ESTO – Eturauhassyövältä Suojaavien lääkkeellisten ... · ESTO – Eturauhassyövältä...

ESTO – Eturauhassyövältä

Suojaavien lääkkeellisten

Tekijöiden Osoittaminen

LT Teemu Murtola

Tampereen yliopisto, lääketieteen yksikkö

TAYS, urologian vastuualue

Lääke-epidemiologia Suomessa-seminaari

Huhtikuu 2012

Eturauhassyöpä

• Miesten yleisin syöpä länsimaissa

– N. 4000 uutta diagnoosia Suomessa

vuosittain

• Toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja

– N. 800 kuolemaa vuosittain

Riskitekijät

• Tunnetut riskitekijät ikä, rotu ja perimä

• Ympäristötekijöillä huomattava merkitys

• Yksittäisten riskitekijöiden merkityksestä

kiistellään

Lääkkeet ja eturauhassyöpä

• Lupaava uusi tutkimusalue

• Kaksi kliinistä satunnaistettua tutkimusta

– Finasteridi ja dudasteridi

– PCPT ja REDUCE

• Yleinen eturauhassyöpäriski n 24%

alhaisempi

– Huonosti erilaistuneiden kasvainten osuus

kuitenkin suurempi lääkkeitä käyttäneillä

Muut lääkeaineet

• Statiinit osoittautuneet lupaaviksi

• Diabeteslääkkeet, NSAID:t,

verenpainelääkkeet yms….

Tutkimusprojektin tavoite

• Lääkkeiden käytön ja eturauhassyövän

välisen yhteyden arviointi väestötasolla

– Ilmaantuvuus, taudin uusiutumisnopeus,

mortaliteetti

• Suomalaiset rekisteriaineistot

Aineistot Valtakunnallinen tapaus-verrokkiaineisto

• Kaikki uudet eturauhassyöpätapaukset

Suomessa 1995-2002

– Syöpärekisteri

• Iän ja asuinpaikkakunnan mukaan kaltaistetut

verrokit

– Väestörekisteri

• Reilu 23 000 tapaus-verrokkiparia

• Lääkekäyttötiedot

– KELA:n reseptitietokannasta

Seulontatutkimuskohortti

• Suomalaiseen eturauhassyövän

seulontatutkimukseen vuosina 1996-2009

osallistuneet miehet

• N. 79 000 miestä (28 000 seulontahaarassa,

loput kontrollliryhmässä)

• KELA:n reseptitietokanta

Prostatektomiakohortti

• 1 315 miestä, joille tehty eturauhassyövän

vuoksi radikaali prostatektomia TAYS:ssa

vuosina 1995-2009

– PSA mitattu vuosittain leikkauksen jälkeen

• KELA:n reseptitietokanta

Aineistot toisiaan täydentäviä

• Vastaavat eri kysymyksenasetteluihin

• Väestöpohjaisen tapaus-verrokkiväestön avulla mahdollista arvioida väestötason yhteyksiä

– PSA-testausaktiivisuus voi kuitenkin vaikuttaa tuloksiin

• Seulontatutkimuskohortin seulontahaaran avulla voidaan arvioida lääkkeiden vaikutusta silloin, kun kaikille tehty PSA testi

– Vähentää testausaktiivisuuden erojen vaikutusta

• Seulontatutkimuskohortin koko väestöllä

mahdollisuus tutkia lääkkeiden käytön

yhteyttä syöpäkuolleisuuteen

• Prostatektomiakohortin väestöllä voi tutkia

lääkkeiden käytön yhteyttä eturauhassyövän

uusimisnopeuteen

Finasteridi, dudasteridi ja

eturauhassyöpä

• Vähentävät androgeenien vaikutusta

eturauhasessa

• Johtaa eturauhasen pienenemiseen

– Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun

aiheuttamat virtsaamisoireet lievittyvät

• Voisivatko vaikuttaa myös

eturauhassyövän kehittymiseen?

Väestöpohjainen tapaus-

verrokkiaineisto

• Eturauhassyövän ilmaantuvuus korkeampi

finasteridin käyttäjillä kuin ei-käyttäjillä

• Koski vain paikallista syöpää, ei levinnyttä

syöpää

• Ilmaantuvuus koholla kaikissa ikäryhmissä

• Murtola, Eur J Cancer 2007

OR 95%CI P-value

Localized disease

Finasteride usage† 1.98 1.78-2.21 <0.001

Age group

≤59 years 3.56 2.65-4.77 <0.001

60-65 years 2.43 1.95-3.02 <0.001

66-70 years 1.60 1.29-1.98 <0.001

71-76 years 1.55 1.23-1.96 <0.001

≥77 years 1.51 1.14-2.00 0.004

Advanced disease

Finasteride usage 1.00 0.83-1.22 0.968

Age group

≤59 years 1.47 0.76-2.83 0.253

60-65 years 1.39 0.89-2.18 0.145

66-70 years 0.76 0.51-1.15 0.194

71-76 years 0.90 0.62-1.33 0.602

≥77 years 0.96 0.65-1.42 0.843

• Tulos selittynee PSA testausaktiivisuuden

eroilla

• Finasteridia käytetään alavirtsatieoireiden

hoidossa

– Todennäköisesti kaikki käyttäjät PSA testattu,

merkittävä osa myös biopsoitu

• Ei väestötason suojavaikutusta

Seulontatutkimuskohortti

• Vain seulontahaaraan satunnaistetut

miehet

Overall CaP Low-grade tumors

(Gleason 6 or less)

High-grade tumors

(Gleason 7-10)

n of cases HR

(95% CI)‡

n of cases HR

(95% CI)

n of cases HR

(95% CI)

Finasteride:

Non-users 1,507 Reference 1,139 Reference 338 Reference

All users 87 0.87

(0.63-1.19)

55 0.59

(0.38-0.91)

26 1.33

(0.77-2.30)

Years of finasteride use

1 41 0.89

(0.5-1.48)

30 0.62

(0.31-1.24)

7 0.57

(0.14-2.32)

2 19 0.96

(0.50-1.85)

13 0.84

(0.38-1.88)

5 1.02

(0.25-4.13)

3-4 11 0.72

(0.39-1.35)

7 0.48

(0.20-1.16)

4 1.60

(0.66-3.91)

> 4 16 1.00

(0.47-2.11)

5 0.40

(0.10-1.61)

10 2.61

(1.06-6.45)

Ptrend 0.411 0.019 0.057

• Seulontakohortin tulos hyvin samanlainen

kuin satunnaistetuissa kliinisissä

tutkimuksissa

– Hyvin erilaistuneita kasvaimia vähemmän

lääkkeen käyttäjillä

– Pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän huonosti

erilaistunutta syöpää

• Ero tutkimusväestössä: finasteridi ollut

käytössä eturauhasen liikakasvun hoitona

• Murtola, Br J Cancer 2009

• Finasteridin käyttö johtaa hyvin erilaistuneiden

kasvainten taantumiseen

• Luo samalla suotuisat olosuhteet

aggressiivisen syövän kehittymiselle?

• Vaikuttaako taudin ennusteeseen ja

uusimiseen?

Prostatektomiakohortti

• Finasteridin käytön yhteys PSA relapsiin ja

kuolleisuuteen leikkaushoidon jälkeen

Never-users Ever-use of 5-ARIs Long-term 5-ARI usage*

n of patients 901 115 24

n of biochemical relapse 169 20 11

n of deaths 92 7 1

Median pre-diagnostic

PSA (ng/ml)

5.90 5.60 4.60

Symptomatic‡ n (%) 118 (13.2%) 24 (20.5%) 4 (16.7%)

p-value† Reference N.S. N.S.

pT1 n(%) 8 (0.9%) 2 (1.7%) 0

pT2 n(%) 647 (71.8%) 85 (73.9%) 17 (70.8%)

pT3 n(%) 237 (26.3%) 26 (22.6%) 7 (29.2%)

pT4 n(%) 1 (0.1%) 0 0

Gleason-score

≤6 n(%) 410 (45.5%) 49 (42.6%) 4 (16.7%)

7-10 n(%) 480 (53.3%) 64 (55.6%) 20 (83.3%)

p-value† Reference N.S. 0.001

upgrades n(%)¶ 383 (48.7%) 36 (30.8%) 8 (33.3%)

p-value† Reference 0.033 N.S.

downgrades n(%) 115 (12.8%) 23 (19.7%) 4 (16.7%)

p-value† Reference 0.049 N.S.

Age-adjusted PSA relapse-free survival

among 5-ARI users and non-users

Multivariable-adjusted PSA relapse-free

survival among 5-ARI users and non-

users

Mortality among users and non-

users of 5-ARIs

• Myös prostatektomiakohortissa finasteridin ja

dudasteridin pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän

huonosti erilaistuneita kasvaimia

• Enemmän PSA-relapseja

• Löydökselle kaksi mahdollista selitystä:

1) Pitkäaikainen finasteridin käyttö laskee

PSA:ta -> niillä miehuillä, joilla PSA kuitenkin

nousee on useammin aggressiivinen kasvain

– Eräänlainen valikoitumisharha

2) Pitkäaikainen finasteridin käyttö todella lisää

aggressiivisten kasvainten muodostumista

• Yhteys mortaliteettiin pidemmällä seuranta-

ajalla?

Lääke-epidemiologisten tulosten

jatkohyödyntäminen ESTO-projektissa

• Epidemiologisissa tutkimuksissa havaittuja

lääkeainevaikutuksia tutkitaan tarkemmin

soluviljelmillä:

– Yleisin statiini, simvastatiini hidastaa

eturauhassyöpäsolujen kasvua jo kliinisesti

relevanteilla pitoisuuksilla (Murtola, Eur J

Pharmacol 2011)

– Vaikutus riippuvainen saatavilla olevasta LDL

tasosta

• Niitä lääkeainevaikutuksia jotka osoittautuvat

lupaaviksi sekä epidemiologisissa

tutkimuksissa että solututkimuksissa testataan

lopulta kliinisissä tutkimuksissa

• PSHP:n eettisellä toimikunnalla käsiteltävän

lupahakemus tutkimukseen, jossa

prostatektomiaan meneviä miehiä

satunnaistetaan saamaan joko atorvastatiinia

tai placeboa 4-5 viikon ajan ennen leikkausta

– Seurataan kudoksen kasvuaktiivisuudessa sekä

tulehdussoluissa tapahtuvia muutoksia

Tutkimusryhmä

• Liisa Määttänen

• Teuvo Tammela

• Anssi Auvinen

• Yhteistyökumppanit ERSPC ja TPCRCP ryhmistä

Ohjattavat:

• Thea Veitonmäki

• Janne Ahti

• Jukka Salminen

Kiitos tarkkaavaisuudesta!

Kysymyksiä?