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7/24/2019 Forma y Funcin Mitocondrial
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Forma y funcin
mitocondrial.
La mitocondria es uno de los ms longevos sistemas endomembranosos en lasclulas eucariotas. Debido a su capacidad para producir ATP a travs de larespiracin, se convirtieron en una fuerza impulsadora para la evolucin. Comoun paso esencial en el proceso de la evolucin de las eucariotas el tamao delcromosoma mitocondrial fue drsticamente reducido ! el comportamiento de la
mitocondria dentro de las clulas eucariotas cambio radicalmente. "ecientesavances #an revelado como el comportamiento de los organelos #aevolucionado para permitir la transmisin e$acta de su genoma ! para #acerseresponsable de las necesidades de la clula ! su propia disfuncin.
a mitocondria aparece alrededor de hace dos
billones de aos por la engullicin de una -
proteobacteria con un precursor de la clula
eucariota moderna. Aunque la mitocondria ha
mantenido el carcter de doble membrana de sus
ancestros y el centro de la produccin de ATP, su ormay composicin promedio ha sido drsticamente alterada,
y han adquirido miles de unciones adicionales dentro de
la clula. !omo parte del proceso de adquirir nue"as
unciones durante la e"olucin la mayor#a del material
gentico de la -protobacteria progenitora ue perdido o
transerido al genoma nuclear. $o que permanece en las
clulas humanas es una pequea cantidad,
apro%imadamente &' (ilobases )&',*** bn+, genoma
circular, el cual est presente en las clulas en un "asto
e%ceso de copias relati"o los cromosomas nucleares.
$
l genoma mitocondrial del humano contiene
inormacin gentica codiicante para & prote#nas lascuales son el centro constituyente de los compleos
respiratorios de la mitocondria /-/0 que estn
incrustados en la membrana interna. 1uncionando unto
con el ciclo de 2rebs en la matri3, la cadena respiratoria
crea un gradiente electroqu#mico a tra"s de la
traserencia en parea de electrones al o%#geno y el
transporte de protones desde la matri3 cru3ando la
membrana interna al espacio intermenbranal. l
gradiente electroqu#mico enciende el compleo 0 de la
cadena, ATP sintetasa, la cual es una mquina de turbina
giratoria que catali3a la s#ntesis de la mayor#a del ATP
celular. l potencial electroqu#mico es empleado para
unciones adicionales mitocondriales como la
seali3acin del almacenamiento del in calcio a tra"s
el uso de un sistema uniporte en la membrana interna,una reduccin de potencial electroqu#mico de la
mitocondria en las clulas ha e"olucionado como una
reprensin del estado uncional mitocondrial, el cual,como discutiremos despus, crea seales para acti"ar"#as que reparan y4o eliminan mitocondrias deectuosas.
5abemos de la combinacin proteomica, genmica y
bioinormtica de la mitocondria moderna est
constituida por alrededor de &,*** prote#nas6 la
composicin es plstica en estado natural, "ariando con
y entre especies en repuesta a las necesidades espec#icas
del organismo. l origen del proteoma mitocondrial es
una me3cla de prote#nas "ieas de bacterias y nue"as
deri"adas de eucariotas. Por eemplo, la maquinaria de
replicacin y transcripcin del A78 mitocondrial
)A78mt+ tienen or#genes e"olucionarios distintos,
mientras que la maquinaria de traduccin mitocondrial
tiene una clara relacin e"olucionaria con las bacterias.
Adems de los componentes prote#nicos el genomamitocondrial codiica 99 :8A de transerencia y 9 :8A
ribosomales, los cuales son componentes esenciales de
su propio aparato de traduccin. $os ribosomas
mitocondriales se re;nen en la matri3 mitocondrial, el
cual es relati"amente un compleo y proceso altamente
regulado, el cual in"olucra un procesamiento,
maduracin y ensamblae de las subunidades pequeas y
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grandes de las prote#nas ribosomales del A:8r
mitocondrial. 5in embargo ;nicamente una raccin de
las prote#nas de los ribosomas de la mitocondria tiene
homlogos como en bacterias. l papel de prote#nas
ribosomales espec#icas no est bien entendido, pero se
piensa que han e"olucionado para regular la
coordinacin de la traduccin en la mitocondria con "#as
mitocondriales e%tra en las clulas eucariotas. 7e esta
orma como "arias mquinas mitocondriales, el
ribosoma es una me3cla de "ieas y nue"a inno"aciones,las prote#nas codiicadas nucleares que constituyen lamayor#a del proteoma mitocondrial son trasladados
ribosomas citoslicos y acti"amente importadas y
ordenadas dentro de subcompartimientos mitocondriales
por maquinas translocadoras en la membrana interna o
e%terna de una manera que lo hace dependiente del
potencial electroqu#mico. n humanos la regulacin
transcripcional de la biognesis mitocondrial ocurre por
la accin de la amilia P
de 5/:T& y A?P2, respecti"amente+, as# como a sealesambientales. /nteracciones entre P
dentro de la mitocondria. A tra"s de la induccin de
genes nucleares que directamente aectan en el
mantenimiento de A78mt estas interacciones coordinan
los genomas nucleares y la mitocondria. Aunque el
mecanismo molecular subyacente del A:8m en"iado a
la mitocondria es pobremente entendido, tales "#as
probablemente sern importantes en clulas polari3adas
como las neuronas. ?odiicaciones post-traduccionales,
como la osorilacin de componentes de la maquinaria
de importacin mitocondrial, catali3ada por cinasas
citoslicas, austa el proteoma en respuesta a sealesmetablicas.
?utaciones en genes mitocondriales o nucleares que
codiican prote#nas mitocondriales para la produccin
ATP causan una di"ersa y a menudo "ariedad de
enermedades mitocondriales, las cuales pueden aectar
cualquier rgano del cuerpo en cualquier punto de la
"ida de la persona. Adems hay una alto grado de
heterogeneidad cl#nica en las enermedades
mitocondriales alguna de esta heterogeneidades pueden
ser e%plicadas por el hecho de que las clulas humas
pueden contener un #ndice "ariable de A78mt mutado,un estado llamado heteroplasma.
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sto parece ser el caso de mutaciones de A78mt en
regiones codiicantes de prote#nas del genoma
mitocondrial. n el que un aumento de la carga mutada
da lugar a enotipos ms gra"es de la enermedad. 5in
embargo, la heterogeneidad de la enermedad no puede
e%plicarse por la heteroplasmia que tambin e%iste
cuando las mutaciones estn presentes en A:8t
mitocondrial no codiicante. Adems, las mutaciones en
los genes con una uncin compartida tales como genes
que codiican subunidades de compleo / de la cadena
respiratoria, dar lugar a maniestaciones de la
enermedad que son dierentes, tales como la atroia del
ner"io ptico en adultos o encealopat#as en inantes.
studios recientes tambin apuntan a un enlace de
causalidad entre las mutaciones en el A78mt y el
en"eecimiento, probablemente como resultado de
A78mt ligada a deectos en las clulas madresomticas. l papel de la mitocondria en enermedades
ha sido ampliado ms all de la cadena respiratoria,
como deectos en las unciones mitocondriales y
comportamientos que se han "inculado con el cncer,
desordenes metablicos y las enermedades
neurodegenerati"as, como el Al3heimer, el Par(inson y
la enermedad de >untington. n general, y sin embargo,
nuestra actual comprensin de la relacin subyacente
entre el enotipo mitocondrial y la enermedad es
escaso y requiere una meor comprensin de
organi3acin mitocondrial, as# como las cone%iones que
las mitocondrias tienen con el genoma nuclear y las
"#as e%tra-mitocondriales en dierentes tipos de clulas
y ni"el del organismo. Para hacer rente a este dicit,
un renacimiento en la in"estigacin mitocondrial ha
surgido, acelerado por los recientes a"ances en gentica,
los sistemas basados en enoques y nuestra capacidad de
"isuali3ar las mitocondrias en alta resolucin temporal y
espacial. n esta re"isin se discute cmo este
renacimiento, es a la "e3 redeinicin y e%tiende nuestro
conocimiento sobre el comportamiento mitocondrial y la
comunicacin.
l cromosoma mitocondrial
7ada la importancia de los genes codiicados por elA78mt para la uncin mitocondrial, no es de e%traar
que e%isten mecanismos espec#icos que controlan
acti"amente la estructura y distribucin de las
mitocondrias y el A78mt, pero en eucariotas superiores,
estos mecanismos son di"ergentes de los de sus
ancestros. A dierencia de las bacterias, en la mayor#a de
tipos de clulas, no e%isten mitocondrias indi"iduales6
n su lugar, comprenden una red conectada que contiene
m;ltiples copias del cromosoma mitocondrial, ormando
una @sincitio@. Al igual que los cromosomas bacterianos y
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nucleares, el A78mt es altamente compactado dentro de
la matri3 mitocondrial, y por consiguiente compleos de
A78mt-prote#na se puede "isuali3ar como estructuras
puntiormes, denominados nucleoides, dentro de las
redes. l mecanismo subyacente A78mt condensacin
estaba iluminado por los in"estigadores quienes
resol"ieron la estructura cristalina de la prote#na ms
abundante de A78mt asociada en clulas de mam#ero,
actor de transcripcin mitocondrial A )T1A?+. $aestructura indica que ambos T1A? se unen y doblan
tramos cortos de A78 mitocondrial, ormando bucles
que permiten el empaquetamiento de A78mt. T1A?
tambin uega un papel crucial en la transcripcin de
A78mt, y su e%presin controla el n;mero de copias del
A78mt en las clulas, por lo que es un actor central en
el mantenimiento y transmisin de A78mt.
Prote#nas adicionales que son cruciales para el
mantenimiento A78mt se locali3an en nucleoides. stasprote#nas incluyen la replicacin y la maquinaria de
reparacin, que, en los seres humanos, incluye A78
polimerasa y sus prote#nas accesorias, tales como el
brillo de replicacin helicasa. $as mutaciones en genes
que codiican estas y actores adicionales requeridos
para el mantenimiento de A78mt pro"ocan un espectro
de enermedades mitocondriales en humanos, pero en el
ni"el molecular, toda"#a no se entiende cmo estos y las
muchas otras prote#nas de A78mt asociadas
identiicadas se ensamblan entre s# y organi3ados para
construir nucleoides. sto a pesar del hecho de que losin"entarios protemicos de las prote#nas de A78
mitocondrial asociados se han determinado para muchas
especies. Adems, tanto la organi3acin nucleoide de
orden superior y el modo de replicacin del A78mt son
"ariables entre reinos biolgicos, lo que resulta en una
mayor compleidad. stas dierencias son una
consecuencia de la composicin del genoma y el
nucleoide. Por eemplo, la le"adura posee una mquina
de recombinacin acti"a similar a las prote#nas de
recombinacin :adB9, y la replicacin es probablemente
impulsada por recombinacin. !omo resultado, en
relacin con el genoma mitocondrial humano, el genoma
de le"adura ms grande C* (ilobases se empaqueta en
m;ltiples copias en el nucleoide. Por el contrario, el
mecanismo de la replicacin del A78mt humano es
independiente de recombinacin en la mayor#a de los
teidos y se produce a tra"s del despla3amiento de
hebras. /mgenes de s;per resolucin indican
consistentemente que los nucleoides humanos contienen
un n;mero relati"amente pequeo de molculas de
A78mt y por lo tanto son ms solitario en la naturale3a .
stas dierencias en la organi3acin y transmisin de los
modos del cromosoma mitocondrial aectan en gran
medida el comportamiento de segregacin de A78mt.
?odos de segregacin de A78
mitocondrial
$a naturale3a multi-copia de A78mt signiica que el
modo de transmisin A78mt es "isto como estocstico
o DrelaadoD en la mayor#a de tipos de clulas y por lo
tanto es radicalmente dierente a los genes nucleares. A
ni"el del organismo, en los seres humanos, por eemplo,
el A78mt se hereda de orma unipaternal maternal, y el
A78mt paternal se destruye acti"amente despus de la
ertili3ation. $as mitocondrias en "ulos y
espermato3oides tambin tienen dierentes estados
uncionales, ormas y distribuciones celulares, y estas
dierencias son probablemente importantes para conerir
una aptitud. Adems, de generacin en generacin
genotipos de A78mt se segregan rpidamente, lo que
indica que e%iste un @cuello de botella@ para eliminar
potencialmente las mitocondrias gra"emente deectuosos
y 4 o A78mt. n oocitos, el cuello de botella se debe en
parte a la orma en que se replica A78mt, as# como una
consecuencia de la organi3acin mitocondrial.
?itocondrias o"ocitos se organi3an en una estructura
transitoria llamado un cuerpo Ealbiani, compuesto de
otros orgnulos, tales como el ret#culo endoplasmtico
):+ y
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replicacin y segregacin de los cromosomas
mitocondriales en la mayor#a de los eucariotas no se
acopla estrictamente con el ciclo celular, y en un
momento dado, la replicacin del A78mt se produce
para un slo subconunto de nucleoides en determinada
celula. ?aquinaria citoesqueletica bacteriano se ha
perdido durante la e"olucin mitocondrial, planteando la
preguntaG Hqu mecanismos se utili3an en sitios de
di"isin y segregacin de A78mtI Tales mecanismosprobablemente sern importantes para la comprensin de
los mecanismos por clulas y de teidos espec#icos que
subyacen a las enermedades relacionadas con
mutaciones de A78mt.
7inmica mitocondrial
n eucariotas superiores, la segregacin de A78mt a
ni"el celular depende en parte de la di"isin y usin
e"entos continuos, cuyas tasas son sensibles a lasnecesidades de un tipo de clula particular. Jn papel
undamental de la usin mitocondrial es permitir la
comunicacin entre orgnulos, tal "e3 para acilitar el
acceso a los productos de e%presin A78mt. 1usin
mitocondrial tambin sir"e como Euder de deectos
transitorios que surgen en la ?itocondria, 7i"isin
mitocondrial antagoni3a la red de usin para acilitar la
distribucin mitocondrial y el transporte por prote#nas
motoras en las redes del citoesqueleto hacia y desde
lugares distantes de demanda. Jn equilibrio entre la
di"isin y la usin es importante para la distribucin yel mantenimiento de A78mt. Prdida de usin
mitocondrial pro"oca, normalmente, una red conectada a
ragmentarse en m;ltiples pequeas mitocondrias debido
a la di"isin sin oposicin, y el A78mt es completa o
parcialmente perdido, esto asociado a deectos en la
osorilacion o%idati"a. $a atenuacin de la di"isin
mitocondrial causa elongacin y orman estructuras
reticulares altamente interconectadas, as# como deectos
en la osorilacin o%idati"a que causan la prdida de
A78mt durante di"isin celular. l "#nculo entre la
dinmica mitocondrial y la transmisin A78mt es
consistente con el papel principal de la dinmica en el
control del n;mero de copias mitocondriales. $a mayor
distribucin del caracter de di"isin mitocondrial unto
con la usin de oposicin ha e"olucionado tanto, para
reempla3ar las ancestrales mquinas citoesqueleto
bacterianas.
"entos de di"isin y usin mitocondrial estn
mediados por la accin de las prote#nas altamente
conser"adas relacionados dynamin-)7:Ps+ que, a tra"s
de su capacidad de auto-ensamblan y >idroli3ar
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mitocondrias y plastidios es crucial para la transmisin
de los genomas organelares.
7i"isin mitocondrial :-asociado
$a prdida de la mquina-1tsF como en eucariotas
superiores plantea cuestiones de cmo y dnde los sitios
de di"isin se colocan en las mitocondrias y si la
colocacin del sitio de di"isin es importante para la
transmisin de A78mt. $as respuestas se han abordado
en parte por el descubrimiento de que la colocacin del
sitio de di"isin mitocondrial depende de una
interaccin entre los orgnulos cla"e con el :. Antes
del reclutamiento de 7:P& a la membrana e%terna
mitocondrial, t;bulos de : se en"uel"en alrededor de
las mitocondrias y marcan los sitios de la di"isin
mitocondrial - un enmeno denominado di"isin
mitocondrial asociado-: ):?7+, que se haconser"ado de la le"adura a los seres humanos. n estos
sitios, las mitocondrias son puntos de acceso estrechos, y
por lo tanto geomtricos para el montae de la di"isin
de 7:P hlice tambin se crean. Adems, el receptor
integral de la membrana e%terna 7:P& y eector ?11'O
es reclutado para los sitios de contacto, que proporciona
una marca espacial para "incular el reclutamiento 7:P&
a su acti"acin y el montae en una mquina de di"isin.
8i el mecanismo subyacente a la generacin de un
microdominio : mitocondrial ni de constriccin :-
mitocondrial asociado es comprendido. s posible que el: sea capa3 de alterar directamente la composicin de
la membrana mitocondrial y 4 o la morolog#a de acilitar
el reclutamiento de actores locali3ados en el e%terior y 4
o en el interior de las mitocondrias que promue"en la
constriccin mitocondrial y la di"isin. n clulas de
mam#eros, el citoesqueleto de actina ha sido implicado
en :?7, potencialmente a tra"s de la isoorma :-
locali3ada de la orma /819, ele"ando la posibilidad de
que la constriccin mitocondrial durante la di"isin este
mediada por actina.
:?7 tambin debe incluir un enlace o correa de
suecin entre los dos orgnulos. $a base molecular de
este enlace se ha dilucidado recientemente en la
le"adura, y est mediada por un compleo multiprote#na
denominado la estructura encuentro-: mitocondrial
):?5+. sta estructura orma un n;mero discreto y
inito de interaces entre el : y mitocondrias en las
clulas. Adems de los sitios de di"isin marcado,
estructuras :?5 estn estrechamente ligados a un
subconunto de nucleoides que participan en la
replicacin de 78A mitocondrial, potencialmente como
componentes de una estructura ms grande que se
e%tiende por m;ltiples membranas. n los sitios de un
compleo de :?5, nucleoides se segregan por un
mecanismo desconocido y, en la mayor#a de los casos, se
distribuyen en ambas puntas de mitocondria di"ididas.
n este conte%to, el compleo :?5 tambin ha sido
implicado como un puente entre las mitocondrias y lared de actina, lo que sugiere que puede tener un enlace y
coordinadamente conducir la segregacin de nucleoides,
la constriccin mitocondrial durante la di"isin, y la
distribucin mitocondrial despus de di"isin. Por lo
tanto, el proceso de :?7 y la segregacin de
nucleoides en le"aduras undamentalmente pueden estar
relacionados con el papel de la actina en :?7 en
clulas de mam#eros.
$a distribucin de las mitocondrias hia tras :?7 en lale"adura requiere la altamente conser"ada ?iro
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7eterminantes internos de la di"isin
mitocondrial
$as obser"aciones anali3adas pintan un cuadro
con"incente en el que :?7 posiciona el plano de
di"isin adyacente a nucleoides mitocondriales al sesgo
de su distribucin en las mitocondrias hias recin
generadas. n clulas de mam#eros, los nucleoides se
locali3an de manera similar en los sitios de di"isinmitocondriales y en los e%tremos mitocondriales, y en
ausencia de la di"isin 7:P& 7:P, nucleoides se
agregan en grupos dentro de la mitocondria
hiperusionada. sto sugiere que el papel de :?7 en
la distribucin del nucleoide se conser"a, a pesar de la
identidad molecular de la correa o correas de suecin-
: mitocondrial en los sitios de di"isin en clulas de
mam#eros es desconocida. ?s importante a;n, la
cuestin de lo que determina la ubicacin de los sitios de
di"isin toda"#a necesita ser contestada.
spec#icamente, no se sabe qu determinantes sonnecesarios para el n;mero inito y locali3acin espacial
de los sitios de contacto :-mitocondrias "inculados a la
segregacin de nucleoides. stas preguntas estn
relacionadas a si, de una manera anloga a la bacteria
1tsF, hay una mquina dentro de las mitocondrias que
acilita la di"isin mitocondrial. n la le"adura, un
e%celente candidato para la mquina de la escisin de la
membrana interna es la prote#na de membrana interna
?dm, la cual posee regiones de doble enrollamiento
locali3adas en la matri3 que podr#an actuar en trans a
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tra"s de membranas internas para mediar la
constriccin.
7ado el origen endosimbitico de las mitocondrias, es
tentador especular que una marca espacial dentro de los
orgnulos se utili3a como una colocacin determinante
di"isin plano. %iste e"idencia de una estructura
autnoma en las mitocondrias similares a la replisome
A78 replicante, que puede uncionar como una marca
de este tipo. spec#icamente, las prote#nas nucleoide
necesarios para el mantenimiento A78mt permanecen
locali3ados a las estructuras puntiormes discretas dentro
de los t;bulos mitocondriales en la ausencia de A78mten clulas de le"adura y de mam#eros, lo que sugiere
que tienen una capacidad intr#nseca para organi3arse en
una estructura en una manner',C&-A78mt
independiente. n la le"adura, replisomes segregar
dentro de la mitocondria y mantener su asociacin con
los sitios de contacto :-mitocondrias :?5
marcados, incluso en ausencia de genomes'
mitocondrial.
structuras esquelticas mitocondriales pueden ser"irtambin marcas espaciales como internos. Aunque los
elementos del citoesqueleto-bacterianas, como al parecer
se han perdido, e%isten muchas estructuras de andamios
como dentro de la mitocondria, lo que acilita la
ormacin de su estructura e%terna e interna complea.
Andamios mitocondriales trabaan untos para crear una
organi3acin orgnulo de mayor ni"el, lo que podr#a
codiicar marcas espaciales para la colocacin sitio
nucleoide y 4 o di"isin. stos andamios incluyen el
compleo de la prohibitina conser"ada, que orma
estructuras de anillo en la membrana interna que
uncionan untos con los l#pidos mitocondriales, tales
como cardiolipina y osatidiletanolamina, para preparar
domainsC9 membrana interna. Ktro elemento primordial
@esqueleto@ en las mitocondrias son los ?itos compleos
multisubunit centro de la membrana asociada
conser"adas )tambin llamados ?/!K5 y ?/8K5+ C-
CB. $a e"idencia indica que ?itos orma una estructura
heteromorphic e%tendida que organi3a y potencialmenteda orma a la membrana interna mitocondrial, que se
dierencia en regiones que son estructuralmente, de
composicin y uncionalmente distintos. $a regin en
estrecha aposicin a la membrana e%terna, denominada
la regin de rontera, acilita el trico de l#pidos,
importacin prote#na mitocondrial y montae compleo
respiratorio. ?embrana in"aginaciones cisternales
interna llamada casa crestas montado compleos
respiratorios y tienen bordes muy cur"adas que se
estabili3an por la dimeri3acin o multimeri3acin de
ATP sintasa comple%esC'. :elati"amente t;bulosestrechos, uniones crista denominados, conectan crestas
de la membrana de l#mites y segregan componentes
intermembrana espacio solubles de las regiones
lim#troes. stas uniones se reestructuran en la apoptosis
de promo"er la liberacin de mediadores de muerte
celular en el espacio intermembrana-locali3ada en el
citosol durante la permeabili3acin de la membrana
e%terna de la mitocondria )?K?P+ CQ. Proyeccin de
imagen 5uper-resolucin ha re"elado que nucleoides
mam#eros estn estrechamente asociados con cristaeO
membrana interna. Por lo tanto, el compleo ?itos
tambin puede tener un papel directo en el
posicionamiento nucleoide y 4 o puede ser parte de una
marca espacial que une el interior de la mitocondria
hacia el e%terior. 7e acuerdo con esta posibilidad, en la
le"adura, elementos del compleo ?itos parecen
adyacente a nucleoides, y la prdida de un compleo de
?itos intactas conduce a nucleoide aggregationCC. ste
compleo tambin acilita la biognesis mitocondrial
mediante la interaccin con los componentes de la
importacin y clasiicacin maquinarias en el
membraneCB mitocondrial e%terna. Por lo tanto, ?itos
pueden tener una uncin ms global como un DmodeloD
de organi3acin mitocondrial y en esta capacidad podr#a
actuar como un integrador-orma-de uncionar.
l microdominio :?7 como integrador de sistemas
Aunque el papel undamental de la di"isin de :
asociada puede ser la de controlar la distribucin de
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A78mt, la e"idencia sugiere que los dominios :?7
se apro"echan para unciones adicionales y di"ersas en
las clulas y por lo tanto tambin pueden uncionar
como integradores. Adems de :?7, el compleo
:?5 ha sido uncionalmente ligado a la biognesis
de prote#nas de membrana e%terna y para el transporte de
l#pidos entre el : y las mitocondrias, que es crucial
para la s#ntesis de l#pidos mitocondriales esenciales, tales
como la osatidiletanolamina y cardiolipinQ&,CO.:?7 dominios de este modo tambin puede
monitori3ar el estado celular acilitando la comunicacin
entre los comportamientos mitocondriales y "#as de
seali3acin celular, por eemplo, entre la di"isin
mitocondrial, la usin y la muerte celular. 7e acuerdo
con esta posibilidad es el hecho de que 7:P& acilita el
reclutamiento y la acti"acin de la pro-apopttica Ecl-9
de prote#nas EAR a la membrana e%terna mitocondrial
para mediar ?K?PO*. Adems, esingol#pidos
sinteti3ados-: promo"er el ensamblae mitocondrial de
la acti"acin de EAR y ?K?P in "itro O&. Por elcontrario, la usin mitocondrial tiene un papel regulador
negati"o en ?K?P porque citoslica EAR promue"e la
usin mitocondrial in "itro a tra"s de la 7:P ?189
)re. O9+, aumentando la posibilidad de que los P:? de
usin tambin regulan la apoptosis a tra"s de dominios
:?7. s posible que los dominios :?7 e%tienden
tanto en compartimentos mitocondriales internas y la lu3
del : para integrar el estado uncional de ambos
orgnulos como sugiere la regulacin de ?K?P por el
estrs :. n consonancia con esto, cuando se produce
el estrs :, la !7/P& regulador apopttica interact;a
con la prote#na : Eap&, que posteriormente lle"a a la
asamblea EAR en mitochondriaO. Por lo tanto, ser
interesante determinar si los sitios de Eap& y la
interaccin con los sitios !7/P& coinciden de :?7.
$a cone%in entre el : y las mitocondrias se
undamenta en sus unciones en un conunto compartido
de enermedades asociadas con la dinmica mitocondrial
alterada. Por eemplo, las prote#nas locali3adas a los
contactos :-mitocondrial se han implicado en la
enermedad de >untington, atroia ptica y ata%iasO
espinocerebelosa6 y la alteracin de contacto-:
mitocondrial se ha descrito en diseaseOB,O' de
Al3heimer. Por lo tanto, la disuncin de dominio
:?7 puede ser un actor que contribuye en muchas
enermedades.
7ominios :?7 representan solamente un tipo de
contacto-: mitocondrial. n la le"adura, por eemplo,
el : es un componente de dos correas distintas 8J?&
y 5:P& que posicionan selecti"amente las mitocondrias
en la corte3a de madre e hia clulas, respecti"amente, de
una manera que es independiente de :?5 y
:?7OQ,OC. Adems, la usin 7:P ?189, que no es
esencial para la ormacin de contactos de :?7, se ha
propuesto para actuar en clulas de mam#ero como un
tether'C,OO-: mitocondrial. 5e necesita ms trabao,
especialmente en clulas de mam#ero, para entender las
bases moleculares de contactos :-mitocondrias y si
e%isten contactos y ataduras especiali3ados paradierentes unciones :-mitocondrial compartidos, tales
como !a9 = homeostasis, la bios#ntesis de l#pidos,
:?7 y para el :-mitocondrial contactos implicados
en autophagy&**,&*&. sta es un rea apasionante de la
biolog#a mitocondrial que promete ser de gran
importancia para nuestra comprensin de la etiolog#a de
enermedades ligadas a la disuncin mitocondrial
subyacente.
!oordinacin de los di"ersos comportamientosmitocondriales
Aunque la di"isin mitocondrial y la usin son los
principales determinantes de la distribucin
mitocondrial, el comportamiento de la red mitocondrial
en las clulas es controlado por las acti"idades
adicionales, tales como la inmo"ili3acin y la motilidad.
$as clulas neuronales son un eemplo destacado de
cmo estas redes de comportamiento deben trabaar
untas responsablemente para mantener la uncincelular. $as neuronas son las largas clulas e%citables,
que estn altamente compartimentadas y, para la uncin
apropiada, las mitocondrias se deben distribuir
apropiadamente para ser"ir a dierentes e%igencias
espaciales y temporales de las clulas. $a demanda de la
produccin de ATP mitocondrial y !a9 = buering es
especialmente alta en terminales de los a%ones, que son
estructuras dinmicas que requieren la presencia
locali3ada de las mitocondrias para la transmisin
sinptica. 7ado que la mayor parte de la biognesis
mitocondrial se produce en el soma de la neurona, serequieren mecanismos acti"os tanto en el transporte e
inmo"ili3an de las mitocondrias en las terminales
sinpticas distales.
$a comprensin de cmo estos dos procesos se
coordinan y uncionan en conunto para elegir
selecti"amente a las mitocondrias para acti"ar las
terminales sinpticas ha "enido de estudios recientes
sobre la prote#na syntaphilin neuronal espec#ica, que se
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une espec#icamente a la membrana e%terna mitocondrial
y se acumula en las mitocondrias a%onales inmo"ili3adas
locali3adas apara terminales acti"as. $as mitocondrias
destinadas a los a%ones son generadas por di"isin
mitocondrial en el soma y se transportan a la sinapsis a
lo largo de los microt;bulos. l "#nculo espacial entre la
di"isin y nucleoides, y nucleoides y elementos del
citoesqueleto, podr#an, en este tipo de clulas, garanti3ar
que las mitocondrias destinadas para el transportecontienen A78mt. 1unciones 5yntaphilin como un
reno, utili3ando al menos dos mecanismos separados.
5e une directamente al motor 2/1B (inesin basado en
microt;bulos in "itro e inhibe su acti"idad motora, lo
que sugiere que con"ierte 2/1B en un componente de
una correa de suecin mitocondrial dependiente de
microt;bulos esttico. a sea que el : desempea un
papel en la biognesis de la correa-syntaphilin 2/1B es
una cuestin pendiente. 5yntaphilin tambin compite por
la unin de 2/1B con el adaptador ?ilton 4 T:A2 para
acilitar la inmo"ili3acin. Por lo tanto, e%iste unaamplia interaccin entre las mquinas de la motilidad y
la inmo"ili3acin para controlar la distribucin
mitocondrial en una acti"idad de orma dependiente y
espacialmente espec#ica.
$a dinmica mitocondrial es tambin probablemente
coordinada a ni"el molecular con los mecanismos de
transporte y la inmo"ili3acin en dierentes tipos de
clulas. n clulas de mam#eros, las mitocondrias que
carecen de la usin 7:P ?189 muestran se"erosdeectos en su motilidad, similar a los deectos de la
motilidad obser"ados en las clulas que carecen de ?ir,
y ?189 ha inormado de interactuar #sicamente con
?iro y ?ilton 4 T:A2. ste "#nculo entre la usin
mitocondrial y la motilidad puede ser rele"ante para la
comprensin de por qu en los seres humanos, las
mutaciones en ?189 y KPA& causan las enermedades
neurodegenerati"as espec#icas de teido, de !harcot
?arie Tooth tipo 9A )!?T9A+ y atroia ptica
dominante )7KA+, respecti"amente. 7e hecho, una alta
recuencia de mutaciones en el A78mt y los genes
nucleares que causan la disuncin mitocondrial aecta
selecti"amente las neuronas y causa un conunto di"erso
de enermedades neurodegenerati"as.
0/A5 7 !K8T:K$ 7 !A$/7A7
7 $A ?/TK!K87:/A-
Adems de ser integrados entre s#, los comportamientos
mitocondriales estn integrados con una bater#a de estrs
o control de calidad en clulas que detectan y responden
a la disuncin celular y mitocondrial )1ig. .+
7entro de la mitocondria, las chaperonas moleculares y
las proteasas de control de calidad uncionan untas para
promo"er el ensamblae de los compleos de prote#nas
compuestos de A78mt y prote#nas codiicadas en el
n;cleo, as# como re"isar y degradar prote#nas no
desplegadas. Jn desbalance entre los proteomas
nucleares y mitocondriales o una acumulacin de
prote#nas mitocondriales no desplegadas mitocondriales
acciona una respuesta transcripcional programada en
meta3oos, denominado respuesta mitocondrial a
prote#nas desplegadas )JP:mt+.
$a respuesta es iniciada por seales producidas a ni"el
mitocondrial, que acti"an la transcripcin de genes
chaperones mitocondriales codiicados en el n;cleo, as#
como genes adicionales para restaurar la homeostasis del
organelo.
$a "#a ha sido caracteri3ada a ni"el molecular en
Caenorhabditis elegans,para el cual los transportadores
>A1& que se encuentran en la membrana interna y el
bFip actor de transcripcin AT15& son necesarios para
la seali3acin de JP:mt. "idencia reciente indica que
en clulas sanas, AT15& es acti"amente importado a la
matri3 mitocondrial, donde es constituti"amente
degradado en la mitocondria sana. n condiciones donde
la cadena de transporte de electrones es interrumpida, el
potencial de membrana es atenuado, y consecuentemente
disminuye la eiciencia en el ni"el de importacin del
AT15& de manera que se "uel"e dependiente de >A1&.
l AT15& e%tra mitocondrial se establece y se dirige al
n;cleo, donde inicia respuestas transcripcionales que
incrementa la e%presin de chaperonas mitocondriales e
importa maquinaria y remodela el metabolismo para
depender menos de la respiracin. $a acti"acin de la
JP:mt en C. elegansest asociada con un aumento de
la esperan3a de "ida, y e"idencia reciente sugiere que en
mam#eros la acti"acin de esta "#a tambin contribuye a
la longe"idad, implicando ms a las mitocondrias como
un actor crucial en el en"eecimiento. A;n queda por
determinar si los mecanismos moleculares subyacentesal JP:mt estn conser"ados en los sistemas de
mam#eros.
%&as mitocondriales adicionales de estrsinducido son desencadenados porperturbaciones en la funcin o reduccin delpotencial de membrana en la cadena detransporte de electrones.
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