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Malattia di Alzheimer e di Parkinson:
la terapia farmacologica
Dott.ssa Alessandra Martinelli
Dirigente Neurologo – Ospedale Gervasutta UDINE
la terapia farmacologica
La Farmacia pubblica territoriale e “la distribuzio ne per conto”
Udine – 7 giugno 2012
TRATTAMENTO
DELLADELLA
MALATTIA DI PARKINSON
terapia tradizionale
- Levodopa
- COMT inibitori
- Dopamino-agonisti
Farmaci antiparkinson
- Dopamino-agonisti
- MAO-B inibitori
- Anticolinergici Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore. Limitati
da effetti anticolinergici (periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria
- amantadina ([antivirale] stimolante turnover DA)Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e riduce
reuptake di DA
MALATTIA DI PARKINSON
LEVODOPA
• Sviluppata alla fine degli anni ’60, si è rapida mente • Sviluppata alla fine degli anni ’60, si è rapida mente imposta come farmaco di prima scelta
• E’ un grande aminoacido neutro che è trasportato attivamente attraverso la barriera intestinale ed emato-encefalica
• Ha una buona rapidità di azione
• E’ il farmaco più efficace
LEVO-DOPA
MADOPAR : l-Dopa + Benserazide
SINEMET : l-Dopa + Carbidopa
SIRIO : Melevodopa + CarbidopaSIRIO : Melevodopa + Carbidopa
STALEVO : l-Dopa + Carbidopa + Entacapone
DUODOPA : l-Dopa + Carbidopa
problemi essenzialmente farmacocinetici
- biodisponibilità cerebrale (non BEE permeant)
- t1/2 breve (1,5 h)
si punta a Stimolazione Dopaminergica Continua
- Dopaminoagonisti a durata più lunga
Perchè la l-Dopa da sola non va bene?
- Dopaminoagonisti a durata più lunga
- inibizione MAO-B
- inibizione COMT
- preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee
- infusione continua digiunale
MALATTIA DI PARKINSON
•
MALATTIA DI PARKINSON
INIBITORI DELLE COMT
- Aumento dell'emivita della l-dopa del 50%
- Aumento dell'AUC del 75%
-Livelli plasmatici di l -dopa più stabili -Livelli plasmatici di l -dopa più stabili
COMTAN 200 mg cp : entacaponeTASMAR 100 mg cp : tolcapone
STALEVO
Stalevo: l-Dopa + carbidopa + entacapone
Ampia varietà di dosaggi (50/12,5/200 a 200/50/200)
Efficace nel wearing-off (deterioramnto di fine dose)
Nelle discinesie permette di ridurre la dose giornaliera di l-dopa Indicato nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson chepresentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” non stabilizzatecon la terapia a base di levodopa+inibitori delle dopa decarbossilasi
DOPAMINOAGONISTI
• Stimolano direttamente i recettori dopaminergicipostsinapticipostsinaptici
• Hanno un’emivita più lunga della levodopa
• Ritardano la comparsa delle fluttuazioni motorie
MALATTIA DI PARKINSON
APOMORFINA
CABASER (ergolinico )
MIRAPEXINMIRAPEXIN
NOPAR (ergolinico )
PARLODEL (lieve antagonista)
REQUIP
NEUPRO
DOPAMINOAGONISTI
MIRAPEXIN RP cp 0,26 - 3,15 mg PRAMIPEXOLO
NEUPRO cerotto 2-8 mg ROTIGOTINANEUPRO cerotto 2-8 mg ROTIGOTINA
REQUIP RP cp 2-8 mg ROPINIROLO
DOPAMINOAGONISTI
Differenze:1) Affinità per il recettore dopaminergico:Affinità per i recettori D2 e D3Apomorfina anche per i D12) Emivita:Apomorfina 30 minuti Cabergolina 70 ore
N E U P R O
• La rotigotina viene pertanto somministrata attraver so un cerotto transdermico che ne consente un rilascio costante nelle 24 ore (dosaggi da 2-4-6-8 mg) real izzando così una stimolazione continua dei recettori dopaminergici dopaminergici
MdP : COMPORTAMENTI COMPULSIVI
SINDROME DA DISREGOLAZIONE DOPAMINERGICA
Disfunzione psichiatrica per cui un pazienteparkinsoniano tende ad assumereparkinsoniano tende ad assumereautonomamente dosi costantementemaggiori di farmaci dopaminergici fin dalleprime fasi di malattia
Fluttuazioni motorie ON/OFF
Discinesie
Problemi a lungo termine
Sindrome da disregolazione dopaminergica:disturbo compulsivonel 3-4% dei casi in terapia dopaminergica. Disturbo dei meccanismidecisionali favorito dalla compromissione dei collegamenti crociati trastriato e corteccia frontale.
Si manifesta comeGambling patologico e shopping compulsivo:legato presumibilmente ad alterazione dei processi gratificazionali DA-dipendenti
INIBITORI DELLE MAO -B
� Riducono la degradazione della dopamina
AZILECT 1 mg : rasagilina.AZILECT 1 mg : rasagilina.
Potenziale attività neuroprotettiva legata alla capacità di inibire l'apoprtosi.
JUMEX 5-10 mg : selegilina.
Riduce le fasi OFF nelle fluttuazioni motorie.
AMANTADINA
� Agente antivirale� Agente antivirale
� Proprietà dopaminoagonista (blocco recettoriale)
MANTADAN
ANTICOLINERGICI
� Sintetizzati negli anni ’50, utilizzati prima della levo -dopa
� Nel 1962 si dimostrò l’esistenza di uno� Nel 1962 si dimostrò l’esistenza di unosbilanciamento tra attivitàdopaminergica/colinergica a favore diquest’ultima
� Attualmente meno usati per gli effetti collaterali
MALATTIA DI PARKINSON
AKINETON
ARTANE
DISIPALDISIPAL
KEMADRIN
SORMODREN
TREMARIL
LE POMPE DI INFUSIONE A PARAMETRI MODIFICABILI
� Consentono di titolare finemente la dose erogata
� Permettono la somministrazione della dose � Permettono la somministrazione della dose mattutina per sbloccarsi, l’infusione continua diurna e di dosi extra in caso di necessità
� Sono facilmente gestibili dal paziente stesso o da chi lo accudisce
POMPA CRONOJET MICROPAR
DUODOPA: Il Sistema
Pompa
Cassetta contenente il farmaco (gel)
DUODOPA - PEG
MALATTIA DI PARKINSON
• LA TERAPIA CHIRURGICA• CHIRURGIA LESIONALE
� pallidotomia� pallidotomia
� talamotomia
� STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA
� nucleo subtalamico
L’intervento
Il nucleo subtalamico
Definizione del target anatomico
•
–
I pattern di scarica delle strutture cerebrali
SNr
Quiet
Quiet
STN
STNSTN
STN
STN
STN
Zi
Zi
Zi
DETTAGLIO DELLE PUNTE DEGLI ELETTROCATETERI PER STIMOLAZIONE CEREBRALE PROFONDA
DBS : Il paziente è sveglio e collabora con i medici in sala.
Controllo posizionamento elettrodi
Sistema perneurostimolazione
mod. Kinetra
DBS: componenti
• Neurostimolatore
• Estensione
• Elettrocatetere
N’Vision
Deep Brain Stimulation
• Gli impulsi elettrici vengono condotti attraversol'estensione e l'elettrocatetere a determinate aree delcervello.
• Gli impulsi possono essere regolati per controllare omodificare le impostazioni del neurostimolatoremodificare le impostazioni del neurostimolatore
La stimolazione di queste aree blocca i segnali cheprovocano i sintomi motori disabilitanti della malattia diParkinson. Per ottimizzare i benefici della terapia, èpossibile regolare la stimolazione elettrica in modo noninvasivo. Di conseguenza, molti soggetti possonoottenere un maggiore controllo sui movimenti dell'interocorpo.
MALATTIA DI PARKINSON� INDICAZIONI ALLA DBS
� Malattia di Parkinson
� Durata > 5 anni
� Età < 70 anni
� Buona risposta alla levo-dopa
� Fluttuazioni motorie
� Buone condizioni generali
� CONTROINDICAZIONI ALLA DBS
� Declino cognitivo/problemi psichiatrici
� Atrofia/encefalopatia vascolare al controllo TAC o RMN encefalo
� Mancata compliance
TOSSINA BOTULINICA
La tossina botulinica (TB), prodotta da un microrga nismo anaerobico, il Clostridium Botulinum , è una potente neurotossina : ingerita con il cibo contaminato determina una paralisi periferica dei muscoli con conseguente morte del soggetto.
Nel 1973 nel corso di ricerche militari per ottener e adeguate misure difensive nei confronti delle armi batteriologiche l'oftalmologo dr. Alan difensive nei confronti delle armi batteriologiche l'oftalmologo dr. Alan Scott ipotizzò un razionale scientifico per l'utili zzo terapeutico della TB nello strabismo.
Da allora l'utilizzo clinico della TB nell'uomo ha avuto un enorme e progressivo sviluppo in ambito neurologico.
La TB è attualmente il farmaco di prima scelta per la terapia di diversi disturbi del movimento. Altre indicazioni: dall'est etica (rughe, iperidrosi) a varie discipline mediche, caratteriz zate da iperattività muscolare e ghiandolare.
Tossina Botulinica tipo A: meccanismo d’azione
Blocco reversibile liberazione ACh
a livello della placca motoria
Blocco trasmissione neuromuscolare
con denervazione muscolare
Paralisi funzionale reversibile e utilizzabile a fini
terapeutici
BOTOX-Mechanism of Action.mpg
TRATTAMENTO
DELLADELLA
MALATTIA DI ALZHEIMER
Terapia farmacologica dell’Alzheimer
o Inibitori delle colinesterasi :Donepezil,
Rivastigmina, Galantamina
Farmaci antiglutamatergici che interferiscono o Farmaci antiglutamatergici che interferiscono
sulla eccitotossicità cerebrale : Memantina
� Neurolettici per i disturbi comportamentali
Inibitori della acetilcolinesterasi
� Agiscono sulla trasmissione colinergica centrale
� Possono migliorare lo stato cognitivo e rallentare laprogressione della malattiaprogressione della malattia
� Questi farmaci (donepezil, rivastigmina,galantamina) riducono la metabolizzazionedell'acetilcolina nel SNC, migliorando la trasmissionecolinergica con una potenziale riduzione dei sintomi.
� Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi sono efficaci nellafase lieve-moderata della malattia
!
DONEPEZIL Memac/Aricept 5 mg – 10 mg
- elevata selettività per l'acetilcolinesterasi cerebrale
- monosomministrazione
- miglioramento statisticamente significativo sia nelle funzioni cognitive, sia nello stato funzionale globale. –
- revisione sistematica della Cochrane Collaboration
"in pazienti selezionati con malattia di Alzheimer da lieve a moderata trattati per periodi di 12 o 24 settimane il donepezil produce un modesto miglioramento della funzione cognitiva".
RIVASTIGMINAExelon/Prometax cps 1,5 - 3,0 - 4,5 – 6 mg
cerotto 4,6 - 9,5 mg
- Inibitore delle acetilcolinesterasi
- Inibitore delle butirrilcolinesterasi
- Significativo miglioramento dei domini della - Significativo miglioramento dei domini della memoria ed alle dosi più elevate anche del linguaggio e delle prassie.
- La forma transdermica evita le oscillazioni dei livelli plasmatici
GALANTAMINA RP 8 – 16 – 24 mg
- Inibitore reversibile delle acetilcolinesterasi
- Azione allosterica positiva sui recettori nicotinici
Metabolismo epatico richiede attenta valutazione in associazione.
Effetti collaterali cardiovascolari
ipotensione, fibrillazione atriale, bradicardia
attivazione dei recettori muscarinici espressi alivello del tessuto di conduzione del cuorelivello del tessuto di conduzione del cuore
Vasodilatazione,rid.frequenza cardiaca, rid.Velocità conduzione nodale, rid. Forza dicontrazione
L’aumento dell’attivazione del sistema colinergico alla base dellaregolazione del sistema colinergico sinusale può esporre a rischio direazioni avverse da non sottovalutare.
MEMANTINAEbixa 10 – 20 mg
� Antagonista non competitivo del recettore per l'N-metil-D-aspartato (NMDA), recettore post-sinaptico del GABA,
� Riduce eccitabilità neuronale a livello di cortecciacerebrale e ippocampo ovvero le regioni cognitive e dellamemoriamemoria
� Eliminata per via renale
� In monoterapia o in associazione con Ach-I
� Effetti collaterali: vertigini, cefalea, stipsi, sonnolenza
BPSD: Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
Farmaci antipsicotici Tipici
Atipici
Gli effetti collaterali sono il principale fattore limitante il loro impiego:
- patologia extrapiramidale
- rischio più elevato di stroke
- aumentata mortalità
Antipsicotici e demenza
La prescrizione viene effettuata dai Centriautorizzati (U.V.A.) con la procedura dirimborsabilità in regime di distribuzione diretta.
Le visite neurologiche di monitoraggio devonoessere a cadenza bimestrale, quindi ladispensazione degli antipsicotici non devesuperare i 60 giorni di terapia.
Terapia dei sintomi psicotici nella AD
Trattamento acuto: Aloperidolo
Trattamento a lungo termine: AtipiciAtipiciTipici a basso dosaggio
Quetiapina – Valproato – Trazodone – Olanzapina – Risperidone – Promazina
Per il trattamento acuto per un breve periodo il farmaco di scelta è l'aloperidolo che ha il vantaggio della somministrazione parenterale. Gli antipsicotici atipici costituiscono l'alternativa in pazienti ad elevato rischio di manifestazioni extrapiramidali.
UVA Unità Valutativa Alzheimer
Le UVA sono state istituite in Italia nel 2000
Secondo le prescrizioni dell'AIFA garantiscono:Secondo le prescrizioni dell'AIFA garantiscono:
- la capacità di valutare il paziente con disturbi cognitivo-comportamentali seguendo un percorso diagnostico strutturato;
- la capacità di mantenere un contatto con il MMG per assicurare continuità dell'assistenza sanitaria
U.V.A.Effettuare o confermare una diagnosi precedente e stabilire il
grado di severità in accordo alla scala MMSE.
Il piano terapeutico formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato .
Monitoraggio:Monitoraggio:
− a 1 mese, effetti collaterali e aggiustamento posologico
− a 3 mesi, valutazione della risposta e monitoraggio della tollerabilità: la rimborsabilità del trattamento oltre i tre mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico;
− ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.
NOTA 85
Pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve-moderato
Principi attivi: donepezil, galantamina, rivastigminarivastigmina
Pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato -severo
Principi attivi: memantina
NOTA 85Tra i pazienti affetti da DA la percentuale attesa di responder alla
terapia con ACh-I o con memantina è circa del 10%.
La malattia di Alzheimer può essere suddivisa nei seguenti stadi di gravità:
- lieve (MMSE 21-26), - lieve (MMSE 21-26),
- moderato (MMSE 10-20),
- moderatamente grave (MMSE 10-14)
- grave (MMSE< 10)La Nota 85 autorizza la prescrizione degli IACh (donazepil, rivastigmina e galantamina) per la DA lieve e
moderata, e della memantina per la DA solo di grado moderato-severo.
Il trattamento deve essere interrotto quando il punteggio MMSE abbia raggiunto un valore uguale o
inferiore a 10.
Trattamento della DA: quale strada seguire in futuro?
ACETILCOLINAAChE-inibitori
Agonisti muscarinici o nicotinici
LA “TERZA VIA”Estrogeni
AntiossidantiAnti-infiammatori
nicotiniciCombinazione
BETA-AMILOIDEModificanti il processo di
sintesi o rilascio dell’APP
Agenti anti-aggregantiVaccino
Anti-infiammatori
Giorgione
Le tre età1506-1507
Firenze-Palazzo Pitti, Galleria Palatina
Metafora dell’armonia esistenziale e cosmica, alla q uale il vecchio, uscendo dalla mondanità, sta per dire addio e il giovinetto , istruito dall’uomo adulto, sta per introdursi.
