Dr.Tuba Ya cı Yılmaz -...

Dr.Tuba Yağcı

Yılmaz

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği Anabilim Dalı

Vitamin B12

* İlk olarak 1948’de tanımlanan

ve hemen ardından pernisiyöz

anemi (PA) tedavisinde etkili

olduğu gösterilen vitamin B12

kobalamİn olarak da bilinir.

*Kobalaminler veya vitamin

B12 türevleri sınırlı sayıda

enzim tarafından kullanılan

kompleks organometalik

kofaktörlerdir.

B12 vitamini hayvansal

gıdalardan özellikle

kırmızı ette bulunur.

Yiyecekle alınan

kobalamin proteine

bağlıdır, midede asit ve

pepsin ile proteinden

ayrılır ve tükürük ve

gastrik sekresyonlardaki

haptokorrine bağlanır.

*Yiyecekle alınan kobalamin

proteine bağlıdır, midede

asit ve pepsin ile proteinden

ayrılır ve tükrük ve gastrik

sekresyonlardaki

haptokorrine bağlanır.

* Haptokorrin kobalamin kompleksindeki kobalamin

pankreatik proteazlarla serbest hale gelir. Proksimal ileumda, mideden salgılanan intrinsik

faktöre bağlanır.

*Kobalamin-intrinsik faktör kompleksi ileum

mukoza hücreleri üzerinde bulunan CUBAM (cubilin+amnionless) reseptörlerine bağlanarak, hücre içine alınır.

*Portal dolaşıma salındığında transkobalamine bağlanır. Dokularda, çeşitli kimyasal reaksiyonlar için gereken

adenozilkobalamin ve metilkobalamine dönüştürülür.

Eksikliği *Beslenme yoluyla alınan

B12 vitamininin tek kaynağı et ve süt ürünleri gibi hayvansal gıdalardır.

En fazla karaciğer ve böbrekte bulunur.

Su içinde bulunan bazı saprofit bakteriler az miktarda B12 vitamini sentez edebilir. Bu nedenle, su B12 vitamini bakımından minör bir kaynak

sayılabilir!!

B12 vitamininin büyük bir kısmı (%90) karaciğerde depo edilir. Depo edilen B12 vitamini besinlerle

alınan miktara göre 1 -10 mg arasında değişir.

Günlük ihtiyaç 1- 2 μg dır

Karaciğerde depo edilen

B12 vitamininin yarı ömrü

400 gün olarak

hesaplanmıştır.

*Depo edilen B12 vitamini

vücudun 3-4 yıllık ihtiyacını

karşılayabilir; bu nedenle B12

vitamini eksikliği gelişmesi için

en az 3-4 yıl geçmelidir

Hayvansal gıda tüketimi olan,

mide, ince barsak hastalığı

olmayan bir kişide

B12 vitamini eksikliği olması

pek mümkün değildir.

*Gerçek vejeteryanlar ve bu

kişilerin süt çocukları

dışındaki insanlarda,

gıdalarla alınan B12 vitamini

vücut için fazlasıyla yeterlidir.

*Bu nedenle B12 vitamini

eksikliği büyük çoğunlukla

malabsorbsiyona bağlıdır.

*Karaciğer hastalığı

*Myeloproliferatif hastalıklar

*Otoimmun hastalıklar,

*lenfoma

Gibi durumlarda B12 vitamininin hücreler için yararlı olmayan, bu proteinlere bağlı fraksiyonu artacağı için plazmadaki B12 vitamini aralığı normal veya yüksek düzeyde olmasına rağmen hastada eksiklik olabilir.!!!!!!!

Kobalaminin Besinlerden Bozuk

Salınımı

**70 yaş üzerindeki hastalar çoğunlukla besinlerle alınan B12 vitaminini serbestleştiremezler.

* Omeprozol gibi gastrik asit salınımını baskılayan ilaçlar da besinlerden B12 vitamini salınımını engelleyebilir.

Pernisiyöz Anemi

*Gastrik mukozanın atrofisi veya paryetal hücrelerin otoimmun hasarlanmasına bağlı görülen ve İF’nin yokluğundan kaynaklanan pernisiyöz anemi B12 vitamini eksikliğinin sık görülen sebeplerindendir.

Yaş arttıkça

*60 yaş civarında midenin histolojik olarak normal olup İF salgısının azaldığı veya olmadığı kalıtsal durumlarda çocukluk döneminde B12 vitamin eksikliği oluşabilir.

Postgastrektomi

*Total gastrektomi sonrası veya korozif ajanlar içilmesi gibi gastrik mukozanın ciddi olarak hasarlandığı durumlarda İF kaynağı zarar gördüğü için B12 vitamini eksikliği gelişebilir.

İntestinal Organizmalar

*İnce barsakta aşırı bakteri

çoğalması B12 vitaminini

emilmeden önce tüketerek

eksikliğine neden olabilir.

İleal Anormallikler

*Distal ileumun absorbsiyon kapasitesini etkileyen tüm hastalıklar B12 vitamini eksikliğine neden olabilir.

Bunlar:

*Crohn hastalığı

*whipple hastalığı

*Nontropikal sprue ve tüberkülozdur.

Azot Protoksit

*Anestezik olarak inhale

edilen nitröz oksit endojen

B12 vitaminini hasara uğratır.

İlaçlar

*Asit sekresyonunu uyaran

histamin İF salgısını da

artırır.

*Asit sekresyonunu inhibe eden H2RA ve PPİ’ler, İF

sekresyonunu azaltarak,bağırsakta bakteri

kolonizasyonuna neden

olarak B12 vitamini eksikliğine neden olabilirler.

*Kolestramin

*Metformin

*Kolşisin

*Aspirin

B12 vitamini eksikliğinde suçlanan diğer ilaçlardır.

*Non steroid antiinflamatuvar

ilaçlar da aynı mekanizma ile gastrik

mukozal hasar yaparak B12 vitamini

emilimini bozabilirler .

Literatürde metformin

kullanan hastaların %10-

30 unda B12 vitamini

eksikliğinin (<150

pmol/L) görüldüğü

bildirilmiştir.

Kalıtsal Bozukluklar

*Oratik asidüri,

*Lesh-Nyhan Sendromu,

*Konjenital TC II eksikliği,

*Homosistinüri,

*Metilmalanikasidüri

gibi herediter DNA sentez bozukluklarında

megaloblastik anemi görülür.

B12 vitamini eksikliği!!!!!!

*Nörolojik

*Hematolojik

*Gastrointestinal

*Psikiyatrik

belirtilerle karşımıza çıkabilmektedir.

*Vitamin B12 eksikliğinde birçok

hematolojik değişiklikler ortaya

çıkabilir.

*Anemi

*Makrositoz

*Nörolojik hastalıklar

B12 eksikliği ile ilişkili klasik bulgular

olsa da bütün hastalarda

görülmezler.

B12 eksikliği olan hastaların 1/3

normal MCV seviyeleri olabilir.

*B12 tedavisine klinik yanıt veren

hastalarla yapılan bir calışmada

hastaların sadece % 20’sinde

hematokrit değerinin % 25’in altına

düştüğü ciddi anemi saptanmıştır.

*Vitamin B12 eksikliğinde görülen

noropsikiyatrik değişiklikler dorsal

ve lateral spinal kolonların subakut

kombine dejenerasyonunu icerir. Bu

bulgu vitamin B12 eksikliğine

özgüdür.

*Bu kolonların tutulumu

simetriktir ve bacaklar kollardan

daha cok tutulur.

*Parestezi,

*Ataksi,

*Kuvvet kaybı,

*Vibrasyon pozisyon duyusunun azalması

*Spastisite,

*Klonus,

*Hafıza kaybı,

*Huzursuzluk,

*Demans

*Kişilik değişiklikleri

*Tat

*Koku

*Görme

duyularındaki anormallikler görülebilir.

Nadiren!!

*Ortostatik

*Hipotansiyon,

*İmpotans,

*Kabızlık

*İdrar retansiyonu

gibi otonomik sinir sistemi

disfonksiyonuna bağlı bozukluklar görülebilir.

*Yaşlarına ve önceki sağlık

durumuna bakılmaksızın psikiyatrik

hastaların ilk başvurularında serum

vitamin B12 ve folik asit seviyelerinin

rutin tarama testi olarak

kullanılmasını önerilmeltedir.

ÇOÇUKLARDA?

*Vitamin B12 eksikliği ethiyolojisi, coçuklarda erişkinlerden farklıdır. Sıklıkla pernisiyöz anemi, katı vejeteryan diyet, düşük sosyoekonomik durumu olan annelerin bebeklerinde görülür.

*Katı vejeteryan ailelerin bebekleri ,

kobalamin eksikliine bağlı komplikasyonlar açısından klinik, biyokimyasal ve metabolik yönlerden izlenmelidir.

TARAMA VE TANI

*Tanısal testler ikiye ayrılabilir;

1-Vitamin B12 eksikliğini

taramaya yönelik olanlar.

2-Eksikliğin sebeplerini

saptamaya yönelik olanlar.

*Doktorun tercihi,testin ücreti ve sağlık kurumu test seçimini etkiler. Buradaki asıl zorluk vitamin B12 eksikliğinin preklinik evrede iken yani tedavi ile komplikasyonları önlemek mümkün iken saptanmasıdır.

Bazı durumlarda yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik söz konusudur.

Yalancı negatiflik görülen durumlar:

*aktif karaciğer hastalığı,

*lenfoma,

*otoimmun hastalıklar

*myeloproliferatif

hastalıklardır.

Yalancı pozitiflik görülebilen

durumlar:

*folat eksikliği

*gebelik

*multipl myelom

*aşırı C vitamini

alımıdır.

*B12 seviyeleri 100 pg/ml

altında ise ölçümler oldukça

spesifiktir fakat 100-400

pg/ml arasındaki değerlerde

spesifikliği düşüktür.

Değerler bu aralığa düştüğünde

serum veya idrar MMA ve

homosistein seviyeleri

ölçülmelidir. Eğer MMA

seviyeleri artmışsa tedavi

başlanmalıdır.

* Eğer homosistein seviyeleri

artmışsa artışa neden

olabilecek diğer sebepler

(örneğin eşlik eden folat

eksikliği) ekarte edilmelidir.

NE YAPALIM?

Yaşa bakmaksızın eksikliğe meyilli bütün insanların ilk fırsatta taranması

Otoimmun hastalıklar

Kronik pankreatit

Crohn hastalığı

Mide veya incebarsak cerrahi öykusu

Gastrit öykusu

HIV enfeksiyonu

*Malabsorbsiyon sendromları

*Multiple Skleroz

*Katı vejeteryan diyet

*H2 reseptor antagonisti veya PPI kullanımı

*Tiroid hastalıkları

*Acıklanamayan anemi

Kemik iliği yayması

*Tanısal zorluk taşıyan

olgularda önerilir. Megaloblastik

hematopoez ve displastik

değişiklikler görülür.

Biyokimya

*Laktik dehidrogenaz,

*İndirekt bilirübin düzeylerinde

*Serum demir satürasyonunda

artma,

*Haptoglobinde düşme görülür.

Neden araştırmak için

yapılan tetkikler B12 vitamini

tedavisinden etkilenmez. Bu

nedenle hastanın tedavisine

neden araştırması

sonuçlandırılmadan başlanır.

Nedenin belirlenmesi, tedavi

süresine karar verilebilmesi

için önemlidir.

*Türkiye’de süt çocukluğu

döneminde en sık görülen B12

vitamini eksikliği nedeni, annenin

gebelik dönemindeki B12 vitamini

eksikliğidir. Bu nedenle, B12

vitamini eksikliği tanısı konulan süt

çocuklarının annesinde de B12

vitamini eksikliği aranmalıdır.

TEDAVİ

*Hastada doku hipoksisi

bulguları ve/veya kalp

yetmezliğine neden olacak

kadar ağır anemi varsa

eritrosit süspansiyonu

verilir.

Tedavi verilirken hastanın

cevabının takip edilmesi

tanıyı destekler!!!!!

*B12 vitamini ülkemizde

siyanokobalamin formunda 1000

mikrogram’lık ampül veya

hidroksikobalamin içeren B

kompleks ampülü şeklinde

piyasada bulunmaktadır. Bu ilaç

hem parenteral hem de oral

tedavide kullanılır.

Çok farklı tedavi rejimleri vardır. Önemli olan

tedaviye yanıtın takibiyle, uygun dozda B12 vitamini

verildiğinden emin olunmasıdır.

*B12 vitamini tedavisinin başında

(ilk 48 saat) ağır hipokalemi

ve/veya yetişkinlerde ani ölüm

görülebilir. Bu açıdan hasta takip

edilir ve ağır eksikliklerde tedavinin

düşük dozlarda başlanması önerilir.

Tedavi süresi nedene göre

belirlenir: Diyetle yetersiz alıma

bağlıysa, eksiklik bulguları

düzeldikten sonra yaşa uygun

günlük B12 vitamini alımı (diyetle

veya multivitamin desteğiyle)

sağlanır.

B12 vitamini eksikliği olan

olgularda tek başına folik asit

verilmesi nörolojik bulguların

ağırlaşmasına neden olabilir!!!!!!

Parenteral Tedavi

100-1000 μg/gün İM veya SK,

*1 hafta süreyle her gün, takiben

*Haftada 2 gün 2 hafta süreyle,

*Sonra haftada 1 defa 1-2 hafta süreyle,

en son aylık tedavi verilir. Yüksek dozda

(1000 μg/ gün) haftada bir verilir.

Oral tedavi 250-1000 μg/gün

*1 hafta süreyle her gün,

*Takiben haftada 2 gün 2 hafta

süreyle,

*Sonra haftada 1 defa 1-2 hafta

süreyle, en son aylık tedavi verilir

*Bu tedavi yolu seçilecekse, hastanın

yeterli dozu aldığından emin olmak

için, periyodik B12 vitamini

düzeylerinin ölçümü yapılır.

*Çocuklarda kullanım kolaylığı

nedeniyle oral tercih edilebilir.

B12 vitamini tedavisine

yanıtın değerlendirilmesi

*Kemik iliğinde megaloblastik değişikliklerin

düzelmesi 5-6 saat

*Serum demir satürasyonunun ilk tanıdaki

değerin yarısına düşmesi 2-3 gün

*Retikülositoz 5-7 gün

*Hemoglobinin yükselmesi 2-4 hafta

*Lökopeni ve trombositopeninin

düzelmesi 2-3 hafta

*Nörolojik bulguların düzelmesi

değişkendir.

Vit B12 Eksikliği!!!!!!!

*B12<150 pmol/L--B12 eksiklği kesindir.

*B12 150-220 pmol/L--Metilmalonik

asit ve homositein normal B12 eksikliği

yoktur.

Metilmalonik asit ve homosistein yüksek B12

eksikliği vardır

*B12>220 pmol/L --B12 eksikliği

düşünülmez.

Kaynaklar I..Serin E, Gumurdulu Y, Ozer B et al. Impact of Helicobacter pylori on the

development of vitamin B12 deficiency in the absence of gastric atrophy

Helicobacter. 2002 Dec; 7(6): 337-341

2.Babior BM, Bunn HF. Megaloblastic Anemias in: Kurt JI, Eugene B, Jean DW et al.

Harrison’s Principles of İnternal Medicine. Thirteenth Edition. New York 1996;1726-1732.

3.Babior BM. Metabolic aspects of folic acid and cobalamin. In: Beutler E, Lichtman MA,

Coller BS et al. Williams Hematology. 6th edition. New York. 2001; 305-318.

4.Tangün Y. Hematoloji Birinci Basamak Kursu Eğitim Kitabı. İzmir: Türk Hematoloji

Derneği. 2000; 37-39.

5.Kapadia CR. Vitamin B12 in health and disease: part I-inherited disorders of function,

absorption and transport. Gastroenterologist. 1995 Dec;3(4): 329(A).

6.Van Oijen MG, Laheij RJ, Peters WH et al. Association of aspirin use with vitamin B12

deficiency. Am J Cardiol. 2004 Oct; 94(7): 975(A).

7. Lee RG. Pernicious anemia and other causes of vitamin B12 (cobalamin) deficiency.

In:Lee RG, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM (eds). Wintrobe’s

Clinical Hematology. 10th edition. Egypt. 1999; 941-964

8.Watkins D, Whitehead VM, Rosenblatt DS. Megaloblastic anemia.In Orkin SH, Nathan

DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE, Eds. Nathan and Oski’s Hematology of

infancy

9.Lee RG. Pernicious anemia and other causes of vitamin B12 (cobalamin) deficiency.

In:Lee RG, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM (eds). Wintrobe’s

Clinical Hematology. 10th edition. Egypt. 1999; 941-964

10.Watkins D, Whitehead VM, Rosenblatt DS. Megaloblastic anemia.In Orkin SH, Nathan

DG, Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE, Eds. Nathan and Oski’s Hematology of

infancy

11.Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. In Kaushansky K, Lichtman

MA, Beutler E, Kipps TJ, Selighson U,Prchal JT, Eds. The McGraw-Hill Companies,

China, 2010:533-564.

12.Hvas A-M, Nexo E. Diagnosis and treatment of vitamin B 12 deficiency. An update.

Haematologica 2006;91:1506-1512.

13.Bolaman Z, Kadıköylü G, Yükselen V, Yavaşoğlu İ, Barutça S,Şentürk T. Oral versus

intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center. Prospective

randomized apen-label study. Clin Ther 2003;25:3124-3134.

14.Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deificiency. Blood 2008;112:2214-

2221.

15.Dharmarajan TS, Norkus EP. Approaches to vitamin B12 deficiency; early treatment

may prevent devastating complications. Postgraduate Med 2001; 110: 99-105.

TEŞEKKÜRLER.