FISIOLOGIA TIROIDEA -...

FISIOLOGIA TIROIDEA

UNNE – FACENA CARRERA DE BIOQUIMICA

CÁTEDRA DE FISIOLOGÍA HUMANA 2015

PROGRAMA ANALÍTICO - FISIOLOGÍA HUMANA FISIOLOGÍA ENDOCRINOLÓGICA Tema 18. A: Hormona, definición, clasificación. Medición: RIA, ELISA. Composición química y mecanismos de acción de las hormonas proteicas y esteroideas. Eje hipotalámico-hipofisario, funcionamiento. Hormona melanocitoestimulante (MSH). Pineal: melatonina. Neurohipófisis: funciones de oxitocina y vasopresina (ADH), regulación. B: Somatotrofina (STH),

acciones metabólicas. Somatomedina. Hormonas tiroideas (T3, T4): funciones y control secretorio. Tirotrofina (TSH). C: Corteza adrenal: andrógenos, mineralo y glucocorticoides. Acciones del cortisol, regulación y ritmo circadiano. ACTH, estrés.

Diseñar, realizar e interpretar análisis clínicos • Confección de normas y patrones de reactivos... • Ejercer la Dirección Técnica de los Laboratorios • Actividades académicas y docentes de las universidades públicas y privadas… • Integrar equipos de investigación… • Normatice y decida … • Planificación y resolución de acciones sanitarias… • Integrar organismos de legislación…

ALCANCES DEL TITULO

Caso 1 Paciente, de 64 años que al momento de la consulta refiere anemia crónica, desgano, hipersomnia y criestesia. Solicitud de análisis: TSH T3 T4

CASO 2 Paciente deportista de 24 años que refiere haber engordado 12 kilos en un mes El médico les consulta que análisis podrían realizarles

CASO 3 • Se le realiza • TSH • T3 • T4 • ¿Qué valores podrían esperarse? • ¿Qué le preguntarías?

Caso 4 • ¿Por qué se debería evaluar la función tiroidea a Juliana una bebe recién nacida?

HORMONAS TIROIDEAS

Rol de las H.T. en la embriogénesis • Regulan: – Síntesis de proteínas de neurogénesis. – Migración neuronal. – Formación de axones y dendritas. – Mielinización. – Estructuración de las sinapsis.

Vida intrauterina • El feto necesita cantidades crecientes de yodo. • Las HT maternas atraviesan placenta en pequeñas cantidades. • No cubren los requerimientos fetales salvo hasta las 12 semanas.

14 SEMANAS •CAPTACIÓN DE IODUROS y SÍNTESIS DE TIROGLOBULINA

16 SEMANAS EJE •HITÁLAMO • HIPÓFISIS • TIROIDES FUNCIONANTE

Hipotiroidismo Congénito • La función tiroidea es imprescindible para el desarrollo cerebral. • Su falla provoca daños neurológicos irreversibles. • 70% diferenciación cerebral después del nacimiento. • Se completa en los dos primeros años, con un máximo en los primeros 6 meses.

Rol de las H.T. en vida postnatal • Regulan: –Organización neuronal –Mielinización • Las H.T. son críticas para la función intelectual desde el 2do. mes de gestación hasta los 2 años de vida.

hipotálamo

Hipófisis

TIROIDES

TRH

TSH

T4,T3

-

-

Eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo

TRH

Tripéptido (Glu-His-Pro)

Síntesis:N. Supraóptico y paraventricular

Almacenamiento: eminencia media

Vía portal: estimula tirotropo y lactotropo

Estimula la síntesis de TSH y PRL

Efecto sobre tirotropo es bimodal:

1. liberación de TSH almacenado

2. síntesis de TSH

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TRH

1. Disminución de T4, T3 e intraneuronal de T3

2. Secreción pulsátil y ritmo circadiano

3. Frío

4. Estimulación adrenérgica

5. Arginina vasopresina

Factores que inhiben la síntesis y secreción de TRH

1. conversión intraneuronal de T4 a T3

2. Bloqueadores adrenérgicos

COOH

NH2

RECEPTOR DE TRH

Dominio

ligante

Dominio

transmembranoso

TRH

Proteina Gi

PLC

PIP2

DAG IP3

PKC

Secreción sostenida de TSH Transcripción de TSH Glicosilación de TSH

Ca intracelular

Secreción inicial de TSH Transcripción de TSH

MECANISMO DE ACCION DE TRH

Respuesta de TSH a la administración de 400 g de TRH

0

5

10

15

20

0 30 60 80 120 180

Tiempo (minutos)

TS

H (

uU

/ml) TRH

T3(15)-T4(60)

TSH

Glicoproteina(PM 28,000, 204 AA) Sub unidades y Glicosilación de TSH (RER, Golgi):

actividad biológica y tasa de depuración Receptor :7 dominios transmembrana y 2

sub unidades (ligando) y (acción) Activación de proteína G, AC y PLC Ac estimuladores e inhibidores

Factores que estimulan la síntesis y secreción de TSH

1. TRH

2. Disminución de T4 y T3 y de T3 en tirotropo

3. Disminución de deiodinasa tipo 2

4. Estrógenos (unión de receptor de TRH)

Factores que inhiben la secreción de TSH

1. conversión de T4 a T3 en tirotropo

2. deiodinasa tipo 2

3. Somatostatina

4. Dopamina

5. Glucocorticoides

6. Enfermedad crónica o aguda

Ritmo circadiano de la secreción de TSH

0

1

2

3

4

5

6

9am 1pm 5pm 9pm 1am 5am 9am

TIEMPO

TS

H (

uU

/ml)

sueño

TSH: acciones

Inducción de seudópodos en el borde célula-coloide:resorción de TG y coloide

Formación de lisosomas: hidrólisis de TG

tamaño y vascularidad de celula folicular

captación de I (AMPc)

iodinación de TG (PIP2-Ca)

mRNA para TG y TPO

incorporación de I en MIT, DIT, T3 y T4

TSH: acciones

actividad lisosómica: secreción de T4 y T3

actividad de diodinasa-1:conservación de I intratiroideo

metabolismo tiroideo: captación y oxidación de glucosa, consumo de O2, producción de CO2.

Elementos para la síntesis de hormonas tiroideas

I

TSH

TPO

Tiroglobulina

Proteasas

Biosíntesis hormonal tiroidea

Aporte de yodo Atrapamiento de yodo Síntesis de tiroglobulina (TG) Peroxidasa tiroidea (TPO) Iodinación de los residuos tirosilos de la

TG Acoplamiento de los residuos y formación

de di y tri iodotiroininas Proteólisis de la TG y secreción hormonal Deiodinación intratiroidea

Pool LEC

150 ug

Pool

Hormonal

600 ug

Pool

Tiroideo

8000 ug

Tejidos

(H,M) TGI

150 ug

40 ug

75 ug 75 ug

60 ug

500 ug

500 ug

15 ug 485 ug

(orina)

15 ug

METABOLISMO DEL YODO

Transporte de yodo

Symporter Na/I de membrana

Energía de Na-K ATPasa

Estimulado por TSH

Saturado por cantidades elevadas de I

Inhibido por ClO4, SCN, NO3 y TcO4

Transporte de I a la célula tiroidea

ATP

asa

Na Na

I I

Sym

Na

K K

Na Celula

tiroidea

ClO4

SCN

TPO

PTU

MMI

Tiroglobulina

Glicoproteina de 5496 aa (PM 660,000)

140 residuos tirosilos

Contenido de I: 0,1-1%

No. Moléculas: MIT(5), DIT(4),T4(3),T3(1)

Síntesis en RER

Glicosilación en A. Golgi

Vesículas exoxíticas: luz folicular

TPO

Síntesis en RER

Oxidación del I

Incorporación de I a los residuos de TG

Acoplamiento de DIT y MIT

Iodinación de la tiroglobulina

Oxidación de yoduro en presencia de H2O2 en interfase célula-coliode (TPO)

Incorporación de yodo oxidado a residuos tirosilos

Estimulado por TSH

Acoplamiento de los residuos tirosilos

1. Oxidación de residuos tirosilos 2. Acoplamiento de residuos tirosilos

dentro de la TG 3. Formación de iodotironinas Importante rol de la TPO Estimulado por TSH Inhibido por thiocarbamidas (inhiben

TPO)

Proteolisis de la TG y secreción de hormonas tiroideas

1. Pinocitosis en la interfase

2. Enzimas proteolíticas de lisosomas

3. Hidrólisis de la TG (> si ingesta de I es <)

4. Liberación de T3, T4, MIT y DIT

5. Secreción de T4 y T3

Estimulado por TSH

Inhibido por exceso de I y por Li

Deiodinación intratiroidea

3 y 3,5 deiodinasa tiroidea actúa sobre MIT y DIT

No actúa sobre T3 y T4

I liberado es reutilizado para síntesis tiroidea

5´deiodinasa tiroidea actúa sobre T4

Factores que controlan la síntesis y secreción de hormonas tiroideas

Estimulatorios

1. TSH

2. Ac estimuladores del receptor de TSH

Inhibitorios

1. Ac bloqueadores del receptor de TSH

2. Exceso de yodo

3. Litio

Condiciones que disminuyen conversión periférica

1. VIDA FETAL

2. RESTRICCION CALORICA

3. ENFERMEDAD HEPATICA

4. ENFERMEDAD SISTEMICA

5. DROGAS: glucocorticoides, propranolol, yopodato

6. DEFICIENCIA DE SELENIO

Deiodinasas

Parámetro Tipo 1 (5´) Tipo 2(5´) Tipo 3(5)

Rol Provee T3 al

plasma

> abundancia

Provee T3 a

la célula

Inactiva T4 y

T3

Diodinación de anillo EXT

INT

EXT INT

Aumenta Hiper Hipo Hiper

Disminuye Hipo Hiper Hipo

Ligazón proteica de T4 y T3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TBG ALBUMINA PRE-ALB

T4

T3 %

Factores que modifican TBG

Estimulan 1. Estrógenos

2. Gestación

3. Hepatitis infecciosa aguda

4. Hipotiroidismo

Disminuyen 1. Andrógenos

2. Glucocorticoides

3. Malnutrición proteica

4. S. Nefrótico

5. Cirrosis

6. Hipertiroidismo

http://www.infobioquimica.com/wrapper/CDInterpretacion/te/

bc/357.htm

Autorregulación tiroidea

Deficiencia de yodo: secreción preferencial de T3

Exceso de yodo: inhibición de capación de I, síntesis y secreción de T4 y T3

Efecto Wolff-Chaikoff:escape de efecto inhibitorio de exceso de yodo

Efecto Wolff-Chaikoff

0

1

2

3

10 25 100 250 500

Dosis de I estable

Cap

tació

n d

e I

(%

)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Org

an

ific

ació

n d

e I

(ug

)Organificación

Captación

Efecto Wolff-Chaikoff

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

10 25 100 250 500

Dosis de I estable

Org

an

ific

ac

ión

de

l I(

ug

)

0

50

100

I in

org

án

ico

(%

)

Organificación

I

inorgánico

Cinética de las iodotironinas Indicador

Metabólico T4 T3 rT3

Conc. Total 10 g/dl 120 ng/dl 40 ng/dl Conc. Libre 1,5 ng/dl 0,28 ng/dl 0,24 ng/dl Pool (g) 800 46 40 Vol. Distrib.

(litros) 10 38 98

Tasa metab

(L/d) 1 22 90

t ½ (días) 7 1 0,2

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

1. Mielinización del SNC 2. Desarrollo fetal 3. Consumo de O2 4. Producción de calor 5. Contracción diastólica del corazón 6. Aumenta receptores beta adrenérgicos

cardiacos, tej. muscular, tej adiposo y linfocitos

7. Mantiene control hipóxico e hipercápnico del centro respiratorio

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

1. Incrementa producción de EPO 2. Incrementa contenido de 2, 3DPG en

eritrocitos 3. Estimula motilidad intestinal 4. Estimula crecimiento esquelético y

reabsorción ósea 5. Estimula catabolismo proteico en músculo

esquelético 6. Aumenta la contracción muscular

esquelética 7. Estimula la gluconeogenesis y

glucogenolisis hepática

Efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

1. Incrementa la gluconeogénesis y glucogenólisis hepática

2. Aumenta los receptores LDL hepáticos 3. Incrementa la lipólisis 4. Incrementa la tasa de recambio

hormonal y de drogas 5. Favorece la secreción de las hormonas

de la pituitaria anterior

Receptor nuclear de T3

NH2 DNA COOH

Dominio ligante Dedos Zn

Mecanismo de acción de T3

T3

TRE (DNA)

Transcripción

Genes de respuesta

Cambios fisiológicos de la función tiroidea

Feto: TSH 20 sem, pico:28 sem T4 :pico 35-40 sem T3 indetectable rT3 alto RN: TSH, T4,T3 y rT3 Gestación: depuración de I, TBG,T4 y

T3, hCG:actividad agonista de TSH Adulto mayor: secreción y depuración

de T4

Pruebas funcionales de la tiroides

P de captación de I: depende de ingesta de I

Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre: RIA, QIL

Tiroglobulina:IE doble anticuerpo P de supresión de T3 (>50% de

captación de I) P. descarga de perclorato: defectos de

organificación Ab: antiTG, antiTPO, estimuladores e

inhibidores de TSH-R Prueba de estimulación de TRH

Bibliografía

Cingolani, H. E.; Houssay, A. B. y Col: Fisiología Humana de Houssay. 7ª Edición. Editorial El Ateneo. Buenos Aires. 2006.

Dvorkin, M. A.; Cardinali, D. P.; Iermoli, R. H.: Best &

Taylor. Bases Fisiológicas de la Práctica Médica. 14ª Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. 2010.

Guyton, A. C.: Tratado de Fisiología Médica. 11ª

Edición. Editorial Elsevier. Madrid. 2006.

Silverthorn, D. U.: Fisiología Humana. Un Enfoque Integrado; 4ª Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. 2007.

MUCHAS GRACIAS