Genetica delle Genetica delle cardiopatie cardiopatie congenitecongenite

Francesca AmatiFrancesca Amati

Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per Immagini, Immagini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Tor Vergata, RomaUniversità Tor Vergata, Roma

Cardiopatie congeniteCardiopatie congenite

““a gross structural abnormality of the a gross structural abnormality of the heart or intrathoracic great vessels heart or intrathoracic great vessels that is actually or potentially of that is actually or potentially of functional significance”functional significance”

Mitchell et al., Circulation, 1971

Cardiopatie congenite Cardiopatie congenite (Congenital heart defects, (Congenital heart defects, CHDs)CHDs)

Incidenza= 1/100 nati vivi (Hoffman and Incidenza= 1/100 nati vivi (Hoffman and Kaplan, 2002)Kaplan, 2002)

Costituiscono la principale causa di mortalità Costituiscono la principale causa di mortalità e morbidità in epoca neonatale ed infantilee morbidità in epoca neonatale ed infantile

Sono causa di circa il 10% degli aborti Sono causa di circa il 10% degli aborti spontaneispontanei

1. CC non cianogene con shunt sinistro-destro (cianosi tardiva)

1.1. Difetto interatriale (DIA)1.2. Difetto intervantricolare (DIV)1.3. Dotto arterioso pervio (PDA)1.4. Canale atrio-ventricolare (CAV)

2. CC non cianogene non associate a shunt con ostruzione

2.1. Coartazione aortica (CoAo)2.2. Stenosi aortica (SA)2.3. Stenosi polmonare (SP)

3. CC cianogene con shunt destro-sinistro3.1. Tetralogia di Fallot (TF)3.2. Trasposizione delle grandi

arterie (TGA)3.3. Tronco arterioso persistente (TAP)3.4. Ritorno venoso polmonare

anomalo (RVPA)

Classificazione delle cardiopatie Classificazione delle cardiopatie congenitecongeniteClassificazione fisiopatologica

1. Difetti settali1.1. Difetto interatriale (DIA) 1.2. Difetto interventricolare (DIV) 1.3. Canale atrio-ventricolare (CAV)

2. Difetti vascolari2.1. Dotto arterioso pervio (PDA)2.2. Coartazione aortica (CoAo)

3. Ostruzione all’efflusso del ventricolo destro3.1. Stenosi polmonare

(valvolare o infundibolare) (SP)4. Ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro

4.1. Stenosi aortica (valvolare, sopravalvolare e sottovalvolare) (SA)5. Anomalie troncoconali

5.1. Tetralogia di Fallot (TF)5.2. Trasposizione delle grandi arterie (TGA)

Classificazione anatomica

Eziologia delle cardiopatie Eziologia delle cardiopatie congenitecongenite

6%Agenti

ambientali

20%Cardiopatie Sindromiche

74%Cardiopatie isolate

Eredità multifattorialeEredità multifattoriale

Cardiopatie congenite: consulenza genetica

L’incidenza generale delle anomalie congenite è 1-3% nella popolazione generale

Se una famiglia ha un figlio con CC, il rischio di ricorrenza è 2-5%

Strategie per identificare geni Strategie per identificare geni responsabili di cardiopatie congeniteresponsabili di cardiopatie congenite

•Cardiopatie sindromiche

•Analisi di linkage

•Studio di modelli murini

Anomalie cromosomiche associate ad aneuploidieSindrome di Down

Sindrome di Turner

Sindrome da delezione 22q11 (sindrome di DiGeorge e velo-cardio-facciale)

Sindrome di Williams

Sindrome di Down • 1/800 nati vivi

• 40-50% dei pazienti presenta CC e la maggior parte di queste sono difetti di settazione

Atrial and Ventricular Septal Defect

Sindrome da delezione 22q11.2Sindrome da delezione 22q11.2 Frequenza: 1/3000-4000 nati viviFrequenza: 1/3000-4000 nati vivi Trasmissione autosomica dominanteTrasmissione autosomica dominante

Cardiopatie troncoconali Ipo/aplasia del timo e delle

ghiandole paratiroidi Caratteristici dismorfismi facciali Palatoschisi Ritardi mentali Anomalie del linguaggio Schizofrenia e/o disturbi bipolari

22q11.222q11.2

Patients with the 22q11.2 DeletionPatients with the 22q11.2 Deletion

Diagnosi molecolareDiagnosi molecolare Controllo Paziente

Segnale rosso: sonda di controlloSegnale verde: sonda 22q11 specifica

• Cardiopatie troncoconali

• TBX1 è il gene mutato in pazienti che non presentano la delezione 22q11

Sindrome da delezione 22q11Sindrome da delezione 22q11

Cardiopatie troncoconali

Sindrome di Williams-Beuren Sindrome di Williams-Beuren (OMIM #194050)(OMIM #194050)

• Stenosi sopravalvolare dell’aorta Stenosi sopravalvolare dell’aorta

• Ritardo mentaleRitardo mentale

• Caratteristico profilo cognitivoCaratteristico profilo cognitivo

• Dismorfismi faccialiDismorfismi facciali

• IpercalcemiaIpercalcemia

• Ernia inguinaleErnia inguinale

• Bassa statura Bassa statura

Sindrome di Williams-BeurenSindrome di Williams-Beuren•Causata da una delezione di circa 1,6 Mb sul cromosoma 7q11.23

•Nella regione comunemente deleta sono stati mappati almeno 17 geni

•Tra questi i geni ELN (codificante per l’elastina) e il gene LIMK1

Analisi di geni che codificano per fattori di trascrizione importanti per la morfogenesi cardiaca

Genetica delle cardiopatie Genetica delle cardiopatie congenitecongenite

Da Benoit et al, 2002

GATA4GATA4GATA4 codifica per un fattore di trascrizione zinc-finger espresso

durante l’embriogenesi cardiaca

Mutazioni in GATA4 sono

causa di difetti del setto atriale

NKX2.5NKX2.5

Codifica per un fattore di trascrizione omeotico, essenziale per lo sviluppo cardiaco.

•Mutazioni di NKX2.5 sono causa di - difetti del setto atriale(ASD)- difetti del setto ventricolare (VSD)- Tetralogia di Fallot (TF)- anomalie della valvola tricuspide

Evoluzione concettuale della genetica delle CHDEvoluzione concettuale della genetica delle CHD

•Un’anomalia genetica → diverse malformazioni cardiache Es: Mutazioni di NKX2.5 sono causa di: - difetti del setto atriale(ASD)- difetti del setto ventricolare (VSD)- Tetralogia di Fallot (TF)- anomalie della valvola tricuspide

•Una malformazione cardiaca → diversi geniEs: Difetti del setto interatriale possono essere associati a mutazioni di: - NKX2.5- GATA4- MYH7- CRELD1

•Una malformazione cardiaca → diversi meccanismi embriologiciEs: Difetti della regione del tronco-cono possono originare da diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni)

Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009

Pathways genetici coinvolti Pathways genetici coinvolti nella morfogenesi cardiacanella morfogenesi cardiaca

Difetti della regione del tronco-cono

Diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni)

Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009

I geni sono tanti e bisogna cercarli !I geni sono tanti e bisogna cercarli !

Analisi dell’espressione genica mediante microarrays in pazienti con CC o modelli animali di CC

Un innovativo approccio Un innovativo approccio metodologico per metodologico per l’identificazione di geni candidati l’identificazione di geni candidati per le CCper le CC

1 < 21 = 21 > 2