Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom · Dr.Abdullah Sonsuz Cerrahpaşa Tıp Fakültesi...

Dr.Abdullah Sonsuz Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 27.10.2017

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom

Beşeri Tıbbi Ürünlerin Tanıtım Faaliyetleri Hakkında Yönetmelik

Sağlık meslek mensupları, ruhsat/izin sahiplerinden aldıkları her türlü desteği;

a) Her makale yazdığında makalenin sonunda

b) Sunum yaptığında sunumun başında, beyan etmek zorundadır

Ruhsat/izin sahiplerinden aldığım destekler:

—Bilimsel kongrelere katılım için destek

— 2017: Nobel ilaç

—İlaç danışma kurullarında görevli bulunmadığımı

—Uydu sempzyumlarda ve eğitim toplantılarında konuşmacı ücreti almadığımı

—İlaç sanayiinden araştırmacı desteği almadığımı

ve başka bir çıkar çatışmamın bulunmadığını beyan ederim...

RG: 3 Temmuz 2015 (29405)

Dr.Abdullah Sonsuz

Hepatosellüler karsinom: Epidemiyoloji

• Erişkinlerde → 100 000 / 6(1)

• Çocuklarda → 100 000 / 0.05(2)

• Erkeklerde 5. sırada(3)

• Kadınlarda: 9. sırada(3)

• Kanser nedenli ölümlerde 2. sırada(3)

(3) Int J Cancer. 2015 Mar;136(5):E359-86.

(1) Hepatology. 2014;60(5):1767.

(2) J Pediatr Surg. 2014 Jan;49(1):166-71.

1987 → 2017

2017

Hepatosellüler karsinom: Epidemiyoloji (WHO: 2015)

8.8 milyon / yıl ölüm

—Akciğer (1.690.000)

—Karaciğer (788.000)

—Kolorektal (774.000)

—Mide (754.000)

—Meme(571.000)

http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

WHO-2015 www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en

56.4 milyon ölüm

ABD: Diğer kanserler / Karaciğer kanseri (2003-2012)

Kanser insidensi: ( 0.7 /yıl)

―Erkeklerde

―Kadınlarda →

• Karaciğer kanseri insidensi

(thyroid, liver, myeloma, melanoma)

Cancer. 2016 May 1; 122(9): 1312–1337 https://seer.cancer.gov/report_to_nation/infographics/incidence2.html

ABD: Diğer kanserler / Karaciğer kanseri (2003-2012)

Kansere bağlı ölümler (Her yıl % 1.5 )

―Non-Hodgkin lymphoma % 3.1 / yıl

―Kolorektal kanser % 2.9 / yıl

―Meme kanseri % 1.9 / yıl

―Beyin tümörleri →

―Karaciğer % 2.2 yıl

―Uterus % 1.1 /yıl

―Pankreas % 0.4 /yıl

Hepatosellüler karsinom: Epidemiyoloji

• Yüksek insidens bölgesi: 100.000 ≥ 15 olgu/yıl

―Sub-Saharan Afrika, Çin, Hong Kong, Taiwan...

• Orta insidens bölgesi: 100.000 3-14.9 olgu/yıl

―Thailand, Indonesia, New Zeland...

• Düşük inidens bölgesi:100.000 < 3 olgu/yıl

―Kuzey Amerika, Avrupa, Avustralya...

https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-etiologic-associations-of-hepatocellular-carcinoma (30.10.2017)

Karaciğer kanserinin mortalitesi...

2012 yılında ABD’de

• 28,012 HCC tanısı alan hasta

• 22,972 HCC nedenli ölüm

—5-yıl sağkalım oranı 16.6% (95% [CI], 16.3%–16.9%)

—% 43 lokal evrede tanı 5 yıl sağ kalım % 30.5

—% 27 bölgesel hastalık 5 yıl sağ kalım % 10.7

—% 18 ileri hastalık 5 yıl sağ kalım % 3.1

Cancer. 2016 May 1; 122(9): 1312–1337

16,6

30,5

10,7

3,1

0

5

10

15

20

25

30

35

5 yıl SK

Tüm hastalar Lokal Bölgesel İleri

Kronik karaciğer hastalığı → Hepatosellüler karsinom

• ..

Akut hepatit → Kronik hepatit → İleri evre hastalık → Siroz → HCC

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom

• .

Moleküler patogenezis...(Hepatit B HCC)

Nature Reviews Cancer. 2006;( 6): 674-687

Moleküler patogenezis...(Hepatit C HCC)

Clinical and molecular hepatology 2012; 18(4): 347-356

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom (Viral hepatitler)

• Kronik karaciğer hastasında HCC riski (?) / Neden artıyor ?

• Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu?

• Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCC taramasının önemi / Sorunları…

Hepatit B HCC

• HCC olgularında HBV markerları...

• Çin: % 70

• ABD: % 41

• Japonya: % 25

• Sirotik evrede + (% 70-90)

• Presirotik evrede +

• Viral yük

• Karaciğer hastalığının ağırlığı

• Genotip C > A, D > B (*)

• HBeAg varlığı

• HDV

• Core promotor mutasyonu

(*) J Hepatol. 2009;50(1):80.

Hepatit B HCC : Viral yük ...HBeAg...

HBV DNA

< 300 c/ml 108 / 100 000 hasta/yıl

> 106 c/ml 1152 / 100 000 hasta/yıl

HBeAg

HBeAg(+) 1169 /100 000 hasta/yıl

HBeAg(-) 334 / 100 000 hasta yıl

JAMA. 2006;295(1):65.

N Engl J Med. 2002;347(3):168.

• IPM[1]

• GAG-HCC risk score[2]

• CUHK clinical scoring system[3]

• REVEAL nomograms[4]

1. Intervirology 2005; 48: 23-28

2. J Hepatol 2009; 50: 80-88

3. J Clin Oncol 2010; 28: 1660-1665

4. J Clin Oncol 2010; 28: 2437-2444

Cancer. 2014; 120(22): 3485–3493.

Hepatit B HCC : Bireysel riskin değerlendirilmesi...

Cancer. 2014; 120(22): 3485–3493

Hepatit C HCC: Risk faktörleri…

• .

Br J Cancer. 2013;109(9):2481-8

Karaciğer sirozu HCC

• ..

World J Gastroenterol 2009; 15(5): 578-582

Siroz nedeni HCC insidensi Chronic hepatitis C % 1-15 Chronic hepatitis B % 1-8 Hemochromatosis % 1-2 PBC % 2 Alcoholic liver disease % 1 OIH % 0.2

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom (Viral hepatitler)

• Kronik karaciğer hastasında HCC riski (?) / Neden artıyor ?

• Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu?

• Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCC taramasının önemi / Sorunları…

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom

Sirotik nodül ↓

Displastik nodül ↓

Neoplastik nodül

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom

• Gen mutasyonları

• Telomerase promoter mutations

• TP53 pathway mutations

• Diğer (BCL-6, CTNNB1..)

• Epigenetik değişiklikler

• Signaling pathways / carcinogenesis

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom (Viral hepatitler)

• Kronik karaciğer hastasında HCC riski (?) / Neden artıyor ?

• Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu?

• Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCC taramasının önemi / Sorunları…

Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu? (HCV)

• KVY HCC riskini azaltır ancak ortadan kaldırmaz… Hepatology 2016;64(1): 130-7

DAA Hepatit C hastalarında HCC riskini artırmaz • J Hepatol. 2017 Aug 9. pii: S0168-8278(17)32199-2 • J Hepatol. 2017 Sep 5. pii: S0168-8278(17)32273-0

Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu? (HBV)

• KVY HCC riskini azaltır ancak ortadan kaldırmaz…

Higher risk of hepatocellular carcinoma in

chronic hepatitis B vs chronic hepatitis

C after achievement of virologic response.

J Viral Hepat. 2017 Nov;24(11):990-997

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom (Viral hepatitler)

• Kronik karaciğer hastasında HCC riski (?) / Neden artıyor ?

• Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu?

• Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCC taramasının önemi / Sorunları…

Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCV: Non sirotik hastada HCC görülebilir…

oDig Dis Sci. 2012 Dec;57(12):3265-70

• HBV: Nonsirotik hastada HCC görülebilir…

o J Clin Gastroenterol. 2014 Aug;48(7):644-9.

Kronik Karaciğer Hastalarında Hepatosellüler Karsinom (Viral hepatitler)

• Kronik karaciğer hastasında HCC riski (?) / Neden artıyor ?

• Tedavi ve kalıcı yanıt HCC riskini ortadan kaldırıyor mu?

• Siroz olamadan HCC gelişimi ?

• HCC taramasının önemi / Sorunları…

HCC taraması neden önemli...

• ..

HCC taraması neden önemli...(BCLC sınıflaması)

1. Karaciğer hastalığının ağırlığı

• Child A, Child B, Child C

2. Performans statüsü

• ECOG Performans derecesi : 0-4 (5)

3. Tümörün boyutu

• < 2 cm, ≤ 3 cm, Daha büyük

4. Tümör nodülünün sayısı

• Tek, 3 nodül, multinodüler

BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer

HCC Evreleme sistemleri…

.

HCC taraması neden önemli...

• Stage 0

• Stage A

• Stage B

• Stage C

• Stage D

BCLC evreleme sistemi

Küratif tedaviler 5 yıl sağ kalım % 40-70

TACE 3 yıl sağ kalım % 10-40

Sorafenib Sağ kalım % ?

Semptomatik tedavi 3 ay sağ kalım % 20

Llovet, et al. J Natl Cancer Inst 2008

Hepatosellüler Karsinom: Tarama / Kimlerde yapılmalıdır?

Hastalık / Klinik durum HCC insidensi (%) Tarama etkinlik eşiği (*)

Hepatit B taşıyıcı (K> 50; E>40) 0.4-0.6 0.2

Aile HCC öyküsü olan HBV taşıyıcı 0.3-0.6 0.2

Siroz BsAg (+) 3-8 0.2-1.5

Siroz HCV (+) 3-5 1.5

Stage 4 PBC 3-5 1.5

Siroz / Hemokromatozis (?)>1.5 1.5

Siroz a1AT eksikliği (?)>1.5 1.5

Siroz (Diğer) (?) 1.5

Hepatit B taşıyıcı (K< 50; E<40) < 0.2 1.5

Hepatit C Evre 3 Fibrozis < 0.2 1.5

Non sirotik NAFLD < 1.5 1.5

Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update, AASLD Guideline. Hepatology Vol. 53, No. 3, 2011

HCC için tarama bir işe yarıyor mu ?

• 13.475 sitasyon,

• 22 Klinik çalışma... • 2 RCT Tarama (+) / (-)

• 2 RCT Tarma peryodu

• 18 gözlem çalışması

Ann Intern Med. 2014;161:261-269

HCC Taraması nasıl yapılmalıdır ? / Dünya’dan örnekler

….

AFP Görüntüleme Takip aralığı

AASLD + (US) 6 ay

EASL +(US) 6 ay

WGO -/+ +(US) 4-6-12 ay

APASL + +(US) 6 ay

NCCN(1) + + (US) 6-12 ay

ESMO(2) + + (US) 6-12 ay

(1) National Comprehensive Cancer Network (2) European Society for Medical Oncology

1. Kime 2. Hangi yöntemle 3. Hangi sıklıkta

Hepatosellüler Karsinom (Tarama): Kimlerde / Hangi aralıkla

Risk önceliği / Klinik durum Tarama (6 ay) Tarama (12 ay) Bireysel karar

Siroz : HBV / HCV

Siroz: NASH ve Diğer

Kronik B Hepatiti / Kronik C Hepatiti YG:2

İmmun tolerant HBV YG:2

Kronik B Hepatiti / Kronik C Hepatiti YG:1

İnaktif HBsAg taşıyıcı, YG:2

Kalıcı yanıtlı HCV hastası

İnaktif HBsAg taşıyıcı, YG:1 ?

İmmun tolerant HBV, YG:1 ?

YG 1: E < 40, K < 50

YG 2: E > 40, K > 50

RG(-): Risk grubu değil

RG(-): Diabet (-), Obezite (-), Ailede HCC (-)

HHC tarama ve takibi / Görüntüleme yöntemleri

• ..

78 84 86

89 99

89

0

20

40

60

80

100

120

US BT MR *

Sensitivite

Spesifiklik

Ann Intern Med. 2015;162:697-711

HCC Taraması: AFP Cut off / Sensitivite / Spesifiklik

AFP cutoff Sensitivite(%) Spesifiklik(%)

20 mg/L 60 91

100 mg/L 31 99

200 mg/L 22 99

Journal of Hepatology 2001; 34: 570-575

Prevalans % 5 10 20 50

PPV 25 42 61 84

NPV 98 95 90 69

HCC Taraması: AFP HCC dışı AFP artışı

• HALT-C Trial(1):

AFP > 20 ng/mL % 16.6

• Hepatit B / AFP artışı (2)

• AFP > 20 ng/mL % 45.6

1. Journal of Hepatology 2005; 43(3): 434–441 2. Liver 1986;6(3):133–7 3. Am J Gastroenterol 2006;101:524–32

HCC tanılı 1158 hasta(3)

AFP < 20 ng/mL % 46

HCC taramasından sorunlar…

1. Hastadan / Doktordan kaynaklanan problemler..

2. Tarama yöntemlerinden kaynaklanan problemler

3. Sağlık sistemi ile ilgili problemler

Sirotik karaciğerdeki nodülün değerlendirilmesi...

• ..

ACR [Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS)]

CEUS LI-RADS

• ..

HCC Takibi: Kılavuzlardan günlük uygulamadaki sorunlara..

HCC Takibi: Kılavuzlardan günlük uygulamadaki sorunlara..

Tarama için US dışı seçenekler gerçekçi mi? (OECD)

• .

28

65

82

105 114

0

20

40

60

80

100

120

1000 kişi için MR inceleme / yıl

49 68

80 97

114

0

50

100

150

2008 2009 2010 2011 2012

2008→2012 Türkiye / ABD

Türkiye ABD

• ..

Sonuç…

• HCC sıklığı artmakta olan bir kanser türüdür…

• HCC ile ilişkili hastalıkların tedavisi kanser riskini bütünüyle önlememktedir.

• Küratif tedavi seçenekleri mevcut, ancak çok az hasta için mümkün olabilen bir

kanserdir…

• Kanser taramasında radyolojik incelemelerin standartı mutlaka

değerlendirilmeli ve bu konuda düzenlemeler yapılmalıdır…