View
72
Download
5
Category
Preview:
DESCRIPTION
Cursuri genetica
Citation preview
GENETICA MEDICINA DENTARA
CURS 7 18 noiembrie 2013
AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN
UMF “Carol Davila” Bucuresti
GENA
STRUCTURA si LOCALIZARE
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES GENETICA MD
2
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Gregor MENDEL
1865 – UNITATE EREDITARA
Wilhelm JOHANNSEN
1909 - GENA
GENETICA MD
GENA Definitie:
unitatea ereditara de baza transmisa de la parinte la copil
3
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
1. CONCEPTIA
CLASICA
2. CONCEPTIA
ACTUALA
CONCEPTII
DESPRE STRUCTURA GENEI
GENETICA MD
4
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CONCEPTIA CLASICA
GENA: - Este unitate de
structura, functie si mutatie;
- Este purtator de informatie genetica;
- Este un segment de cromozom precis
delimitat, indivizibil (continuu), care
determina un anumit fenotip;
- Ocupa un anumit locus in cromozom;
- Segrega in descendenta si trece de
la o generatie la alta prin gameti.
“o gena – un caracter”
GENETICA MD
5
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
GENA de tip “salbatic” prin mutatie produce o forma alternativa a genei = ALELA (ocupa acelasi
locus si determina o varianta a aceluiasi caracter);
MUTATIE
Gena de tip salbatic
Gena alela 1
MUTATIE
Gena alela 2
CONCEPTIA CLASICA
GENA ALELA 1 ALELA 2
Structura si functia genei
GENETICA MD
6
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
GENA poate suferi mutatii diferite, cu efecte fenotipice diferite, limitate la
acelasi caracter = ALELE MULTIPLE ( POLIALELIE);
CONCEPTIA CLASICA
GENETICA MD
7
LOCUS si ALELE
GENETICA MD
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CROMOZOMI PERECHE
LOCUS A
Alela 1
Alela 2
CROMOZOM DE ORIGINE
MATERNA
CROMOZOM DE ORIGINE
PATERNA
8
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CROMOZOMI OMOLOGI
GENE ALELE
GENETICA MD
ALELA ALBASTRU
ALELA VERDE
LOCUS si ALELE
9
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
2 perechi de CROMOZOMI OMOLOGI
LOCUS
GENETICA MD
LOCUS si ALELE
10
2 perechi de cromozomi omologi
LOCUS si ALELE
Alela a Alela A
GENETICA MD
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
11
LOCI omologi
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE
ALELELE HLA ( HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN)
Leucocit
Cromosom 6
Antigeni HLA
HLA
D B C A
GENETICA MD
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
12
DP DR DQ N
r.de
alel
e po
sibi
e pe
ntru
un
locu
s
Multiple variante alelice ale sistemului HLA
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE
DPβ DQβ
A C ALELELE HLA ( HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN)
DRβ
45 89
19 20 2
323
75 50 25
400
100
0 DPα DQα DRα
B
93
195
395
B C A
CROMOZOM 6p
GENETICA MD
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
13
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE
Ovul
Spermatozoid
Haplotip 1 Haplotip 3 Haplotip 2 Haplotip 4
Histocompatibilitate perfecta
HLA-A HLA-B
HLA-DR
Copil A (pacient) Copil E (donor)
HLA-A HLA-B
HLA-DR
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
ALELE din loci omologi pot fi:
IDENTICE sau DIFERITE
- HOMOZIGOT - HETEROZIGOT (heterozigot compus) - HEMIZIGOT (barbatii XY – gena in doza unica de pe cr.X).
CONCEPTIA CLASICA
GENETICA MD
14
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
COMBINATII ALELICE INTR-UN LOCUS DAT
HEMIZIGOT a
HETEROZIGOT Aa
HOMOZIGOT AA
- Alela a - Alela A
GENETICA MD
15
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
1 1
2
3
2
3
4
5
6 6
CROMOZOMII SEXULUI
X Y PERECHEA
de CROMOZOMI AUTOZOMI
GENE ALELE 1
GENE ALELE 2
GENE ALELE 3
GENA in DOZA UNICA
GENA in DOZA UNICA
GENE ALELE
GENELE ALELE
GENETICA MD
16
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
1.Localizarea genei pe cromozom (LOCUS)
2.Liniaritatea genelor pe cromozom
3.Fenomenul de inlantuire genica (LINKAGE)
4.Incrucisarea cromozomiala (CROSSING-OVER) si recombinarea genica
omoloaga
CONCEPTIA CLASICA
GENETICA MD
17
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Thomas Hunt MORGAN 1866-1945
GENETICA MD
18
TEORIA CROMOZOMIALA A EREDITATII
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Drosophila melanogaster
GENETICA MD
19
LOCUS-ul genei (pozitia particulara a unei
gene pe cromozom )
Perechea de ALELE (forme alternative ale unei gene) pe
cromozomii omologi
Trei perechi de gene alele situate in trei loci diferiti
Perechea de CROMOZOMI OMOLOGI
(nereplicati) unul de origine materna si celalalt de origine paterna
1.LOCALIZAREA GENEI PE CROMOZOM (LOCUS)
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
GENETICA MD
20
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
2.LINIARITATEA GENELOR IN CROMOZOM
Fiecare CROMOZOM
contine o succesiune de LOCI
ocupati de gene nealele;
Genele sunt dispuse liniar pe
cromozom, fenomen numit
SINTENIE.
GENETICA MD
21
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
D C
A
B
A,B,C si D gene (loci) sintenice
LOCI
GENETICA MD
SINTENIE
22
GENETICA MD
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright-ES
23
Succesiunea liniara a LOCILOR ocupati de gene nealele a fost evidentiata prin
studiul formarii genelor hibride:
Hb LEPORE ( hemoglobina anormala)
a carei sinteza este determinata de o gena hibrida formata in urma unui crossing-over
inegal (incrucisare cromozomiala anormala) care a avut loc in timpul recombinarii meiotice ;
24
GENELE HEMOGLOBINELOR UMANE
Cromozom 16 Lanturile globinice Cromozom 11
Hb adulta A1
Hb embrionara
Hb fetala
Hb adulta A2
GENETICA MD
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Gena de fuziune δβ
Aliniere ilegitima in timpul meiozei cu schimb inegal
de segmente intre omologi.
Hb LEPORE
GENETICA MD
25
α2 (δβ) 2
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
HEMOGLOBINOPATII
GENETICA MD
26
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
3.INLANTUIREA GENICA (LINKAGE)
Asocierea fizica a 2 gene situate invecinat pe
acelasi cromozom, gene care nu segrega in meioza si tind sa se transmita impreuna, in aceiasi combinatie ca la parinti.
Genele dintr-o regiune cromozomiala care se transmit impreuna formeaza un grup de
inlantuire sau HAPLOTIP.
DEFINITIE
GENETICA MD
27
A a
B b B A
b a
B
A
b
a
2 cupluri de gene alele in relatie Dominanta-recesivitate: A, a B, b
LOCALIZAREA DIFERITA A CUPLURILOR DE GENE IN CROMOZOM.
MENDEL Legea a II-a
LINKAGE CROSSING-OVER
GENETICA MD
28
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
ESTE O EXCEPTIE DE LA LEGEA A II-a A LUI MENDEL
(genele unui individ se transmit in descendenta independent una de
cealalta – asortarea independenta). CAUZA: LOCALIZAREA GENELOR PE
CROMOZOM.
3.INLANTUIREA GENICA (LINKAGE)
GENETICA MD
29
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
STUDIILE FAMILIALE evidentiaza:
Anumite caractere fenotipice umane SE TRANSMIT IMPREUNA
in descendenta mult mai frecvent decat se asteapta teoretic
( adica, in conformitate cu legile lui MENDEL).
De exemplu, sindromul NAIL-PATELLA si caracterul de grup
sanguin in sistemul ABO (9q34)
GENETICA MD
30
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
EXPLICATIA:
- genele sindromului NAIL-PATELLA si cele ale grupului sanguin ABO se transmit
impreuna.
GENETICA MD
31
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
*
*
* LOCI care se
transmit impreuna in descendenta.
3.INLANTUIREA GENICA (LINKAGE)
GENETICA MD
32
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
INLANTUIREA GENICA
se refera la LOCI si nu la alele!
GENETICA MD
33
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
O alela a unui locus se asociaza
preferential numai cu o anume
alela a altui locus de pe acelasi
cromozom; frecventa observata
a haplotipului pe care il
formeaza este mai mare decat
cea asteptata teoretic =
DEZECHILIBRU DE INLANTUIRE
O alela a unui locus se poate asocia cu oricare alela a unui
alt locus de pe acelasi cromozom; frecventele
observate ale haplotipurilor nu difera de frecventele teoretice
= ECHILIBRU DE INLANTUIRE
Intr-o populatie umana:
GENETICA MD
34
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
(transmiterea caracterelor legata de sex)
tip special de transmitere a genelor situate pe cromozomii sexuali
SEX-LINKAGE
GENETICA MD
35
TATA BOLNAV
Ereditate DOMINANTA legata de cromozomul X
MAMA SANATOASA
FIICA BOLNAVA
FIICA BOLNAVA
FIU SANATOS
FIU SANATOS
TOATE FIICELE BOLNAVE TOTI FIII SANATOSI
GENETICA MD
36
AMELOGENESIS IMPERFECTA AMGX Xp22
Ereditate DOMINANTA legata de cromozomul X
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
GENETICA MD
Ereditate DOMINANTA legata de cromozomul X
SINDROM ORO-FACIO-DIGITAL tip I ( gena OFD1 – Xp22.3)
GENETICA MD
37 CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Ereditate RECESIVA legata de cromozomul X
MAMA SANATOASA
TATA BOLNAV
FIU SANATOS
FIICA SANATOASA PURTATOARE
TOATE FIICELE APARENT SANATOASE, purtatoare (genotipic HETEROZIGOTE) TOTI FIII SANATOSI
FIICA SANATOASA PURTATOARE
FIU SANATOS
GENETICA MD
38
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Ereditate RECESIVA legata de cromozomul X
DISPLAZIA ECTODERMALA HIPOHIDROTICA ( gena EDAR - Xq12)
GENETICA MD
39
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Ereditate legata de cromozomul Y (HOLANDRICA)
RETINITA PIGMENTARA( gena RPY – cromozomul Y)
GENETICA MD
40
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
ATENTIE!
Caracterele care se transmit impreuna NU sunt intotdeauna determinate de gene inlantuite. Uneori,
genele au efecte fenotipice multiple (PLEIOTROPIE).
Pentru a face distinctie intre cele doua fenomene se analizeaza comparativ valorile observate ale fenotipurilor
fata de valorile calculate teoretic.
1 gena
PLEIOTROPIE EFECTE fenotipice multiple
GENETICA MD
41
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
ATENTIE!
INLANTUIREA GENICA nu este un fenomen absolut.
Numai genele situate foarte aproape una de cealalta se transmit
inlantuit, linkage-ul fiind complet.
Pentru genele situate la distanta unele de
celelalte, pe acelasi cromozom, inlantuirea
este INCOMPLETA ( este desfacuta de CROSSING-
OVER).
GENETICA MD
42
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
d c
a
b
LINKAGE COMPLET
A
B
C D
LINKAGE INCOMPLET
GENETICA MD
43
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CROSSING-OVER-ul
SI RECOMBINAREA GENICA
OMOLOAGA
4.INCRUCISAREA CROMOZOMIALA
GENETICA MD
44
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
DEFINITIE: § Schimbul fizic reciproc de segmente cromatidice
intre cromozomii omologi (cromatide nesurori).
Pe segmentele cromatidice se gasesc
gene;
Segmentele schimbate sunt egale
si omoloage;
Este un fenomen normal care are loc in
profaza primei div.meiotice;
Reprezinta baza recombinarilor
genetice.
GENETICA MD
4.INCRUCISAREA CROMOZOMIALA
45
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Se apreciaza frecventa de producere a recombinarilor dintre doua gene (loci) si distanta dintre ele.
Se compara structura genica a
cromozomilor descendentilor cu
cea a cromozomilor parentali;
STUDIILE FAMILIALE evidentiaza:
Recombinarile genice intre loci, situati pe acelasi cromozom.
GENETICA MD
46
STUDIILE FAMILIALE au evidentiat:
1. DENTINOGENESIS IMPERFECTA (caracter patologic) determinata genetic de mutatii ale genei DSPP
(DENTIN SIALOPHOSPHOPROTEIN) localizate in locusul 4q21.
Gena mutanta - D; alela normala – d.
Intr-o familie, s-a urmarit transmiterea a doua caractere:
2. Caracterul de grup sanguin in sistemul MN (caracter normal) determinat genetic de genele M si N, gene
localizate in locusul 4q28.
GENETICA MD
47
DENTINOGENESIS IMPERFECTA
(SINDROMUL DENTINEI OPALESCENTE)
Defect ereditar de formare a dentinei ( transmitere AD) cauzat de mutatii ale genei DSPP (4q21).
4
p
q
D d q21
GENETICA MD
48
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
dd MM
dd NM
dd MM %? %?
I
II
1 2
1 2 3 4
4.INCRUCISAREA CROMOZOMIALA
TATAL I1 – bolnav, grup sanguin MN, genotip DM/dN MAMA I2 – sanatoasa, grup sanguin MM, genotip dM/dM COPIII: II1 bolnav, grup sanguin MM, genotip DM/dM; II2 bolnav, grup sanguin MN, genotip DN/dM; II3 sanatos, grup sanguin MN, genotip dN/dM; II4 sanatos, grup sanguin MM, genotip dM/dM.
GENETICA MD
49
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
D
M
d
N
p
q
4 q21
q28
TATAL Bolnav
Grup sanguin MN Genotip: DM/dN
GAMETI:
DM dN
DN dM
RECOMBINATI GENETIC
GENETICA MD
50
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
D D
d d
D D
d
d
D
D
d
d
M
M
N N
M N
M
N
M
N
M
N
GAMETI: DM; DN;dM; dN
CROSSING-OVER
CROMOZOMI DUPLICATI
RECOMBINAREA GENICA OMOLOAGA
GENETICA MD
51
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CROMOZOMI OMOLOGI
CHIASMA
CROMATIDE RECOMBINATE
INCRUCISAREA CROMOZOMIALA
GENETICA MD
52
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CROSSING OVER SI RECOMBINAREA GENETICA LA NIVEL CROMOZOMIAL IN TIMPUL MEIOZEI PRIMARE
GAMETI
1. 2. 3. 4.
INCRUCISAREA CROMOZOMIALA (C-O)
GENETICA MD
53
CROSSING-OVER INEGAL prin ALINIERE si IMPERECHERE INCORECTA a CROMOZOMILOR OMOLOGI in meioza
ALINIERE CORECTA ALINIERE INCORECTA
LOCI
CROSSING-OVER INEGAL REZULTATUL C-O inegal
DUPLICATIE
COPIE UNICA
TRIPLICATIE
DUPLICATIE GENETICA MD
Secventele L si R sunt asemanatoare.
54
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CAZUL GENELOR A,a si B,b
CAZUL GENELOR B,b si C,c
INTRE CE CUPLURI DE GENE SE PRODUCE
INCRUCISAREA CROMOZOMIALA ?
GENETICA MD
56
Unitatea de masura a distantei genetice dintre doi loci este cM (centimorgan) si reprezinta o distanta
genetica in care se produc recombinari cu o frecventa de 1%.
CROMOZOM
cM (centimorgan)
GENETICA MD
57
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
CARACTERISTICILE CROSSING-OVER-ului
1. Este un fenomen normal caracteristic meiozei si are
rol in producerea variabilitatii genetice.
2. Mecanismul molecular nu este clar (intervin
enzime care taie, schimba si resudeaza fragmentele
de cromomozomi).
3. Regiunile terminale ale cromozomilor manifesta o
frecventa mai mare a incrucisarilor
cromozomiale comparativ cu cele centromerice.
4. Numarul chismatelor este direct proportional cu lungimea cromozomului.
5. C-O este ma frecvent la femei decat la barbati.
6. Foarte rar poate fi observat in mitoza.
GENETICA MD
58
IMPORTANTA FENOMENELOR DE LINKAGE SI CROSSING-OVER
INLANTUIREA GENICA SI
INCRUCISAREA CROMOZOMIALA SUNT UTILIZATE
PENTRU:
1.LOCALIZAREA GENELOR PE CROMOZOMI.
2.INTELEGEREA MECANISMELOR DE PRODUCERE A UNOR
MUTATII.
3.STUDIUL TRANSMITERII UNEI GENE MUTANTE INTR-O FAMILIE AFECTATA DE O BOALA MONOGENICA (diagnosticul de
boala genetica, prenatal sau presimptomatic, prin analiza distributiei la descendenti a unei gene marker normala, usor de identificat, cu care gena mutanta
este inlantuita).
4.Locus-boala / marker normal
GENETICA MD
59
CARTOGRAFIEREA GENETICA:
– pozitia relativa a unei gene pe crz. bazata pe frecventa de recombinare meiotica dintre doi loci; distanta dintre loci este exprimata in cM (1cM = 1Mb).
CARTOGRAFIEREA FIZICA:
– localizarea fizica reala a genelor folosind anumiti markeri; distanta dintre gene este exprimata in p.n.
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
LOCALIZAREA GENELOR PE CROMOZOMI
GENETICA MD
60
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Celula de
soarece
Celula umana
Celula hibrida
Celule hibride
Celulele hibride pierd preferential crz. umani in descendenta
Linii celulare hibride
Cromozomi umani
FUZIUNE
ADN extras Hibridizare cu sonde adecvate care
recunosc un anumit marker
CARTOGRAFIEREA FIZICA prin metoda:
HIBRIZILOR CELULARI SOMATICI INTERSPECIFICI
GENETICA MD
61
CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES
Banda cM / Mb femeie - barbat
Harta fizica
CROMOZOMUL 19 Relatia dintre harta fizica si harta genetica.
Mohrenweiser et al. (1998).
Harta genetica (cM) femeie - barbat
GENETICA MD
62
Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor genetice prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:
http://images.google.com http://www.google.com/search?q=chromosome+y
+evolution+animation&hl=en&sa=G&rlz=1W1ADRA_en&tbs=vid:1&tbo=u&ei=jaa7S4OgFqCfOPOLzfgH&oi=video_result_group&ct=title&resnum=4&ved=0CB0QqwQwAw
Pentru clarificarea unor probleme legate de tematica
predata la curs se pot trimite intrebari la adresa: geneticaintrebari@gmail.com
REFERINTE BIBLIOGRAFICE
http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/StemCells/AllPages/Print
NE REVEDEM SAPTAMANA VIITOARE !
Recommended