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A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Enkapsulierende peritoneale Sklerose –
Datenlage und Konsequenzen
2. Brandenburger Nephrologie Kolleg, 7.6. - 8.6.2012
Andreas Vychytil
Abteilung für Nephrologie und Dialyse
Klinik für Innere Medizin III
Medizinische Universität Wien
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Encapsulierende peritoneale Sklerose
Klinisches Syndrom mit persistierenden/intermittierenden Symptomen der
Darmobstruktion kombiniert mit peritonealer Fibrose/Adhäsionen
Ein-Jahres-Mortalität 25-70%
aber Johnson DW et al, Kidney Int 77: 904-908, 2010: medianes Überleben von
EPS-Patienten vergleichbar mit gematchten (PD-Dauer!) Kontrollpatienten
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Erstbeschreibungen der
enkapsulierenden peritonealen Sklerose
Owtschinnikow PJ.: Peritonitis chronica fibrosa incapsulata. Arch Klin
Chir 83: 623-634, 1907
Winnen P.: Über Zuckergussdarm (peritonitis chronica fibrosa
incapsulata). Bruns Beitr Klin Chir 123: 72-81, 1921
Hartmann W.: Peritonitis fibroplastica. Dtsch Z Chir 255: 173-182, 1942
Foo KT et al.: Unusual small intestine obstruction in adolescent girls:
the abdominal cocoon. Br J Surg 65: 427-430, 1978
Gandhi VC et al.: Sclerotic thickening of the peritoneal membrane in
maintanance peritoneal dialysis patients. Arch Intern Med 140: 1201-
1203, 1980
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Formen der enkapsulierenden
peritonealen Sklerose
• Idiopathisch
• Sekundär
- Peritonealdialyse
- entzündliche Erkrankungen (Sarkoidose, TBC,
Autoimmunerkrankungen, Mittelmeerfieber)
- abdominalchirurgische Eingriffe
- Ventrikuloperitoneale Shunts
- Malignome (inkl Karzinoiden)
- Leberzirrhose
- Lebertransplantation
- Protein S- Mangel
- Beta-Blocker
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Symptome der enkapsulierenden
peritonealen Sklerose
• Fieber (inflammatorische Phase)
• Blutiges Dialysat, Aszites nach Ende der PD
• Ultrafiltrationsversagen
• Blähungen, Bauchschmerzen, manchmal kolikartig
• Gewichtsverlust, Mangelernährung
• Abdominelle Resistenzen
• Subileus/Ileus
• Seltene Manifestationen, z.B. akute Ischämie der unteren
Extremität (Kirkman MA et al, Perit Dial Int 30: 587, 2010)
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Stage classification of encapsulating peritoneal sclerosis
Inflammatory stage
CRP white blood cells peritoneal fibrinogen degradation products
(bloody) ascites
Kawanishi H et al, Adv Perit Dial 17: 200-204, 2001
Ileus stage
Loss of inflammation, decreased CRP, Ileus symptoms
Encapsulating stage
Decreased inflammation, adhesion and thickness of the peritoneum
Sub-ileus symptoms
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Peritoneal mesothelial cells undergo a transition from an epithelial
phenotype to a mesenchymal phenotype with a progressive loss of
epithelial morphology and a decrease in the expression of cytokeratins
and E-cadherin….
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Proposed pathogenesis of encapsulating peritoneal sclerosis
Park SH et al, Perit Dial Int 28 (Suppl 5): S21 – S28, 2008
Long term exposure to PD (pH, glucose, GDPs)
Mesothelial cell denudation, capacity of peritoneal
regeneration
EMT
Progenitor cells? Fibroblasts Macrophages
Cytokines (TGF ß, VEGF, FGF), chemokines
Fibrosis, angiogenesis, vasculopathy
Permeability
Progressive peritoneal thickening and adhesion
Fibrinolysis
Procoagulation
Fibrin
Adhesion
Inflammatory
stimuli
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
The plasma leak-to-response hypothesis
Increased transport of solutes
Enhanced plasma leak –
accumulation of plasma components
over the peritoneal surface
Cellular components (e.g. fibroblasts)
migrate into the plasma/fibrin gel –
to form a de novo biomembrane
Nakayama M, Perit Dial Int 25 (Suppl 4): S71-S76, 2005
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
0
50
100
150
200
250
500
450 Mast cells
Tryptase
Fibrínogenolytic activity
Decreased number of mast cells in the peritoneal membrane
of patients with encapsulating peritoneal sclerosis
Alscher DM et al, Am J Kidney Dis 49: 452-461, 2007
Mast cell counts
in peritoneum
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Threshold for EPS onset Onset of EPS
Second hit:
(peritonitis,
abdominal trauma,
PD discontinuation)
First hit:
peritoneal damage
(bioincompatible PD fluids,
glucose load, chlorhexidin, ß-blockers)
PD duration
Exte
nt
fo the lesio
ns
Honda K and Oda H,
Perit Dial Int 25 (Suppl 4): S19-S29, 2005
The two-hit theory of
encapsulating peritoneal sclerosis
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Habib SM et al, Neth J Med 69: 500-507, 2011
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Duration of PD treatment in years
0
5
10
15
20
25
EP
S in
cid
en
ce
%
Scottish Renal Registry
Australia/NZ (1978-1994)
Dutch EPS Study
Japan
Australia/NZ (1995-2007)
Incidence of encapsulating peritoneal sclerosis
in relation to duration of PD treatment
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Faktoren, die mit dem Auftreten einer enkapsulierenden
peritonealen Sklerose assoziiert sind
• Jüngeres Alter
• Längere PD-Dauer
• Hohe Glukoseexposition
• Rascher peritonealer Transporttyp
• Ultrafiltrationsverlust
• Beendigung der PD-Therapie
• Nierentransplantation
• Peritonitis (aber nicht unbedingt Peritonitisrate)
• Verwendung von Icodextrin??
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Icodextrin – ein Risikofaktor für Entwicklung einer
enkapsulierenden peritonealen Sklerose?
• Unterschiedliche Daten über die Biokompatibilität
• Habib AM et al, Nephrol Dial Transplant 25: 1633-1638, 2010:
kein Unterschied in der Verwendung von Icodextrin zwischen
Patienten mit EPS vs Patienten ohne EPS
• Korte MR et al, Perit Dial Int 31: 269-278, 2011:
Gesamtdauer der Icodextrintherapie, aber nicht Icodextrin-Exposition
pro Patientenjahr war unabhängig mit dem Auftreten einer EPS
assoziiert
• Catena F et al, J Gastroint Surg 16: 382-388, 2012:
Intraoperative Spülungen mit 4% Icodextrin-Lösung werden in der Chirurgie zur
Prophylaxe von Adhäsionen verwendet
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
0
10
20
30
40
50
60
70
24 48 72 96
Time to EPS after last transplant (months)
Pe
rce
nt
of
pa
tie
nts
Korte MR et al, Am J Transplant 11: 599-605, 2011
Time to encapsulating peritoneal sclerosis
after kidney transplantation
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
60
50
40
30
20
10
0
Num
ber
of patients
Causes of death after kidney transplantation
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Cum
ula
tive S
urv
ival
No EPS
All patients
EPS
Posttransplantation encapsulating peritoneal sclerosis
contributes to mortality after kidney transplantation
Korte MR et al, Am J Transplant 11: 599-605, 2011
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Influence of cyclosporin A on peritoneal fibrosis
and angiogenesis in rats
Group 1 (3.86% dialysate
+ CsA)
Group 2 (only 3.86% dialysate)
Vessels/field 27 (17-32)
14 (7-23)*
Fibrosis (intersegmental areas (0-3)
2 (1.5-2.5)
1 (1.0-1.5) **
Surface area of vessels (> 20 µm) wall/total ratio
0.67 (0.54-0.74)
0.61 (0.49-0.75) **
Van Westrhenen R et al, Blood Purif 25: 466-472, 2007
* P = 0.05 vs group 1 ** p < 0.05 vs. group 1
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Early dialysate markers for
encapsulating peritoneal sclerosis
Sampimon DE et al, Perit Dial Int 30: 163-169, 2010
Combination of CA-125 appearance rate <33U/min and
IL-6 appearance rate >350 pg/min: sensitivity 70%, specifity 89%
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Änderung der Konzentration verschiedener Metaboliten im Dialysat
bei Patienten, die später eine EPS entwickelt haben
vs Kontrollpatienten
• Aminosäuren
(Leucin, Isoleucin, Alanin, Phenylalanin, Tyrosin, Methionin)
• Primäre Amine und Alkohole: (Diäthanolamin, Äthanolamin)
• Disaccharide (Lactose, Trehalose)
• Ascorbat-6-Phosphatase
Mittlere Zeit zwischen Probenabnahme und Diagnose der EPS:
42.5 Monate (IQR 21.5-62.5)
*
**
*
1.0
So
lute
tra
nsp
ort
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
EPS cases
Controls
-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
Years before EPS/stopping PD
100
200
300
400
500
600
0
EPS cases
Controls
UF
ca
pa
city (
ml)
Years before EPS/stopping PD
Change in membrane solute transport and ultrafiltration capacity with time on
peritoneal dialysis
Lambie ML et al, Kidney Int 78: 611-618, 2010
EPS patients vs controls: - higher glucose exposure rate - lower residual renal function
Two patients with occurrence of early cases of EPS (6 and 23 months) after persisting poorly controlled peritonitis were excluded
* p<0.05
* p<0.05
-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Slim R et al, J Am Coll Surg 200: 974-975, 2005
Diagnose der enkapsulierenden peritonealen Sklerose
Dünndarmpassage
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Tarzi RM et al, Clin J Am Soc Nephrol 3: 1702-1710, 2008
Abdominal CT scoring system for diagnosis of
encapsulating peritoneal sclerosis
Peritoneal calcification (0-4) Bowel tethering (0-3)
Peritoneal thickening (0-4) Loculation (0-3)
Bowel wall thickening (0-4) Bowel dilatation (0-4)
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Tarzi RM et al,
Clin J Am Soc Nephrol 3: 1702-1710, 2008
CT scan for screening (pre-EPS:
≥ 3 months before diagnosis)
Total score at time of
diagnosis
Total CT scan scores in peritoneal dialysis
patients with encapsulating peritoneal sclerosis
*** p<0.0001, **** p < 0.00001
Goodlad C et al, et al,
Nephrol Dial Transplant 26: 1374-1379, 2011
Pre-EPS
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Encapsulating
peritoneal sclerosis Healthy
subject
Importance of dynamic cinematographic MR for
diagnosis of encapsulating peritoneal sclerosis
Healthy
subject
Wright B et al, Perit Dial Int 31: 287-290, 2011
©Klinisches Institut für Pathologie - MUW
Oberfläche (Serosa)
Fibrose
Lockeres Bindegewebe und Fettgewebe
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Histopathological findings in peritoneal dialysis patients with
encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) and non-EPS
EPS Non-EPS P
Mesothelial detachment 11 22 0.6
Degenerated layer thickness (µm)
147.5 ± 77 87.4 ± 43.4 0.05
Compact zone thickness (µm) 552.3 ±331.9 527.2 ±457.4 0.5
Compact zone vessels (no/mm2) 37.2 ± 21.9 36.6 ± 27.1 0.6
Positive fibrin stain 6 3 0.01
New membrane formation 5 6 0.3
Compact zone degenerative changes
6 11 0.9
Sherif AM et al, Ther Apher Dial 12: 33-41, 2008
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Encapsulating peritoneal sclerosis (EPS) score
Score* Control
n=24
Uremic
n=15
PD
n=11
EPS
n=22
0-2 19 (79.2%) 9 (69.2%) 11 (100%) 6 (30%)
3-5 3 (12.5%) 1 (7.7%) 0 (0%) 3 (15%)
≥ 6 2 (8.3%) 3 (23.1%) 0 (0%) 11 (55%)
Braun N et al, Perit Dial Int 31: 291-300, 2011
* Denudation (0-3), vessel density (0-3),
chronic inflammatory reaction (0-3), extent hyaline (fibrin) areas (0-3)
P =0.007 vs PD
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Braun N et al, Nephrol Dial Transplant 26: 1033-1041, 2011
Podoplanin-positive cells are a hallmark
of encapsulating peritoneal sclerosis
** p<0.01 *** p< 0.001
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Diagnostik der enkapsulierenden
peritonealen Sklerose
• Klinisch
• CT (nicht als Screening bei asymptomatischen
Patienten)
• Laparoskopie mit Biopsie und histologischer
Untersuchung
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• Tuberkulöse Peritonitis
(Mahtosh P et al, Perit Dial Int 27 [Suppl 3]: S19, 2007)
• sklerosierendes malignes Lymphom, peritoneale Karzinose, andere
peritoneale Malignome
• Dünndarmileus anderer Ursache
• intraabdominelle Pseudozyste
(Baer G et al, Am J Kidney Dis 55: e15-e19, 2010)
Differentialdiagnose der enkapsulierenden
peritonealen Sklerose
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Baer G et al, Am J Kidney Dis 55: e15-e19, 2010
Abdominal pseudocysts following peritoneal dialysis-
associated peritonitis
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
0.0
0.5
1.0
Pro
po
rtio
n s
urv
iva
l
0 25 50 75 100 125
Months
No drug therapy
Immunosuppression
Immosuppression and Tamoxifen
Tamoxifen
The Pan-Thames EPS study: treatment and outcomes of
encapsulating peritoneal sclerosis
Balasubramaniam G et al, Nephrol Dial Transplant 24: 3209-3215, 2009
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Kortikosteroidtherapie bei
enkapsulierender peritonealer Sklerose
• Guter Therapieeffekt in Tiermodellen
(Imai H et al, Adv Perit Dial 18: 124-130, 2002; Bozkurt D et al, Perit Dial
Int 29 [Suppl 2]: 206-210, 2009)
• Fallberichte: gutes Ansprechen auf Kortikosteroidmonotherapie
(Mori Y et al, Am J Kidney Dis 30: 275-278, 1997)
• Rezidiv nach Reduktion der Kortikosteroiddosis, guter Therapieeffekt
nach neuerlicher Dosissteigerung
(Dejagere T et al, Am J Kidney Dis 45: E33-E37, 2005)
• Verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vor 1997,
verbesserten Kortikossteroide nach 1997 das Überleben
(Kuriyama S, Tomonari H, Nephrol Dial Transplant 16: 1304-1305, 2001
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Receptor expression in the peritoneum of control subjects (n=24),
uremic patients (n=15), PD patients without (n=11) and with (n=22) EPS
Receptor type Positive for expression
[n/N (%)]
Estrogen 8/70 (11.4%)
Progesterone 22/71 (31%)
Androgen 0
Vitamin D 70/71 (98.6%)
Glucocorticoid 62/69 (89.9%)
Braun N et al, Perit Dial Int 31: 291-300, 2011
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Korte MR, Nephrol Dial Transplant 26: 691-697, 2011
Tamoxifen is associated with lower mortality of
encapsulating peritoneal sclerosis
Without
tamoxifen
(n=39)
With
tamoxifen
(n=24)
P=0.077
HR 0.54, p=0.056
Retrospective multicentre study
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Mycophenolat Mofetil – effektiv bei Therapie der
enkapsulierenden peritonealen Sklerose?
• Hur E et al, Clin Nephrol 77: 1-7, 2012:
experimentelles EPS-Tiermodell: D/P Kreatinin , D/P Protein ,
Dialysatkonzentration von TGF-ß1, VEGF und MCP-1 , peritoneale
inflammation , peritoneale Neoangiogenese , Dialysatleukozyten ,
kein Einfluss auf Fibrose
• Lafrance JP et al, Am J Kidney Dis 51: e7-e10, 2008:
Erfolgreiche Therapie der EPS bei 3 Patienten (in allen 3 Fällen aber
auch Kortikosteroidtherapie, 1 Patient erhielt zusätzlich Colchizin)
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Totale parenterale Ernährung als Therapie der
enkapsulierenden peritonealen Sklerose?
• De Freitas D et al, Perit Dial Int 28: 271-276, 2008:
Parenterale Ernährung führte in Kombination mit Operation in 8/15
Patienten zu einer Heilung, Ernährung über eine nasogastrale Sonde
wurde nur von 1/8 Patienten toleriert
• Kawanishi H et al, Am J Kidney Dis 44: 729-737, 2004:
Totale parenterale Ernährung alleine ist mit schlechter Prognose
verbunden
• Balasubramaniam G et al, Nephrol Dial Transplant 24: 3209-3215, 2009:
Kürzeres medianes Überleben und kürzere Zeit bis zum Tod bei
parenteraler vs oraler Ernährung
Angiogenese-
Inhibitoren
Nur in Tierexperimenten gestestet oder negative klinische Daten
Thalidomid
Colchizin
Rosiglitazon
Sirolimus/Everolimus
N-Acetylcystein
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Totale Enterolyse bei enkapsulierender
peritonealer Sklerose (n=178)
Vor OP Nach OP
Kawanishi H et al, Adv Perit Dial 24: 51-55, 2008:
Mortalität 6.9% (Urs.: Sepsis nach Perforation), Optimierung der
Operationstechnik reduzierte die Rezidivrate von 26.4 - 50% auf 0%
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Low-GDP peritoneal dialysis fluid („balance“) has less impact on
epithelial-to-mesenchymal transition of mesothelial cells
than a standard fluid
Bajo MA et al, Nephrol Dial Transplant 26: 282-291, 2011
in vitro ex vivo
p = 0.00001
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Kawanishi H, Adv Perit Dial 26: 71-74, 2010
The next PD study – a prospective multicenter
observational study
Patient observation period: from April 2008 to the end of March 2014
A. Vychytil - Medizinische Universität Wien
Prophylaxe der enkapsulierenden peritonealen Sklerose
• Biokompatible Dialysatlösungen
• Möglichst geringe peritoneale Glukosezufuhr
• Peritonitisprophylaxe
• Erhalt der Nierenrestfunktion
• ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorenblocker
• Rechtzeitiger Transfer an die Hämodialyse, wenn indiziert (z.B. lange
PD-Dauer + Anurie + Abnahme der Ultrafiltration trotz hoher
Dialysatglukosekonzentrationen)
• Vitamin D?
• Keine Calcineurininhibitoren nach NTX bei RisikopatientenInnen?
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