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Genetica delle cardiopatie congenite. Francesca Amati Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per Immagini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Tor Vergata, Roma. Cardiopatie congenite. - PowerPoint PPT Presentation
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Genetica delle Genetica delle cardiopatie cardiopatie congenitecongenite
Francesca AmatiFrancesca Amati
Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per Immagini, Immagini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Tor Vergata, RomaUniversità Tor Vergata, Roma
Cardiopatie congeniteCardiopatie congenite
““a gross structural abnormality of the a gross structural abnormality of the heart or intrathoracic great vessels heart or intrathoracic great vessels that is actually or potentially of that is actually or potentially of functional significance”functional significance”
Mitchell et al., Circulation, 1971
Cardiopatie congenite Cardiopatie congenite (Congenital heart defects, (Congenital heart defects, CHDs)CHDs)
Incidenza= 1/100 nati vivi (Hoffman and Incidenza= 1/100 nati vivi (Hoffman and Kaplan, 2002)Kaplan, 2002)
Costituiscono la principale causa di mortalità Costituiscono la principale causa di mortalità e morbidità in epoca neonatale ed infantilee morbidità in epoca neonatale ed infantile
Sono causa di circa il 10% degli aborti Sono causa di circa il 10% degli aborti spontaneispontanei
1. CC non cianogene con shunt sinistro-destro (cianosi tardiva)
1.1. Difetto interatriale (DIA)1.2. Difetto intervantricolare (DIV)1.3. Dotto arterioso pervio (PDA)1.4. Canale atrio-ventricolare (CAV)
2. CC non cianogene non associate a shunt con ostruzione
2.1. Coartazione aortica (CoAo)2.2. Stenosi aortica (SA)2.3. Stenosi polmonare (SP)
3. CC cianogene con shunt destro-sinistro3.1. Tetralogia di Fallot (TF)3.2. Trasposizione delle grandi
arterie (TGA)3.3. Tronco arterioso persistente (TAP)3.4. Ritorno venoso polmonare
anomalo (RVPA)
Classificazione delle cardiopatie Classificazione delle cardiopatie congenitecongeniteClassificazione fisiopatologica
1. Difetti settali1.1. Difetto interatriale (DIA) 1.2. Difetto interventricolare (DIV) 1.3. Canale atrio-ventricolare (CAV)
2. Difetti vascolari2.1. Dotto arterioso pervio (PDA)2.2. Coartazione aortica (CoAo)
3. Ostruzione all’efflusso del ventricolo destro3.1. Stenosi polmonare
(valvolare o infundibolare) (SP)4. Ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro
4.1. Stenosi aortica (valvolare, sopravalvolare e sottovalvolare) (SA)5. Anomalie troncoconali
5.1. Tetralogia di Fallot (TF)5.2. Trasposizione delle grandi arterie (TGA)
Classificazione anatomica
Eziologia delle cardiopatie Eziologia delle cardiopatie congenitecongenite
6%Agenti
ambientali
20%Cardiopatie Sindromiche
74%Cardiopatie isolate
Eredità multifattorialeEredità multifattoriale
Cardiopatie congenite: consulenza genetica
L’incidenza generale delle anomalie congenite è 1-3% nella popolazione generale
Se una famiglia ha un figlio con CC, il rischio di ricorrenza è 2-5%
Strategie per identificare geni Strategie per identificare geni responsabili di cardiopatie congeniteresponsabili di cardiopatie congenite
•Cardiopatie sindromiche
•Analisi di linkage
•Studio di modelli murini
Anomalie cromosomiche associate ad aneuploidieSindrome di Down
Sindrome di Turner
Sindrome da delezione 22q11 (sindrome di DiGeorge e velo-cardio-facciale)
Sindrome di Williams
Sindrome di Down • 1/800 nati vivi
• 40-50% dei pazienti presenta CC e la maggior parte di queste sono difetti di settazione
Atrial and Ventricular Septal Defect
Sindrome da delezione 22q11.2Sindrome da delezione 22q11.2 Frequenza: 1/3000-4000 nati viviFrequenza: 1/3000-4000 nati vivi Trasmissione autosomica dominanteTrasmissione autosomica dominante
Cardiopatie troncoconali Ipo/aplasia del timo e delle
ghiandole paratiroidi Caratteristici dismorfismi facciali Palatoschisi Ritardi mentali Anomalie del linguaggio Schizofrenia e/o disturbi bipolari
22q11.222q11.2
Patients with the 22q11.2 DeletionPatients with the 22q11.2 Deletion
Diagnosi molecolareDiagnosi molecolare Controllo Paziente
Segnale rosso: sonda di controlloSegnale verde: sonda 22q11 specifica
• Cardiopatie troncoconali
• TBX1 è il gene mutato in pazienti che non presentano la delezione 22q11
Sindrome da delezione 22q11Sindrome da delezione 22q11
Cardiopatie troncoconali
Sindrome di Williams-Beuren Sindrome di Williams-Beuren (OMIM #194050)(OMIM #194050)
• Stenosi sopravalvolare dell’aorta Stenosi sopravalvolare dell’aorta
• Ritardo mentaleRitardo mentale
• Caratteristico profilo cognitivoCaratteristico profilo cognitivo
• Dismorfismi faccialiDismorfismi facciali
• IpercalcemiaIpercalcemia
• Ernia inguinaleErnia inguinale
• Bassa statura Bassa statura
Sindrome di Williams-BeurenSindrome di Williams-Beuren•Causata da una delezione di circa 1,6 Mb sul cromosoma 7q11.23
•Nella regione comunemente deleta sono stati mappati almeno 17 geni
•Tra questi i geni ELN (codificante per l’elastina) e il gene LIMK1
Analisi di geni che codificano per fattori di trascrizione importanti per la morfogenesi cardiaca
Genetica delle cardiopatie Genetica delle cardiopatie congenitecongenite
Da Benoit et al, 2002
GATA4GATA4GATA4 codifica per un fattore di trascrizione zinc-finger espresso
durante l’embriogenesi cardiaca
Mutazioni in GATA4 sono
causa di difetti del setto atriale
NKX2.5NKX2.5
Codifica per un fattore di trascrizione omeotico, essenziale per lo sviluppo cardiaco.
•Mutazioni di NKX2.5 sono causa di - difetti del setto atriale(ASD)- difetti del setto ventricolare (VSD)- Tetralogia di Fallot (TF)- anomalie della valvola tricuspide
Evoluzione concettuale della genetica delle CHDEvoluzione concettuale della genetica delle CHD
•Un’anomalia genetica → diverse malformazioni cardiache Es: Mutazioni di NKX2.5 sono causa di: - difetti del setto atriale(ASD)- difetti del setto ventricolare (VSD)- Tetralogia di Fallot (TF)- anomalie della valvola tricuspide
•Una malformazione cardiaca → diversi geniEs: Difetti del setto interatriale possono essere associati a mutazioni di: - NKX2.5- GATA4- MYH7- CRELD1
•Una malformazione cardiaca → diversi meccanismi embriologiciEs: Difetti della regione del tronco-cono possono originare da diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni)
Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009
Pathways genetici coinvolti Pathways genetici coinvolti nella morfogenesi cardiacanella morfogenesi cardiaca
Difetti della regione del tronco-cono
Diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni)
Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009
I geni sono tanti e bisogna cercarli !I geni sono tanti e bisogna cercarli !
Analisi dell’espressione genica mediante microarrays in pazienti con CC o modelli animali di CC
Un innovativo approccio Un innovativo approccio metodologico per metodologico per l’identificazione di geni candidati l’identificazione di geni candidati per le CCper le CC
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