DEPRESIJA - DUŠEVNI POREMEĆAJ RAZLIČITE …misai/PRIMENJENJA ORGANSKA HEMIJA_201… · 2019. 2....

DEPRESIJA - DUŠEVNI POREMEĆAJ

RAZLIČITE SIMPTOMATOLOGIJE,

INTENZITETA, POREKLA I DUŽINE

TRAJANJA.

Albrecht Durer: Melancholia I;1514.

KARAKTERIŠE JE SKUP SIMPTOMA, OD KOJIH SU

NEKI NAVEDENI NA SLEDEĆOJ STRANI, ALI

DIJAGNOZU MOŽE POSTAVITI SAMO

NEUROPSIHIJATAR, OPSERVACIJOM PACIJENTA,

UZIMANJEM ANAMNEZE I DR. NIKADA NE

POSTAVLJATI DIJAGNOZU SAM SEBI, JOŠ MANJE

“PREPISIVATI” TERAPIJU! TAKVO “LEČENJE”

MOŽE BITI DALEKO GORE OD SAME BOLESTI.

UVEK SE OBRATITI LEKARU.

VEĆINA LJUDI PROLAZI KROZ NORMALNA

DEPRESIVNA STANJA, KAO REAKCIJU NA

KONKRETNE DOGAĐAJE U ŽIVOTU. MEĐUTIM,

OVAKVA STANJA OBIČNO PROLAZE SPONTANO,

NEMAJU POSEBNO TEŽAK KARAKTER I TRAJU

RELATIVNO KRATKO (NAJVIŠE NEKOLIKO

NEDELJA).

DEPRESIJA - DUŠEVNI POREMEĆAJ RAZLIČITE SIMPTOMATOLOGIJE, INTENZITETA,

POREKLA I DUŽINE TRAJANJA.

NEKI OD SIMPTOMA MOGUĆE DEPRESIJE KAO DUŠEVNOG POREMEĆAJA (RAZLOG ZA LEKARSKI PREGLED)

• HRONIČNO OSEĆANJE POTIŠTENOSTI, ANKSIOZNOSTI ILI PRAZNINE

• ODSUSTVO OSEĆAJA ZADOVOLJSTVA U NEOBAVEZNIM I REKREATIVNIM AKTIVNOSTIMA

• PODLOŽNOST IRITACIJI I ANSIOZNOSTI

• OSEĆAJ KRIVICE, BESKORISNOSTI I/ILI BEZNAĐA

• POREMEĆAJI SNA (PREVIŠE ILI PREMALO)

• VELIKE OSCILACIJE U TELESNOJ TEŽINI (POVEĆANJE ILI SMANJENJE)

• NISKA RADNA ENERGIJA, KONSTANTAN OSEĆAJ ZAMORA

• SUICIDNE IDEJE

• ODSUSTVO KONCENTRACIJE

• I VIŠE DRUGIH.............

DEPRESIJA (KAO NI VEĆINA DRUGIH DUŠEVNI POREMEĆAJA) NE MOŽE SE POUZDANO DIJAGNOSTIKOVATI

INSTRUMENTALNIM METODAMA - KAO ŠTO SU EEG (ELEKTROENCEFALOGRAFIJA, FMRI (FUNCTIONAL

MAGNETIC RESONANCE IMAGING), PET (POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY), BIOHEMIJSKIM TESTOVIMA I

DR. IPAK, U TOM POGLEDU POSTOJI KONSTANTAN I VRLO ZNAČAJAN NAPREDAK.

NA MOLEKULARNOM NIVOU, POSEBNO KADA JE U PITANJU PRENOS NERVNIH SIGNALA KROZ

NEURONE I SINAPSE, POSTOJE ZNAČAJNA SAZNANJA KAKO O NORMALNIM, TAKO I O PATOLOŠKIM

ASPEKTIMA OVIH PROCESA, UKLJUČUJUĆI I DEPRESIJU.

BEZ OBZIRA ŠTA SU SVE MOGUĆI UZROCI DEPRESIJE KAO DUŠEVNOG POREMEĆAJA (VRLO SPORNO

PITANJE U STRUČNIM KRUGOVIMA), DEPRISIJA, KAO I NORMALNI PSIHIČKI PROCESI (PERCEPCIJA,

INTELEKTUALNE AKTIVNOSTI, EMOCIJE I DR.), IMA SVOJ BIOHEMIJSKI ASPEKT. STOGA JE, BAR TEORIJSKI (A

U NOVIJE VREME I PRAKTIČNO) MOGUĆE UBLAŽAVATI DEPRESIVNE POREMEĆAJE FARMAKOTERAPIJOM -

DAVANJEM RAZLIČITIH LEKOVA PACIJENTIMA.

ANTI-DEPRESANTI: LEKOVI KOJI LEČE DEPRESIVNA STANJA I/ILI UBLAŽAVAJU KLINIČKE SIMPTOME

DEPRESIJE

PODELA (KOMBINOVANO STRUKTURNO-FARMAKOLOŠKA)

X

X= C, N

TRICIKLIČNI PREPARATI

I.

NESELEKTIVNI

INHIBITRORI ENZIMA

MONOAMIN-OKSIDAZE A I

MONOAMIN-OKSIDAZE B

II. SELEKTIVNI INHIBITRORI ENZIMA

MONOAMIN-OKSIDAZE B

SSRI

SELECTIVE SEROTONIN

REUPTAKE INHIBITORS

(SELEKTIVNI INHIBITORI

RE-ABSORPCIJE

SEROTONINA)

ANTI-

DEPRESANTI DRUGE

GENERACIJE, “POST-SSRI”.

STRUKTURNO RAZNORODNA

JEDINJENJA KOJA NE DELUJU

STRIKTNO PO SSRI

MEHANIZMU

ANTIDEPRESANTI

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-Amitriptyline , Clomipramine, Trimipramine,

Desipramine, Doxepin, Imipramine, Nortriptyline, Protriptyline,

NCH3

CH3

N

NCH3

CH3

ClN

NH

CH3

O

N

CH3

CH3

N

N

CH3

CH3 NH

CH3

NH

CH3

N

NCH3

CH3 CH3

ClomipramineAmitriptyline (ELAVIL)

Desipramine

Doxepin ImipramineNortriptyline

Protriptyline Trimipramine

CH2 CH2 N

CH3

CH3CH

7.1.4

7.1.3

O

CH3

CH3

ClMg CH 2 CH2 CH2 N

CH3

CH3

+

CH2 CH2 CH2 NHO

HCl

7.1.1

N

H

N+ Cl CH 2 CH2 CH2 N

CH3

CH3

CH3

CH3

NaNH 2

CH2 CH2 CH2 N

IMIPRAMINE

Amitriptyline (ELAVIL)

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

7.1.11

CH2 CH2 N

CH3

CH3

O

CH

7.1.107.1.9

HO CH 2 CH2 CH2 N

O

+

CH3

CH3

ClMg CH 2 CH2 CH2 N

CH3

CH3

O

O

HCl

7.1.7

CH2Br

COOC 2H5

+

HO CH2

COOC 2H5

ONaOH NaOH

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

DOXEPIN

7.3.27.3.1

6.5.1

Cl

O

NH

COOC 2H5

NNH COOC 2H5 O

NH

C O

Cl

N

N

COOC 2H5

N

O

N

N

H

P2O5 / POCl3

Amoxapine

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

H CH3CH2 CH2 CH2 N

N

7.1.13

CH3NH2

N

H

N+ Cl CH 2 CH2 CH2 Br

NaNH 2

CH2 CH2 CH2 Cl

7.1.12

CH2 CH2 CH2 NCl

CH 2

CH3 NaNH 2+

N

H

CH2

CH3

CH2 CH2 CH2 N

N

7.1.14

H CH3CH2 CH2 CH2 N

N

7.1.13

H2 / Pd C

DESIPRAMINE

DESIPRAMINE

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

7.1.17

H CH3CH2 CH2 CH2 N

7.1.167.1.4

CH3NH2

-+

I

CH3I

CH2 CH2 CH2 N CH3

CH3

CH3

CH2 CH2 CH2 N

CH3

CH3

Nortriptyline:

Nortriptyline:

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

ClCOOC 2H57.1.13

KOH

COOC 2H5

CH2 CH2 CH2 N

CH3

NCH3

N

CH2 CH2 CH2 N

CH37.1.1 7.1.15

H CH3CH2 CH2 CH2 N

N

7.1.13

DESIPRAMINE

H CH3CH2 CH2 CH2 N

7.1.17

CH3NH2

CH2 CH2 CH2 Br

7.1.6

7.1.17

7.1.187.1.4

CH2 CH2 CH2 N

CH3

CH3

CH3

COOC 2H5

CH2 CH2 CH2 N

KOHClCOOC 2H5

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

Nortriptyline:

Nortriptyline:

Maprotiline:

H2C CH2

CH2 CH2 CH2 NH CH3CH3CH2 CH2 CH2 NH

7.1.22

TRICIKLIČNI ANTIDEPRESANTI (TCA)-SINTEZE

MAO INHIBITORI TRANYLCYPROMINE

NH2

COOEt

NCH

+ COOEtN

NN

COOEt

COOEt

COOH ClO O N3

NC

O

NH2

HNO2

H+

CH2Cl2

-N2

HO-

2. H3O+

SOCl2 N3-

D

-N2

Selegiline , a propargylamine, contains a reactive acetylenic bond and is relatively specific for MAO-B

CH3

N

CH3

CH

MAO INHIBITORI

Monograph Number: 8502Title: SelegilineCAS Registry Number: 14611-51-9CAS Name: ( R)-N, -Dimethyl-N-2-propynylbenzeneethanamineAdditional Names: L-(-)-N, -dimethyl-N-2-propynylphenethylamine; (-)-deprenil; L-deprenylMolecular Formula: C13H17NMolecular Weight: 187.28. Percent Composition: C 83.37%, H 9.15%, N 7.48%Literature References: Monoamine oxidase-B inhibitor related structurally to pargyline, q.v. Prepn of racemate: FR M 2635 (1964 to Chinoin), C.A. 63, 2927e (1965); of (-)-form: NL 6605956 (1966 to Chinoin), C.A. 67, 21611y (1967); J. S. Fowler, J. Org. Chem. 42, 2637 (1977). See also: Z. Ecsery et al., US 4564706 (1986 to Chinoin). Effects of racemate on CNS: J. Knoll et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 155, 154 (1965). Comparative pharmacology of isomers: K. Magyar et al., Acta Physiol. Acad. Sci. Hung. 32, 377 (1967). Preliminary study in Alzheimer's disease: L. S. Schneider et al., Am. J. Psychiatry 150, 321 (1993). Review of pharmacology: E. H. Heinonen, R. Lammintausta, Acta Neurol. Scand. 84, Suppl 136, 44-59 (1991); of efficacy in Parkinson's disease: D. W. Robin, Am. J. Med. Sci. 302, 392-395 (1991). Symposium: Mov. Disord. 8, Suppl. 1, S1-S44 (1993). Review of veterinary use in canine cognitive dysfunction: W. W. Ruehl, B. L. Hart in Psychopharmacology of Animal Behavior Disorders, N. H. Dodman, L. Shuster, Eds. (Blackwell Sci., Malden, Mass., 1998) pp 283-304.

Properties: Oil, bp0.8 92-93°. nD20 1.5180. [ ]D20 -11.2°.Boiling point: bp0.8 92-93°

Optical Rotation: [ ]D20 -11.2°Index of refraction: nD20 1.5180

Derivative Type: Hydrochloride CAS Registry Number: 14611-52-0Trademarks: Anipryl (Pfizer); Antiparkin (Asta); Atapryl (Athena); Amindan (Desitin); Carbex (Endo); Déprényl (Schering); Eldéprine (Schering); Eldepryl (Somerset); Jumex (Chiesi); Movergan (Orion); Plurimen (Asta); Selepark (Betapharm); Seletop (Azupharma); Zelapar (Athena)Molecular Formula: C13H17N.HClMolecular Weight: 223.75. Percent Composition: C 69.78%, H 8.11%, N 6.26%, Cl 15.84%

Properties: Crystals, mp 141-142°. [ ]D25 -10.8° (c = 6.48 in water). LD50 in rats (mg/kg): 81 i.v., 280 s.c. (Magyar).Melting point: mp 141-142°

Optical Rotation: [ ]D25 -10.8° (c = 6.48 in water)Toxicity data: LD50 in rats (mg/kg): 81 i.v., 280 s.c. (Magyar)

Derivative Type: (±)-Form CAS Registry Number: 2323-36-6Additional Names: Deprenyl; phenylisopropyl-N-methylpropinylamineProperties: Oil, bp5 103-110°. nD20 1.5224.Boiling point: bp5 103-110°Index of refraction: nD20 1.5224

Derivative Type: (±)-Form hydrochloride Manufacturers' Codes: E-250Properties: LD50 in rats (mg/kg): 63 i.v., 126 s.c., 385 orally (Knoll).Toxicity data: LD50 in rats (mg/kg): 63 i.v., 126 s.c., 385 orally (Knoll)

Therap-Cat: Antiparkinsonian.Therap-Cat-Vet: In treatment of canine cognitive dysfunction syndrome.

SSRI - SELECTIVE SEROTONINE RE-UPTAKE INHIBITORS (SELEKTIVNI INHIBITORI REAPSORPCIJE SEROTONINA)

SEROTONIN

NO

NH2

OCH3

F3C

NH

F

O

O

O

NH

CH3

H

H

Cl

Cl

O

F3C

NH

CH3

O

NC

NCH

3

CH3

F

Paroxetine

Fluvoxamine

Sertraline

Fluoxetine

Citalopram

SSRI - PAROXETINE, SERTALINE, FLUVOXAMINE, FLUOXETINE, CITALOPRAM

SELEKTIVNI INHIBITORI REAPSORPCIJE SEROTONINA - MEHANIZAM DEJSTVA

O

Cl

Cl

ClO

Cl

ClPh

CH

COOEt

COOEt

Cl

Cl

O COOEt

EtOOC

Ph

O

Cl

ClCOOEt

O

Ph

OH

Cl

ClCOOEt

COOH

Ph

Cl

Cl

COOEtHOOC

Ph

Cl

Cl

HOOC

Ph

O

O

H

H+

Cl

Cl

HOOC

Ph

H

Cl

Cl

COOH

Ph

H

Cl

Cl

COOH

Ph

H

AlCl3 t-BuOK

Stobbe-ova kondenzacija

-EtO-

H+

-H2O

48% HBr

- EtOH

-CO2

+H2/kat.

INDUSTRIJSKA SINTEZA SERTRALINE-a

Cl

Cl

COOHH

H

Cl

Cl

H

H

O

Cl

Cl

H

H

NCH

3

Cl

Cl

H

H

NH

CH3

Cl

Cl

H

H

NH

CH3

H

PPA

H3PO4 + P2O5

Me-NH2

[R]

NaBH3CN

INDUSTRIJSKA SINTEZA SERTRALINE-a

SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a

Efficient Enantioselective Synthesis of Sertraline, a Potent Antidepressant, via a Novel Intramolecular NucleophilicAddition to Imine Cheng-yi Chen* and Robert A. Reamer , Organic Letters, 1999 1, 293

SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a

Br

Cr

O

O

Cl Cl

Br

HO

Br

ClCl

N

O

O

Cl

Br

OMeMeOH

OMe

OMe

OMe

H

O

OMe

Mg

OMeMeO

Br

Cl Cl

COOH

Cl

COOH

Cl

Cl

Cl

OH

Cl

Cl

CHO

CrO3/Py

ili

Cl2/UV

ili

H2O/HO-

-(2Cl-)

-

H+ Mg/THF

LiAlH4/Et2O

ili BH3/THF

Cl

Cl

CHO

HOOC COOH

Cl

Cl

COOH O

Cl

NH2

O

OHH

Cl

Cl

OO O

NH2

OHH

Cl Cl

O

NH

OH

O

Cl Cl

O

O

O

NH OH

O

Ph

N OH

O

Ph

Cl Cl

O

-H2O

Knoevenagel

Et3N

LiAlH4/Et2O

ili BH3/THF Et3N

Et3N

SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak

SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak

Mg

OMeMeO

Br

N

OH

O

Ph

Cl

Cl

O

N

OH

O

Ph

Cl

Cl

OArH

N

OH

O

Ph

Cl

Cl

OArH

H

H

NH

OH

O

Ph

Cl

Cl

OArH

H

Cl

Cl

OHH

H

MeO

MeO

N

NH

Cl

Cl

IH

H

MeO

MeO

Cu(I)Br . Me2S

1,4-adicija

NaBH4/THF-H2O

NaBH4/THF-H2O

Ph3P, I2

SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak

1,4 ADICIJA

POSTAJE NOVA C-C

SAVREMENA LABORATORIJSKA STEREOSELEKTIVNA SINTEZA SERTRALINE-a - nastavak

Cl

Cl

IH

H

MeO

MeO

Cl

Cl

IH

H

OHC

NH2 CH3

Cl

Cl

I

H

H

N

H

Me

Li

Cl

Cl

Li

H

H

N

H

Me

ClCl

H

NH

Me

H

H3O+

- 2 MeOH - H2O

- 78oC/THF2. H2O

INTRAMOLEKULSKA1,2 ADICIJA

POSTAJE NOVA C-C

H H

O

NH

Ph

N+

Ph

O OHN

+

Ph

O

N

Ph

OH

N

Ph

+

Mannich

NaBH4

NaBH4

SINTEZA PROZAC-a

SINTEZA PROZAC-a - NASTAVAK

O

N+

Ph

O

OMe

Ar

Cl

O

N

O

OMe

Ar

ClPh

OH

N

Ph

O

N

Ph

Cl CF3

O

N

Ph

CF3

NH2

NH2

Cl

O

OMe

O

NH

CF3

SNAr

NaH

ANTI-DEPRESANTI DRUGE GENERACIJE Venlafaxine, Mirtzapine, Bupropion, Trazodone, Nefazadone

NH

O

CH3

ClC(CH3)3 OH

N

CH3

CH3

H3CO

NN

N

CH3

NN

N

N

O

Cl

N

ON N

N

O

N

ClCH3

N

Bupropion

Venlafaxine

Mirtazapine

Trazodone

Nefazodone

7.3.57.3.47.3.3

(CH3)3C NH2C

Cl

O

CH NH

CH3

C(CH3)3

Br2C

Cl

O

CH CH 3

Br

C2H5MgBrC

Cl

CH 2

O

CH3C

Cl

N

7.3.87.3.7

CH2 CH2 N N

Cl

Cl

N NCl CH 2 CH2

N

N

N

O

H2N HN C NH2

O

N

N

N

O

HN

Cl

Trazodone:

ANTI-DEPRESANTI DRUGE GENERACIJE Venlafaxine, Mirtzapine, Bupropion, Trazodone, Nefazadone