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Les antalgiques systémiques
DIU douleur Toulouse
Dr Stéphanie Fabre carpentier
Evolution des concepts
– plasticité neuronale et sensibilisation postopératoire du système nerveux
– inflammation et hyperalgésie postopératoire
– analgésie préventive
– analgésie multimodale
– analgésie et réhabilitation postopératoire
Evolution des pratiques
analgésie à la demande
anticipation d’un schéma thérapeutique dès la consultation
préanesthésique
individualisation de la posologie
++++
++
Etage supraspinalIntégration → douleur
Quelques rappels…Voies de la douleurs
3 étages
++
Périphérie:Perception,transmission,transduction Etage spinal
modulation
3 étages
• Stimulus détectés par nocicepteurs
• Libération de médiateurs algogènes (K+,H+,sérotonine,histamine,bradykinine,PG, leucotriène)
• Transmission du message nociceptif par les nerfs périphériques
Fibres Myélinisées Calibre Transmission Message
Aα Oui Gros Rapide TactileAα
Aβ
Oui Gros Rapide
Faible intensité
Tactile
Proprioception
Aδ Oui Fin Rapide
Intensité ↑
DA précise,
localisatrice
Piqûre
C Non Gros Lente
Intensité ↑↑
DA sourde
retardée
brûlure
Médiateur de l’inflammation
Dégranulation
PhospholipidesPhospholipides
BradykinineBradykinine
H+H+K+K+
AdénosineAdénosine
TissusTissusNNoocciicceeCycloCyclo Dégranulation
du mastocyte Substance PSubstance P
HISTAMINEHISTAMINE
AcideAcideArachidoniqueArachidonique
eepptteeuurrss
PlaquettesPlaquettes SEROTONINESEROTONINE
CycloCycloOxygénaseOxygénase
ProstaglandinesProstaglandines
InflammationInflammation
Principe d’utilisation des antalgiques• Association des thérapeutiques
– « analgésie balancée »– Synergie, potentialisation
• Proscrire l’analgésie à la demande, prescrire les produits à heures fixes en f° de leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Couvrir fixes en f° de leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Couvrir le nycthémère.
• Posologies efficaces / Titration• Voie d’administration adaptée (PO/IV/SC/ALR )• ↑ les doses avant les actes douloureux
Bonne administration• Dilué mais rapide
– perf 100 ml ≤ 10 min• Titration
– atteint le seuil d'efficacité sans risque toxique
• Dose de charge ± titrations
– intérêt en urgencepour raccourcir les délais d'analgésie (avec la morphine en particulier)
• Pas d'administration à la demande mais à heures fixes
• PCA en fonction du contexte
Choisir la bonne voie
• Entérale – douleurs faibles ou moyennes
• IV : la voie de l'urgence– diluerpour éviter l'effet bolus– évite le premier passage hépatique– place de la PCA
• IM = 0• IM = 0• Sous cutanée
– évite l'effet bolus, – évite le premier passage hépatique, – CI si problème hémodynamique
• Locorégionale– AL + morphiniques
Niveaux d ’antalgiques
del ’OMS
•• codéinecodéineMorphiniques Morphiniques Agonistes pursAgonistes purs
11
2233
Douleur modéré à sévère ou échec 1
Douleur intense ou échec 2
ParacétamolParacétamolAINSAINS
•• codéinecodéine
•• dextrodextro--propoxyphènepropoxyphène
•• TramadolTramadol
•• NefopamNefopam
Agonistes pursAgonistes purs
11Agoniste antagonisteAgoniste antagonisteNalbuphineNalbuphine
Agoniste partielAgoniste partielBuprénorphineBuprénorphine
Douleur légère à modérée
Paracétamol
• Antalgique le plus prescrit en France
• 75 à 100% des opérés
• Puissance analgésique identique IV et PO
• Action centrale et périphérique par inhibition • Action centrale et périphérique par inhibition de la synthèse des prostaglandines
• Action inhibitrice des cyclo-oxygénases type 3• Schw ab J.M. et al. Lancet 2003;361:981-982
MorphiniquesTramadolAcupan
Neuroleptiques
Anxiolytiques
Antidépresseurs
Antiépileptiques
Clonidine
NC/NRM
Site d’action des antalgiques
Antiépileptiques
ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL
K étamine
Paracétamol (2)
• Pic analgésique à 30 min
• Peu néphrotoxique aux doses thérapeutiques
• Doses max chez l’adulte 4g/j
• Hépatotoxicité dès 10g ou 125mg/kg• Hépatotoxicité dès 10g ou 125mg/kg
• ! Sujet à risque : dénutris/ pathologie hép préexistante/ ins rénaux/ ind enzymatiques
• Doses espacées de 4h, ↗ chez ins rénal
!!! Paracétamol en pédiatrie
• Pb de surdosage chez enfant de – de 10 KG (22 cas internationaux dont 9 en France et 1 DC)
• Confusion entre les mg et les ml
• Nouvelles RCP de l’afssap• Nouvelles RCP de l’afssap
Enfant<10kg : 7,5 mg/kg toutes les 8 heures max
Id 0,75 ml/kg toutes les 8 heures maxId 30 mg/kg/jour
Enfant>10kg : 15 mg/kg toutes les 8 heures max
Id 1,5ml/kg toutes les 8 heures maxId 60mg/kg/jour
Intérêt du paracétamol
• Seul pour les douleurs mineures mais moins efficaces que les AINS seuls• Hyllested et al.BJA,2002;88(2): 199-214
• Quid association morphiniques?– Épargne morphinique modérée surtout chirurgie mineure
• Aubrun F et al.BJA,2003;90:314-319• Peduto V.A et al.Acta anaesth Scand, 1998;42:293-298• Varrassi et al. Anesth Analg ,1999;88:611-616• Varrassi et al. Anesth Analg ,1999;88:611-616
– Pas de réduction des E2 liés aux morphiniques• Méta analyse C.Rémy (JEPU)
• Avantage car faible toxicité/AINS
• Quid association AINS ?– AINS + PARA > PARA mais PARA < AINS seuls
• Romsing J et al. BJA ,2002;88(2):215-226
Association paracétamol-AINS en chirurgie mineure
Viitanen et al. Br J Anaesth 2003; 91:363-7
160 enfants (1-6 ans) opérés pour adenoïdectomie
paracétamol 40 mg/kg (voie rectale) et/ou ibuprofène 15 mg/kg (voie
rectale) peropératoire
control paracetamol ibuprofene paracetamolcontroln=38
paracetamoln=40
ibuprofenen=41
paracetamol+ibuprofene
n=40
time to 1st analgesics (min) 10 ± 5 11 ± 11 12 ± 7 13 ± 8 ns
meperidine dose (mg/kg) 1.0 ± 0.4 0.9 ± 0.4 0.8 ± 0.4 0.8 ± 0.4 ns
discharge (min) 124 ± 42 124 ± 36 104 ± 37 133 ± 53 ns
home rescue analgesia 77% 74% 76% 49%* P<0.05
AINS
• Action périphérique et centrale par inhibition des cyclooxygénases de type 1 ou Cox1
• Jurna. Pain,1990;41:71-80
• Action > ds zone de réaction inflammatoire• Rôle essentiel ds ↘ hyperalgésie liée inflammation
localelocale• Cox 1→ enzyme constitutive exprimée dans les
plaquettes, le TD,l ’endothélium vasculaire→ E2 digestifs, hémorragiques et rénaux
• Incidence Hdig en Xie majeure:1% sur collectif de 10000 patients
• Forrest J.B et al.BJA,2002;88:227-233
Médiateur de l’inflammation
Dégranulation
PhospholipidesPhospholipides
BradykinineBradykinine
H+H+K+K+
AdénosineAdénosine
TissusTissusNNoocciicceeCycloCyclo Dégranulation
du mastocyte Substance PSubstance P
HISTAMINEHISTAMINE
AcideAcideArachidoniqueArachidonique
eepptteeuurrss
PlaquettesPlaquettes SEROTONINESEROTONINE
CycloCycloOxygénaseOxygénase
ProstaglandinesProstaglandines
InflammationInflammation
AINS -
Morphiniques
Tramadol
Neuroleptiques
Anxiolytiques
Antidépresseurs
Antiépileptiques
Clonidine
NC/NRM
Site d’action des antalgiques
Antiépileptiques
ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL
Effets indésirables des AINS non sélectifs
– diminution de l ’aggrégation plaquettaire
– toxicité pour la muqueuse gastrique
– toxicité rénale en cas d ’hypovolémie
– pas de conséquences cliniques notables en chirurgie – pas de conséquences cliniques notables en chirurgie
générale ou orthopédique chez l’enfant (respect des
CI, prescription postopératoire et limitée à 5 jours)
– conséquences en ORL ( AINS ne sont plus
recommandés dans les amygdalectomie )
Intérêt des AINS
• Efficaces seuls ou en association
• Potentialisent les effets des morphiniques
– ↘ conso en opiacés
– ↘ EVA– ↘ EVA
• Méta analyse. K urdi O et al. AFAR,2003:22(2):R251
– ↘ E2 ( ↘ NVPO de 22% et sédation de 30 %)
• Marret et al. Anesthesiology 2005;102:1249-1260
AINS après appendicectomie
Morton & O ’Brien. Br J Anaesth 1999
80 enfants (5-13 ans) opérés pour appendicectomie
morphine iv en PCA + paracétamol 20 mg/kg (voie rectale) et/ou
diclofenac 1 mg/kg (voie rectale)
contrôle paracétamol diclofenac paracétamol +diclofenac
morphine PCA(µg/kg/h)
31 (15-80) 26 (5-56) 18 (4-43)* 20 (5-50)*
douleur aumouvement
5,8 ± 4,2 3,4 ± 2,7 2,3 ± 2,1* 2,5 ± 3,5*
Quid des coxibs ?
• Anti inflammatoires inhibiteurs de la cox2
• Action périphérique et centrale
• Cox 2 enzyme adaptative (synthèse induite par des agents pro inflammatoire comme les des agents pro inflammatoire comme les cytokines, endotoxines ,mitogènes)
• Absence des E2 des anti cox1 pour une efficacité identique
• Wandana W et al. Anesth Analg, 2003;97:35-38
• Sinatra R.S et al. Anesth Analg, 2004;98:135-140
Intérêt des coxibs
• Toxicité digestive moindre mais incidence des accidents periop faible avec les AINS
– Intérêt chez sujets porteur d’une maladie ulcéreuse?
• Toxicité rénale similaire• Toxicité rénale similaire• Ott E et al. J Thorac. Cardiovasc. Surg,2003;125:1481-1492
• Toxicité cardiovasculaire
– Liée à la durée d’exposition
– ↗chez les sujets à risques
Intérêt des coxib (2)
• Pas d’impact sur l’aggrégation plaquettaire
– Réduction du risque hémorragique
– Risque hémorragique faible avec les AINS mais – Risque hémorragique faible avec les AINS mais accident le plus fq
– Xie à risque (ORL/Ortho/Uro)
Néfopam
• Analgésique non opiacé
• Amplification des contrôles inh diffus
• Action centrale inh la recapture des monoaminesmonoamines
• Guirimand F et al. Pain,1999;80:399-404
• Inh rec NMDA avec un effet antihyperalgésique
• Verleye M et al. Brain Res, 2004;1013-249-245
• Inh du frisson post opératoire
MorphiniquesTramadolAcupan
Neuroleptiques
Anxiolytiques
Antidépresseurs
Antiépileptiques
Clonidine
NC/NRM
Site d’action des antalgiques
Antiépileptiques
ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL
K étamine
Nefopam
• Moins puissant que les opiacés
• Pas de phénomène de dépendance
• Effet indésirables fréquents et gênants
– Nausées, sueurs– Nausées, sueurs
– Confusion, hallucination, convulsion
• CI epilepsie,grossesse,allaitement
• Attention chez l’ins rénal,hépatique et coronarien
Néfopam
• PO ou IVL
• IVSE moins d’effets secondaires
• Demi vie plasmatique 4 h
• Pic d’action 15 min si IV• Pic d’action 15 min si IV
• Dose 120 mg/j
Intérêt du néfopam
• Association avec opiacés – ↘ 50% conso morph ds 24 premières heures post
hépatectomie partielle
– ↗ satisfaction des patients
– ↘ EVA– ↘ EVA
– Absence de modification des E2• Mimoz O et al. Anaesthesia,2001;56(6):520-525
• Du Manoir B et al. BJA,2003;91(6):836-841
• Seul pour les X ies mineures et l’ambulatoire
Intérêt du néfopam
• Effet synergique avec les AINS
• Pas d’étude comparative avec le paracétamol seul
• Pas d’étude comparative avec l’association • Pas d’étude comparative avec l’association paracétamol , néfopam et morphine
Antalgiques opioides
• Action périphérique– Rec opioides sur fibres afférentes A delta et C lors d’une
inflammation– Production locale d’endomorphines
• Action spinale– Inh message nociceptif au niveau de la corne post de la moelle– Inh message nociceptif au niveau de la corne post de la moelle– En pré synaptique ↘ libération neurotransmetteur excitateur
( substance P)– En postsynaptique hyperpolarisation des neurones du 1er relais
médullaire,↘ activité et ↘ transmission douloureuse
• Action supraspinale– Structures riches en récepteurs opiacés – Activation des voies bulbospinales inhibitrices
Récepteurs morphiniques
• Rec agonistes mu
– Analgésie supraspinale, dépression respi,hypothermie,bradycardie,euphorie,myosis
– Nombreux ds la moelle– Nombreux ds la moelle
• Rec kappa
– Analgésie spinale, dépression respi seuil,sédation
• Rec delta
– Modulateur de l’activité mu
Mode d’action
Activation prot G couplée aux rec
Inh adényl cyclase
Ouverture des cx K +Ouverture des cx K +
Inh des cx Ca + + voltages dépendants
Baisse de l’excitabilité neuronale
Analgésie
MorphiniquesTramadolAcupan
Neuroleptiques
Anxiolytiques
Antidépresseurs
Antiépileptiques
Clonidine
NC/NRM
Site d’action des antalgiques
Antiépileptiques
ParacétamolAspirineAINS (↕ PG)MorphiniquesAL
K étamineSulfate de Mg++
Morphine
• Agoniste pur
• Métabolisme hépatique en composés glucuroconjugués
• Elimination rénale• Elimination rénale
• Demi vie 90 min et demi vie de son composé actif bcp plus longue
• Injectable ou chlorhydrate de morphine
• PO ou sulfate de morphine
• Passage IV à PO posologie * 3
Sulfate de morphine
• Forme à libération prolongée (Skénan LP;Moscontin; K apanol)
– 2 prises par jours et une prise par jour pour le KapanolKapanol
• Forme à libération immédiate
(Sévrédol ; actiskénan)
– Efficace 4h
– Pour les accès douloureux (mobilisation, soins…)
Morphine : relation dose-effet
• pas de posologie « maximale »
• meilleur compromis entre efficacité et effets secondaires
Effets secondairesmajeurs
Défaut d’analgésie
Analgésie autocontrôlée
• Autoadministration
• Gérer au mieux la douleur
• Eviter l ’attente génératrice
• Expliquer la programmation
• Toujours associer à l ’EVA
• Prévenir les effets indésirables systématiquementde stress et d ’aggravation. systématiquement
Réglages d'une PCA• L e volume du bolus (mg)
– quantité de morphine programmée que peut s’autoadministrer le patient.– 0,5 à 1,5 mg de morphine.
• L a période réfractaire (min) – intervalle de sécurité pendant lequel le patient ne pourra pas s’injecter de produit.– permet d’éviter qu’une nouvelle injection soit possible alors que la précédente n’a pas
encore développé son plein effet.– Cet intervalle est généralement de 5 à 15 minutes.
• L a dose maximale horaire (ml/h)• L a dose maximale horaire (ml/h)– dose d’analgésique maximale tolérée sur un délai choisi variable selon les pompes (de 1
heure à 4 heures).– Au delà de cette dose d’analgésique, la pompe s’arrête jusqu’ à la fin de l’heure en
cours– Non obligatoire
• L e débit continu (ml/h) – perfusion continue qui permet de maintenir une concentration plasmatique
thérapeutique stable.– Le débit continu ne semble pas apporter d’amélioration de la qualité de l’analgésie mais
au delà de 0.5ml/h peut être responsable d’augmentation des effets secondaires en particulier respiratoires .
Quand commencer la titration?
EDSEDS
≥ 1≥ 100
EVA ≤ 4EVA ≤ 4EVA > 4EVA > 4
22--3 mg / 53 mg / 5--10 min10 min
Pas de Pas de TitrationTitration
≥ 1≥ 100
Arrêt si EDS ≥ 1 ou EVA ≤ 2Arrêt si EDS ≥ 1 ou EVA ≤ 2EDS = Echelle de SédationEDS = Echelle de Sédation EVA = Echelle Visuelle Ana logiqueEVA = Echelle Visuelle Analogique
Surveillance de la PCA
• Rapprochée à la mise en route (15 min)
• Porte sur l ’évaluation de la douleur (EVA), la de la douleur (EVA), la fréquence respiratoire,le niveau de somnolence…
• Autres effets secondaires
Si problème …
• Arrêt de la pompe.
• Narcan: diluer une ampoule de 0,4 mg dans 1Oml et injecter cc par 1Oml et injecter cc par cc jusqu ’à FR>10/min.
• Appel du médecin
• Gestes d ’urgences
Morphine PCA : défaut d’analgésie
• douleur accessible à la
morphine ?
• compréhension de la
• éducation du patient
• vérification du matériel
• personnalisation des réglages technique ?
• effet secondaire limitant ?
• personnalisation des réglages
(taille bolus, débit continu)
Agonistes faibles
• Codéine
– Dérivée de l’opium
– 6 fois moins puissante que la morphine
– Durée d’action 5 h
– Métabolisme hép par le
• Chlorhydrate de morphine (Tramadol)
– Mélange racémique de deux énantiomères
– Effet opioïde et monoaminergique par inh – Métabolisme hép par le
cytochrome P450 en métabolite actif
– 60 mg po en association avec le paracétamol
monoaminergique par inh recapture sérotonine
– 4 fois moins puissant que la morphine
– 50 mg ttes 6 h
– 100 à 200 mg /j en 2 prises
- Effet plafond- Marge de sécurité plus importante- E2 identiques à doses équianalgésiques
Agonistes partiels: Buprénorphine
– plus puissante que la morphine– Agoniste mu partiel– Délai action court 15 à 45 min– Efficacité prolongée 6 à 12h– Dose de charge 0,15 à 0,3 mg– Dose de charge 0,15 à 0,3 mg– Dose entretient 0,2 mg– 2 formes
• Sublinguale toutes les 8 h• IV
– Peu sensible à la naloxone car affinité aux rec mu + + + +
Agonistes-antagonistes : nalbuphine
• Antagoniste mu et agoniste kappa
• Analgésique et sédatif
• Ampoules de 20 mg
• Durée d’action courte 2 à 4 h• Durée d’action courte 2 à 4 h
• IV/IM/SC
• Posologie 10 à 20 mg ttes 3 à 6 h
• Max 160 mg/j
Hyperalgésie et morphiniques
• Effet paradoxaux– ↗ de la facilitation descendante– ↗ douleur
• Déséquilibre entre effet excitateur et inhibiteur • Déséquilibre entre effet excitateur et inhibiteur • Au niveau spinal
– Activation systémes inh de la transmission douloureuse
– ↗ rec impliqués ds la douleur– ↗ rec NMDA
Hyperalgésie et morphiniques
• X ie colorectale
• 2 groupes
– Desf : desf titré + Rémi poso fixe
– Rémi : Rémi titré + desf poso fixe
• ↗ conso morph en post op ds groupe rémi
• ↗ EVA post op
Guignard B and coll Anesthesiology 2000
Conclusion
• Analgésie optimale permettra
– Diminuer nociception
– Diminuer sensibilisation et l’hyperalgésie– Diminuer sensibilisation et l’hyperalgésie
– Lutter contre les douleurs chroniques
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