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Copyright (C) 2012, Dr. Oliver Bock 1
Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei OsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporose
Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens Biomechanik des Knochens und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische und therapeutische Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei Beeinflussbarkeit bei OsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporoseOsteoporose
Oliver Bock
Charité Berlin – Campus Benjamin Franklin, Zentrum fü r Muskel- und KnochenforschungCC6 – Klinik und Hochschulambulanz für Radiologie und Nuklearmedizin
CC9 – Klinik und Hochschulambulanz für Orthopädie und Unfallchirurgie
CC10 – Medizinische Klinik I, Rheumatologie
• Funktion und Struktur des Knochens
• Muskel-Knochen-Interaktion
• Makro- und Mikroarchitektur
• andere Determinanten der Knochenfestigkeit
• Regelkreis Muskel und Knochen• Therapieoptionen des Regelkreises
• Muskeltraining vs.
• etablierte und neue medikamentöse Optionen
Julius Wolff1836 - 1902
Wolff J: Das Gesetz der Transformation der Knochen, 1892.
Form und Form und Form und Form und StrukturStrukturStrukturStruktur des des des des KnochensKnochensKnochensKnochenspassenpassenpassenpassen sich sich sich sich ststststäääändigndigndigndig an an an an
mechanischemechanischemechanischemechanische BeanspruchungBeanspruchungBeanspruchungBeanspruchung anananan
Holzer G, et al. J Bone Miner Res. 2009; 24: 468–74.
AberAberAberAber eseseses istististist nichtnichtnichtnichtimmerimmerimmerimmer so, so, so, so, wiewiewiewie wirwirwirwir denkendenkendenkendenken …………
The Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmRegelkreisRegelkreis Muskel Muskel -- KnochenKnochen
maximaleMuskelkraft
VerformungMechanostat
KnochenmasseKnochenfestigkeit
Bon
e ga
in[m
m³/
mm
²/ye
ar]
100 3.000 25.000
RemodelingModeling
Wovenbone
1 ‰ = 1.000 µstrain
∆∆∆∆LL
strain εεεε =
∆∆∆∆L
1.000
6
5
4
3
2
1
0
–1
–2
Strain ( ε)
Resorption ���� Balance ���� Formation
Frost HM, Anat Rec. 1997; 219: 1-9; modifiziert von Felsenberg D, 2000.
The Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmThe Utah ParadigmBewegungBewegung = = VerVeräänderungnderung
Harold FrostHarold Frost1921 1921 -- 20042004
Copyright (C) 2012, Dr. Oliver Bock 2
RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen
Abb.aus: Runge M, Schießl H, Rittweger J: Osteologie. 2002; 11(1): 25-37.
�� Geometrie / StrukturGeometrie / StrukturGeometrie / StrukturGeometrie / Struktur
• Durchmesser
• Masseverteilung• trabekuläres
Netzwerk
MaterialeigenschaftenMaterialeigenschaftenMaterialeigenschaftenMaterialeigenschaften
• Mineralisation• Materialdichte
• Kristallgröße
• Homogenität
• Kollagen• Mikrofrakturen
• Micro DamagesReparatur
DeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminantenDeterminanten der der der der der der der der KnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeitKnochenfestigkeit
jung
50 Jahre
80 Jahre
Mosekilde L., Calcif Tissue Int. 1993; 53(Suppl 1): S121-S126.
� Abnahme der Trabekel-Zahl und –Dicke
� Platten Stäben vollständigerVerlust
� Konnektivität nimmt ab
� Marrow Star Volume und Trabecular Spacing vergößern sich
� Anisotropie nimmt zu*
� Querverstrebungen nehmen ab*
*) weniger deutlich in Beckenkammbiopsien,
da die Kraftrichtung unterschiedlich ist
Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Mikroarchitektur (Trabekel)Änderungen mit dem Alter und bei Osteoporose
Bell et al 2000; Jordan et al, 2000.
Biopsie
Kontrolleproximale Femur-Fraktur
Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (KortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalis))))))))Änderungen mit dem Alter und bei Osteoporose
29 yrs ♀♀♀♀ 63 yrs ♀♀♀♀ 90 yrs ♀♀♀♀
©D
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Coo
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an
Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (Mikroarchitektur (KortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalisKortikalis))))))))Änderungen mit dem Alter und bei Osteoporose
ReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitReversibilitäääääääätttttttt von von von von von von von von StrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlustenStrukturverlusten ????????RegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfRegenerationsfäääääääähigkeithigkeithigkeithigkeithigkeithigkeithigkeithigkeit des des des des des des des des GewebesGewebesGewebesGewebesGewebesGewebesGewebesGewebes ????????
A) Mosekilde L & Gasser JB) Sebaze RC) Müller RD) Donahue S
A B
C D
Copyright (C) 2012, Dr. Oliver Bock 3
RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen
Abb.aus: Runge M, Schießl H, Rittweger J: Osteologie. 2002; 11(1): 25-37.
∆∆∆∆L
��Muskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & MuskelkraftMuskelleistung & Muskelkraft
MMMMäääännernnernnernner : 0,8**: 0,8**: 0,8**: 0,8**
FrauenFrauenFrauenFrauen : 0,9**: 0,9**: 0,9**: 0,9**
MMMMäääännernnernnernner : 0,07*: 0,07*: 0,07*: 0,07*
FrauenFrauenFrauenFrauen : 0,5**: 0,5**: 0,5**: 0,5**
* p<0,05
** p<0,001
MännerFrauen
Alter [Jahre]
10090807060504030
Leis
tung
/kg
KG
[W/k
g]
70
60
50
40
30
20
Alter [Jahre]
10090807060504030
Kra
ft/kg
[N/k
g]
40
35
30
25
20
15
N = 2449 measurements
DXADXADXADXADXADXADXADXA--------GanzkGanzkGanzkGanzkGanzkGanzkGanzkGanzköööööööörpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenrpermessungenMuskel- vs. Knochenmasse
Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm Trainingsprogramm in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2in der BBR2--------StudieStudieStudieStudieStudieStudieStudieStudie
• 25 Trainingstage insgesamt(Trainingstage: Mo, Mi, Fr)
• 4 Übungen, jede ca. 45-55 sec(90 - 300 sec Pause zwischen den Übungen)
• Übungen: • bilateral squats• single leg heel rising• two leg heel rising• back und heel rising
• 180-220 sec 3x / Woche
• insgesamt < 12 min / Woche
Belavy DL, Bock O, Börst H, J Musculoskelet Neuronal Interact. 2010; 10(3): 207-19.
VolumenVolumenVolumenVolumenVolumenVolumenVolumenVolumenäääääääänderungennderungennderungennderungennderungennderungennderungennderungen des des des des des des des des M.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleusM.soleus
‡: p < 0,001
postpre
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
Diff
eren
ce (%
)
Typ I
Typ II
controls RVE
Typ I
Typ II
–
–
–
Muscle fibre CSA (Sol)
MuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsieMuskelbiopsie –––––––– AnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyseAnalyse
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MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte bei bei bei bei bei bei bei bei ÄÄÄÄÄÄÄÄlterenlterenlterenlterenlterenlterenlterenlterenMuskelmasse & -kraft sowie Faserzusammensetzung
Verdijk LB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009; 64(3): 332-339.
p<0.001
%
p<0.001 p<0.01
p<0.001
0,00
10,00
20,00
30,00
40,00
50,00
60,00
70,00
80,00
Muskel-kraft
Muskel-masse
CSA Typ II-Muskelfasern
SC Typ II-Muskelfasern
13 gesunde Männer, 72,2 ± 2 Jahre, 12 Wochen Training, Muskelbiopsien
MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenpostmenopausale Frauen
DXA-BMD Gesamthüfte
DXA-BMD LWS
Slatkovska L, et al. Osteoporos Int. 2010; 21: 1969-80.
MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den KnochenELVIS 1-Studie
RCT, postmenopausale Frauenn = 151 18 Monate68,5 ± 3,1 Jahre
3 Gruppen (1:1:1)Training 2 x pro Woche- TG (konv.Training)- TGV (konv.Training + WBV)- CG (Kontrollgruppe/Wellness)
Trainingsgruppen
2 x 20 min / Woche zu Hause
2 x 60 min / Woche gemeinsam
1. 20 min Aerobics (70-80% HR max)
2. 5 min Koordination3. ~10 min Gymnastik (10-15 Üb.)
4. 3 Sets Oberkörperkrafttraining5. 15 min Dynamisches Training
a) mit Vibration (25-35 Hz) ���� TGVb) ohne Vibration ���� TG
von Stengel S, et al. Osteoporos Int. 2011; 22: 317-25.
MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den KnochenELVIS 1-Studie (18 Monate)
.
DXA-BMD LWS (vs. Baseline) DXA-BMD Hüfte (vs. Basel ine)
+ 1,5 %+ 1,5 % + 2,0 %+ 2,0 %
von Stengel S, et al. Osteoporos Int. 2011; 22: 317-25.
DXA-BMD LWS (Gruppenvergleich)
MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining mitmitmitmitmitmitmitmit WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV WBV –––––––– MuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungMuskelleistungELVIS 1-Studie (18 Monate)
Stürze
Limitationen :
- „aktive Kontrollgruppe“- keine komplette Verblindung möglich- eigtl. keine Aussagen zur Osteoporose (BMD kein Einschlußkriterium) !- Calcium 1500 mg/d + Vitamin D 400 IE/d eher fragliche Dosierungen
WBV-bezogene AE : keine
-- 53 %53 % - 36 %
von Stengel S, et al. Osteoporos Int. 2011; 22: 317-25.
KonventKonventKonventKonventKonventKonventKonventKonvent. . . . . . . . MuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltrainingMuskeltraining –––––––– EffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekteEffekte auf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den Knochenauf den KnochenEFOPS-Studie (nach 12 Jahren)
- 0,8 % - 4,0 %
- 3,6 % - 7,0 %
DXA-BMD LWS und Oberschenkelhals
Frakturen (p = 0,074 bzw. 0,095)
EG : 6 Fx bei 4 Patn. (n = 41)CG : 19 Fx bei 12 Patn. (n = 44)
Kemmler W, et al. Osteoporos Int. 2012; 23(4): 1267-76.
Copyright (C) 2012, Dr. Oliver Bock 5
RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen
Abb.aus: Runge M, Schießl H, Rittweger J: Osteologie. 2002; 11(1): 25-37.
��Aktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentööööööööse Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionen
(DVO-LL 2009)
Antiresorptiva dualer Mechanismus Osteoanabolika
Bisphosphonate
• Alendronat
• Risedronat
• Ibandronat
• Zoledronat
SERM
• Raloxifen
RANK-Ligand-Inhibition
• Denosumab
Strontium
• Stroniumranelat
PTH u. PTH-Analoga
• Teriparatid (PTH 1-34)
• Parathormon (PTH 1-84)
noch nicht in DVO-LL 2009,da Zulassung in 2010.
Aktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentAktuelle medikamentööööööööse Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense Therapieoptionense TherapieoptionenEinfluss auf Mikroarchitektur und Knochenfestigkeit
Antiresorptiva dualer Mechanismus Osteoanabolika
• Hemmung der Osteoklasten
• Auffüllen von Resorptions-lakunen
• Senkung des Remodelings• Erhöhung der Mineralisation
der Matrix
� „Erhalt“der Mikroarchitektur
- Trabekelvernetzung =
- Zahl u. Dicke der Trabekel =
- Kortikalisdicke = (↑)
• Stimulation der Osteoblasten
• Induktion der Knochen-neubildung (Modeling)
• Steigerung des Remodelings
• Erhöhung des Knochen-volumens und der -masse
� „Aufbau“der Mikroarchitektur
- Trabekelvernetzung ↑
- Zahl u. Dicke der Trabekel ↑
- Kortikalisdicke↑
Denosumab Denosumab Denosumab Denosumab reduziertreduziertreduziertreduziert intrakortikaleintrakortikaleintrakortikaleintrakortikale PorositPorositPorositPorositäääättttpostmenopausale Frauen
12 Monate Behandlung
Denosumab 60 mg Q6MAlendronat 70 mg QW Placebo
n = 247
Seeman E, et al. ASBMR Annual Meeting. 2011 Sep 17; San Diego, CA. Presentation: 1064.
+ 5,2 %
+ 2,9 %
- 3,0 %-2
0
2
4
6Placebo Alendronat Denosumab
Änderung der kortikalen Porosität am distalen Radius vs. Ausgangswert
nach 12 Monaten (%)Seeman E, et al. J Bone Miner Res 2010; 25(8): 1886-94.
©Z
ebaz
eR
Neue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische Ansäääääääätze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger Optionen … Auswahl
Antiresorptiva Osteoanabolika
RANK-Ligand-Inhibition• Denosumab
ανβ3-Integrin-Antagonisten• L-000845704Cathepsin K-Inhibitoren• Odanacatib (MK-0822)
• Balicatib / RelacatibSrc-Inhibitoren• AZD0530Vakuol.H+-ATPase-Inhibition• Bafilomycin A1• SB242784
ClC7-Inhibitoren?
PTHrP und - Analoga
Calcilytika(CaSR-Antagonisten)• Ronacalaret (SB423557)
• SB751689• MK-5442
Dkk-1-InhibitorenGSK-3ß-Inhibitoren• LY603281-31-8Sclerostin-Inhibitoren(Sclerostin-mAb)• AMG785 / CDP7851• AMG167
����
?
OdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatib (MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK--------0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)- Extremitätenskelett / Femur -
Cusick T, et al. J Bone Miner Res. 2012; 27(3): 524-37.
Ct.Thprox.Femurschaft
Ct.ThOberschenkelhals
+ 21 %+ 21 %+ 21 %+ 21 %
���� ultimateultimateultimateultimate loadloadloadload+ 30 %+ 30 %+ 30 %+ 30 %
Copyright (C) 2012, Dr. Oliver Bock 6
OdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatibOdanacatib (MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK(MK--------0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)0822)- Extremitätenskelett / Femurschaft -
Cusick T, et al. J Bone Miner Res. 2012; 27(3): 524-37.
perio
stal
endo
kort
ikal
3333,5,5,5,5 –––– 6 x6 x6 x6 x
endokortikal periostal
Neue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische AnsNeue pharmakologische Ansäääääääätze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurtze zurOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger OptionenOptimierung bisheriger Optionen … Auswahl
Antiresorptiva Osteoanabolika
RANK-Ligand-Inhibition• Denosumab
ανβ3-Integrin-Antagonisten• L-000845704Cathepsin K-Inhibitoren• Odanacatib (MK-0822)
• Balicatib / RelacatibSrc-Inhibitoren• AZD0530Vakuol.H+-ATPase-Inhibition• Bafilomycin A1• SB242784
ClC7-Inhibitoren?
PTHrP und - Analoga
Calcilytika(CaSR-Antagonisten)• Ronacalaret (SB423557)
• SB751689• MK-5442
Dkk-1-InhibitorenGSK-3ß-Inhibitoren• LY603281-31-8Sclerostin-Inhibitoren(Sclerostin-mAb)• AMG785 / CDP7851• AMG167
����
?
RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen
Abb.aus: Runge M, Schießl H, Rittweger J: Osteologie. 2002; 11(1): 25-37.
��
Scl
eros
tinS
cler
ostin
Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und Sclerostin und MechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktionMechanotransduktion
Robling AG, et al. J Biol Chem. 2008; 283(9): 5866-75.
un-belastet
belastet
18 Wo. alte ♂ Mäuse C57Bl/6J
Experiment über nur 72 ha) loading = 360 Zyklen (2 Hz)b) unloading = tale suspension
WntWntWntWntWntWntWntWnt SignalingSignalingSignalingSignalingSignalingSignalingSignalingSignaling PathwayPathwayPathwayPathwayPathwayPathwayPathwayPathwayund und und und und und und und osteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastosteoblastäääääääärererererererere Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation Knochenformation
Krishnan V, et al. J Clin Invest. 2006; 116(5): 1202-9.
� �
�
�
Target Target WntWnt SignalingSignaling --
Hemmung der Hemmung der HemmerHemmer
AntiAntiAntiAntiAntiAntiAntiAnti--------SclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostinSclerostin –––––––– AntikAntikAntikAntikAntikAntikAntikAntiköööööööörper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785rper AMG 785Phase 1 (Single Dose)
Padhi D, et al. J Bone Miner Res. 2011; 26(1): 19-26.
BTM
BMD
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RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen
Abb.aus: Runge M, Schießl H, Rittweger J: Osteologie. 2002; 11(1): 25-37.
Myo
stat
inM
yost
atin
Pharmakologische AnsPharmakologische AnsPharmakologische AnsPharmakologische Ansäääätze zurtze zurtze zurtze zurOptimierung bisheriger Optionen Optimierung bisheriger Optionen Optimierung bisheriger Optionen Optimierung bisheriger Optionen … Muskulatur
„verfügbare“ Substanzen neue Optionen
Anabole/androgene Steroide• Testosteron-Supplementation• Nandrolondecanoat• Oxandrolon• Oxymetholon
Appetit-Stimulantien• Megesterolacetat• Dronabinol• CyproheptadinAnabole Proteine• rhGH• STH / SomatotropinThalidomid
Androgene / SARMs• Ostarin (GTX-024)
• MK-0773• BMS-564929
Wachstumshormone• ghrelin und -Agonisten
Myostatin-Inhibition• MYO-029 (Stamulumab / Myostatin-Ab)
• ACE-011 (ActRIIA-IgG1)
• ACE-031 (ActRIIB-mFc)
Angiotensin- und ß-Adrenorezeptor-Inh.Anti-Zytokin-Strategien• ALD518 (IL-6 - Blockade)
• LGD-4033• GSK971086…
modifiziert nach Glass D & Roubenoff R. Ann NY Acad Sci. 2010; 1211: 25-36.
• AMG 745 (Myostatin-Inhibitor)
…
?
Hamrick MW. IBMS BoneKEy. 2010; 7(1): 8-17.*) Brooks NE, et al. Muscle Nerve. 2010 Oct 6. [Epub ahead of print]
MyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatinMyostatin (GDF(GDF(GDF(GDF(GDF(GDF(GDF(GDF--------8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator 8) als negativer Regulator in der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulaturin der Muskulatur
nach Fowler H, 2007
• Immobilisation / Inaktivität (Bedrest) *)
• AIDS-Kachexie
• Tumorkachexie
• Alter ���� Sarkopenie
Myostatin-
Expression
�
��
�
ACEACEACEACEACEACEACEACE--------011 011 011 011 011 011 011 011 (ActRIIA(ActRIIA(ActRIIA(ActRIIA----IgG1)IgG1)IgG1)IgG1)
Lotinum S, et al. Bone. 2010; 46(4): 1082-8.
Ruckle J, et al. J Bone Miner Res. 2009; 24(4): 744-52.
♀VEH
VEH
ACE-011
ACE-011
♀ PMP
n = 48
POC StudyPhase 1 / Single Dose
3 Monate
ACE-011 10 mg/kgvs. vehicle
sc Q2W
BV/TV +93%
Tb.Th +42%
Tb.N +39%
BFR +166%
dist.Femur
RegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreisRegelkreis Muskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & KnochenMuskel & Knochen
PrPrPrPrPrPrPrPräääääääävention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapievention vs. Therapie
ΣΣ
++ TherapieTherapieTherapieTherapie----optionenoptionenoptionenoptionen
??
EffektgrEffektgrEffektgrEffektgrößößößößen / en / en / en / ComplianceComplianceComplianceCompliance / Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???/ Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???/ Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???/ Steuerbarkeit + Nachhaltigkeit ???
© 2012
Oliver Bock
Charité – Campus Benjamin FranklinZentrum für Muskel- und Knochenforschung
& Osteologische Hochschulambulanz
Hindenburgdamm 30, D-12200 Berlin, Germany
Tel. 030 – 8445-3891 / Fax 030 – 793 5502
oliver.bock@charite.de
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