMSE 10-20),

- moderatamente grave (MMSE 10-14)

- grave (MMSE< 10)La Nota 85 autorizza la prescrizione degli IACh (donazepil, rivastigmina e galantamina) per la DA lieve e

moderata, e della memantina per la DA solo di grado moderato-severo.

Il trattamento deve essere interrotto quando il punteggio MMSE abbia raggiunto un valore uguale o

inferiore a 10.

Trattamento della DA: quale strada seguire in futuro?

ACETILCOLINAAChE-inibitori

Agonisti muscarinici o nicotinici

LA “TERZA VIA”Estrogeni

AntiossidantiAnti-infiammatori

nicotiniciCombinazione

BETA-AMILOIDEModificanti il processo di

sintesi o rilascio dell’APP

Agenti anti-aggregantiVaccino

Anti-infiammatori

Giorgione

Le tre età1506-1507

Firenze-Palazzo Pitti, Galleria Palatina

Metafora dell’armonia esistenziale e cosmica, alla q uale il vecchio, uscendo dalla mondanità, sta per dire addio e il giovinetto , istruito dall’uomo adulto, sta per introdursi.