Upload
others
View
7
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
ESTO – Eturauhassyövältä
Suojaavien lääkkeellisten
Tekijöiden Osoittaminen
LT Teemu Murtola
Tampereen yliopisto, lääketieteen yksikkö
TAYS, urologian vastuualue
Lääke-epidemiologia Suomessa-seminaari
Huhtikuu 2012
Eturauhassyöpä
• Miesten yleisin syöpä länsimaissa
– N. 4000 uutta diagnoosia Suomessa
vuosittain
• Toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja
– N. 800 kuolemaa vuosittain
Riskitekijät
• Tunnetut riskitekijät ikä, rotu ja perimä
• Ympäristötekijöillä huomattava merkitys
• Yksittäisten riskitekijöiden merkityksestä
kiistellään
Lääkkeet ja eturauhassyöpä
• Lupaava uusi tutkimusalue
• Kaksi kliinistä satunnaistettua tutkimusta
– Finasteridi ja dudasteridi
– PCPT ja REDUCE
• Yleinen eturauhassyöpäriski n 24%
alhaisempi
– Huonosti erilaistuneiden kasvainten osuus
kuitenkin suurempi lääkkeitä käyttäneillä
Muut lääkeaineet
• Statiinit osoittautuneet lupaaviksi
• Diabeteslääkkeet, NSAID:t,
verenpainelääkkeet yms….
Tutkimusprojektin tavoite
• Lääkkeiden käytön ja eturauhassyövän
välisen yhteyden arviointi väestötasolla
– Ilmaantuvuus, taudin uusiutumisnopeus,
mortaliteetti
• Suomalaiset rekisteriaineistot
Aineistot Valtakunnallinen tapaus-verrokkiaineisto
• Kaikki uudet eturauhassyöpätapaukset
Suomessa 1995-2002
– Syöpärekisteri
• Iän ja asuinpaikkakunnan mukaan kaltaistetut
verrokit
– Väestörekisteri
• Reilu 23 000 tapaus-verrokkiparia
• Lääkekäyttötiedot
– KELA:n reseptitietokannasta
Seulontatutkimuskohortti
• Suomalaiseen eturauhassyövän
seulontatutkimukseen vuosina 1996-2009
osallistuneet miehet
• N. 79 000 miestä (28 000 seulontahaarassa,
loput kontrollliryhmässä)
• KELA:n reseptitietokanta
Prostatektomiakohortti
• 1 315 miestä, joille tehty eturauhassyövän
vuoksi radikaali prostatektomia TAYS:ssa
vuosina 1995-2009
– PSA mitattu vuosittain leikkauksen jälkeen
• KELA:n reseptitietokanta
Aineistot toisiaan täydentäviä
• Vastaavat eri kysymyksenasetteluihin
• Väestöpohjaisen tapaus-verrokkiväestön avulla mahdollista arvioida väestötason yhteyksiä
– PSA-testausaktiivisuus voi kuitenkin vaikuttaa tuloksiin
• Seulontatutkimuskohortin seulontahaaran avulla voidaan arvioida lääkkeiden vaikutusta silloin, kun kaikille tehty PSA testi
– Vähentää testausaktiivisuuden erojen vaikutusta
• Seulontatutkimuskohortin koko väestöllä
mahdollisuus tutkia lääkkeiden käytön
yhteyttä syöpäkuolleisuuteen
• Prostatektomiakohortin väestöllä voi tutkia
lääkkeiden käytön yhteyttä eturauhassyövän
uusimisnopeuteen
Finasteridi, dudasteridi ja
eturauhassyöpä
• Vähentävät androgeenien vaikutusta
eturauhasessa
• Johtaa eturauhasen pienenemiseen
– Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun
aiheuttamat virtsaamisoireet lievittyvät
• Voisivatko vaikuttaa myös
eturauhassyövän kehittymiseen?
Väestöpohjainen tapaus-
verrokkiaineisto
• Eturauhassyövän ilmaantuvuus korkeampi
finasteridin käyttäjillä kuin ei-käyttäjillä
• Koski vain paikallista syöpää, ei levinnyttä
syöpää
• Ilmaantuvuus koholla kaikissa ikäryhmissä
• Murtola, Eur J Cancer 2007
OR 95%CI P-value
Localized disease
Finasteride usage† 1.98 1.78-2.21 <0.001
Age group
≤59 years 3.56 2.65-4.77 <0.001
60-65 years 2.43 1.95-3.02 <0.001
66-70 years 1.60 1.29-1.98 <0.001
71-76 years 1.55 1.23-1.96 <0.001
≥77 years 1.51 1.14-2.00 0.004
Advanced disease
Finasteride usage 1.00 0.83-1.22 0.968
Age group
≤59 years 1.47 0.76-2.83 0.253
60-65 years 1.39 0.89-2.18 0.145
66-70 years 0.76 0.51-1.15 0.194
71-76 years 0.90 0.62-1.33 0.602
≥77 years 0.96 0.65-1.42 0.843
• Tulos selittynee PSA testausaktiivisuuden
eroilla
• Finasteridia käytetään alavirtsatieoireiden
hoidossa
– Todennäköisesti kaikki käyttäjät PSA testattu,
merkittävä osa myös biopsoitu
• Ei väestötason suojavaikutusta
Seulontatutkimuskohortti
• Vain seulontahaaraan satunnaistetut
miehet
Overall CaP Low-grade tumors
(Gleason 6 or less)
High-grade tumors
(Gleason 7-10)
n of cases HR
(95% CI)‡
n of cases HR
(95% CI)
n of cases HR
(95% CI)
Finasteride:
Non-users 1,507 Reference 1,139 Reference 338 Reference
All users 87 0.87
(0.63-1.19)
55 0.59
(0.38-0.91)
26 1.33
(0.77-2.30)
Years of finasteride use
1 41 0.89
(0.5-1.48)
30 0.62
(0.31-1.24)
7 0.57
(0.14-2.32)
2 19 0.96
(0.50-1.85)
13 0.84
(0.38-1.88)
5 1.02
(0.25-4.13)
3-4 11 0.72
(0.39-1.35)
7 0.48
(0.20-1.16)
4 1.60
(0.66-3.91)
> 4 16 1.00
(0.47-2.11)
5 0.40
(0.10-1.61)
10 2.61
(1.06-6.45)
Ptrend 0.411 0.019 0.057
• Seulontakohortin tulos hyvin samanlainen
kuin satunnaistetuissa kliinisissä
tutkimuksissa
– Hyvin erilaistuneita kasvaimia vähemmän
lääkkeen käyttäjillä
– Pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän huonosti
erilaistunutta syöpää
• Ero tutkimusväestössä: finasteridi ollut
käytössä eturauhasen liikakasvun hoitona
• Murtola, Br J Cancer 2009
• Finasteridin käyttö johtaa hyvin erilaistuneiden
kasvainten taantumiseen
• Luo samalla suotuisat olosuhteet
aggressiivisen syövän kehittymiselle?
• Vaikuttaako taudin ennusteeseen ja
uusimiseen?
Prostatektomiakohortti
• Finasteridin käytön yhteys PSA relapsiin ja
kuolleisuuteen leikkaushoidon jälkeen
Never-users Ever-use of 5-ARIs Long-term 5-ARI usage*
n of patients 901 115 24
n of biochemical relapse 169 20 11
n of deaths 92 7 1
Median pre-diagnostic
PSA (ng/ml)
5.90 5.60 4.60
Symptomatic‡ n (%) 118 (13.2%) 24 (20.5%) 4 (16.7%)
p-value† Reference N.S. N.S.
pT1 n(%) 8 (0.9%) 2 (1.7%) 0
pT2 n(%) 647 (71.8%) 85 (73.9%) 17 (70.8%)
pT3 n(%) 237 (26.3%) 26 (22.6%) 7 (29.2%)
pT4 n(%) 1 (0.1%) 0 0
Gleason-score
≤6 n(%) 410 (45.5%) 49 (42.6%) 4 (16.7%)
7-10 n(%) 480 (53.3%) 64 (55.6%) 20 (83.3%)
p-value† Reference N.S. 0.001
upgrades n(%)¶ 383 (48.7%) 36 (30.8%) 8 (33.3%)
p-value† Reference 0.033 N.S.
downgrades n(%) 115 (12.8%) 23 (19.7%) 4 (16.7%)
p-value† Reference 0.049 N.S.
Age-adjusted PSA relapse-free survival
among 5-ARI users and non-users
Multivariable-adjusted PSA relapse-free
survival among 5-ARI users and non-
users
Mortality among users and non-
users of 5-ARIs
• Myös prostatektomiakohortissa finasteridin ja
dudasteridin pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän
huonosti erilaistuneita kasvaimia
• Enemmän PSA-relapseja
• Löydökselle kaksi mahdollista selitystä:
1) Pitkäaikainen finasteridin käyttö laskee
PSA:ta -> niillä miehuillä, joilla PSA kuitenkin
nousee on useammin aggressiivinen kasvain
– Eräänlainen valikoitumisharha
2) Pitkäaikainen finasteridin käyttö todella lisää
aggressiivisten kasvainten muodostumista
• Yhteys mortaliteettiin pidemmällä seuranta-
ajalla?
Lääke-epidemiologisten tulosten
jatkohyödyntäminen ESTO-projektissa
• Epidemiologisissa tutkimuksissa havaittuja
lääkeainevaikutuksia tutkitaan tarkemmin
soluviljelmillä:
– Yleisin statiini, simvastatiini hidastaa
eturauhassyöpäsolujen kasvua jo kliinisesti
relevanteilla pitoisuuksilla (Murtola, Eur J
Pharmacol 2011)
– Vaikutus riippuvainen saatavilla olevasta LDL
tasosta
• Niitä lääkeainevaikutuksia jotka osoittautuvat
lupaaviksi sekä epidemiologisissa
tutkimuksissa että solututkimuksissa testataan
lopulta kliinisissä tutkimuksissa
• PSHP:n eettisellä toimikunnalla käsiteltävän
lupahakemus tutkimukseen, jossa
prostatektomiaan meneviä miehiä
satunnaistetaan saamaan joko atorvastatiinia
tai placeboa 4-5 viikon ajan ennen leikkausta
– Seurataan kudoksen kasvuaktiivisuudessa sekä
tulehdussoluissa tapahtuvia muutoksia
Tutkimusryhmä
• Liisa Määttänen
• Teuvo Tammela
• Anssi Auvinen
• Yhteistyökumppanit ERSPC ja TPCRCP ryhmistä
Ohjattavat:
• Thea Veitonmäki
• Janne Ahti
• Jukka Salminen
Kiitos tarkkaavaisuudesta!
Kysymyksiä?