Ciclo mestruale amenorrea

GnRH

Ipotalamo

Ipofisi

Talamo ottico

GnRHIPOTALAMO Gonadotropin

Releasing Hormone (proteina)

IPOFISIGonadotropine:

Luteizing HormoneFollicular Stimulating

Hormone(glicoproteine)

FOLLICOLO MATUROEstrogeni

(steroidi 18C)

CORPO LUTEOProgesterone

(steroide 21 C)

ovulazione

follicoli primari

XX

FSH

FSH threshold level and FSH window

Fauser, 1997

FSHFSHLHLH

EE22

MM

Fauser, 1997

Enhanced sensitivity for FSH of the

maturing follicle

maggiore è il diametro follicolare,

maggiore è la sensibilità del follicolo,

minore sarà la quantità di FSH

necessaria per la maturazione follicolare

Biosintesi steroideaBiosintesi steroidea

ACETATO

COLESTEROLO

PROGESTERONE PREGNENOLONE

SURRENE TESTICOLO OVAIO

Idrossilazione Variazioni catene laterali

CORTI-COIDI

ALDO-STERONE

ANDROGENI SURRENALICI

TESTO-STERONE

ANDROGENI OVARICI

ESTROGENI

ESTRONE (E1)

ESTRADIOLO (E2)

ESTRIOLO (E3)

LH

ATP AMPc

LDL

Colesterolo

P4

A

AndrogeniE

ATP AMPc

sangue circolante

teca

granulosa

FSH

R R

R

LDLR

AROMATASI

FSH

LH

estrogeni

progesterone

GnRH

E2

Feedback ormonali

AmenorreaDefinizioni

AmenorreaDefinizioni

Amenorrea Primaria

gggg Assenza di menarca entro i 16 anni con segni di regolare sviluppo puberale.

gggg Assenza di menarca e assenza di sviluppo puberale entro i 14 anni.

Amenorrea Secondariagggg Assenza di mestruazioni per 3 o pi ù mesi in donna

in et à riproduttiva con precedenti regolari mestruazioni.

Amenorree fisiologiche

PrePre--puberalepuberale

GravidanzaGravidanza

Menopausa Menopausa

Allattamento

AMENORREAAMENORREA

PRIMARIA (prevalenza 0, 3 %)PRIMARIA (prevalenza 0, 3 %)

SECONDARIA (prevalenza 3 %)SECONDARIA (prevalenza 3 %)

Prevalenza relativa: nellPrevalenza relativa: nell’’infertilitinfertilitàà 1010--20%20%

nelle ballerine e velociste 45nelle ballerine e velociste 45--50%50%

Amenorrea Primaria

Caratteri sessuali secondari assenti

Caratteri sessuali secondari presenti

(Genitali esterni ambigui)

• Assenza di segni clinici e/o endocrinologici di iperandrogenismo

• Presenza di segni clinici e/o endocrinologici di iperandrogenismo

Amenorrea Secondaria

Cause di amenorreaCause di amenorrea

• Uterine• Ovariche• Ipofisarie• Corticale e ipotalamiche

•• UterineUterine

•• OvaricheOvariche

•• IpofisarieIpofisarie

•• Corticale e ipotalamicheCorticale e ipotalamiche

Amenorrea

AMENORREA PRIMARIA

. Blocco funzionale ovarico 36%

. Ipogonadismo ipogonadotropo 34%

. PCOS 17%

. Lesioni congenite (non disgenesie) 4%

. Ipopituitarismo 3%

. Iperprolattinemia 3%

. Alterazioni del peso corporeo 3%

AMENORREA SECONDARIA

. PCOS 30%

. Blocco funzionale ovarico 29%

. Alterazioni del peso corporeo 19%

. Iperprolattinemia 14%

. Attività sportiva 2%

. Ipopituitarismo 2%

AMENORREA DIAGNOSI

• anamnesi

• esame obiettivo

• ecografia

• dosaggi ormonali

Escludere gravidanza

Escludere criptomenorrea (in caso di amenorrea primaria)

Imene imperforato

1 - caratteri sessuali secondari (CSS) ?2 - presenza di iperandrogenismo ?3 - dosaggi ormonali ?

1. Amenorrea con CSS assenti o poco rappresentati

2. Amenorrea con CSS normali

3. Amenorrea con segni di iper androgenismo

1 - caratteri sessuali secondari (CSS) ?2 - presenza di iperandrogenismo ?3 - dosaggi ormonali ?

1. Amenorrea con CSS assenti o poco rappresentati

2. Amenorrea con CSS normali

3. Amenorrea con segni di iper androgenismo

FSH

basso / normale elevato

ipogonadismo ipogonadotropo

disgenesia gonadica

AMENORREA PRIMARIAAmenorrea con CSS assenti o poco rappresentati

AMENORREA PRIMARIAAmenorrea con CSS assenti o poco rappresentati

Ipogonadismo ipogonadotropoIpogonadismo ipogonadotropo

• Altezza normale

• Normali organi genitali esterni e interni (infantili)

• Basso FSH e LH

• RMN per ev. diagnosi di patologia intracranica.

• 30-40% anosmia (sindrome di Kallmann)

• Trattamento in accordo con la etiologia (HRT), potenzialmente fertile.

•• Altezza normaleAltezza normale

•• Normali organi genitali esterni Normali organi genitali esterni e interni (infantili)e interni (infantili)

•• Basso FSH e LHBasso FSH e LH

•• RMN per ev. diagnosi di RMN per ev. diagnosi di patologia intracranica.patologia intracranica.

•• 3030--40% anosmia (40% anosmia (sindrome dsindrome di i KallmannKallmann))

•• Trattamento in accordo con la Trattamento in accordo con la etiologia (HRT), etiologia (HRT), potenzialmente fertile.potenzialmente fertile.

Disgenesia GonadicaDisgenesia Gonadica

• Con anomalie cromosomiche

- Sindrome di Turner classica (45XO)

- Varianti Turner (45XO/46XX),(46X-abnormal X)

- Digenesia gonadica mista (45XO/46XY)

• Senza anomalie cromosomiche

- 46XX (disgenesia gonadica pura)

- 46XY (sindrome di Swyer)

•• Con anomalie Con anomalie ccromosomiromosomicheche

-- SiSindrome di Tndrome di Turner classicaurner classica (45XO)(45XO)

-- VVarianti Turner (45XO/46XX),(46Xarianti Turner (45XO/46XX),(46X--abnormal abnormal X)X)

-- DiDigenesia gonadica mista (45XO/46XY)genesia gonadica mista (45XO/46XY)

•• Senza anomalie cromosomicheSenza anomalie cromosomiche

-- 46XX (46XX (didisgenesia gonadica pura)sgenesia gonadica pura)

-- 46XY (sindrome di Swyer)46XY (sindrome di Swyer)

Mosaicismo (46-XX / 45-XO) (Classica 45-XO)

Sindrome di Turner

Disgenesia Ovarica

Amenorrea Primaria Amenorrea Primaria

Caratteri sessuali secondari assenti

Caratteri sessuali secondari presenti

(Genitali esterni ambigui)

Caratteri sessuali secondari assentiCaratteri sessuali secondari assenti

Caratteri sessuali secondari presentiCaratteri sessuali secondari presenti

(Genitali esterni ambigui)(Genitali esterni ambigui)

• Assenza di segni clinici e/o endocrinologici di iperandrogenismo

• Presenza di segni clinici e/o endocrinologici di iperandrogenismo

Amenorrea Secondaria

AMENORREA SECONDARIAassenza di segni di iperandrogenismo

AMENORREA SECONDARIAassenza di segni di iperandrogenismo

• Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) • Iatrogenica (chemio-radioterapia, farmacologica da

progestinici o estroprogestinici continuativa)• Malattie sistemiche (malattie croniche, ipo-

ipertiroidismo) • Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di

Asherman da aderenze intra-uterine)

•• Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa)

•• Iatrogenica (chemioIatrogenica (chemio--radioterapia, farmacologica da radioterapia, farmacologica da progestinici o estroprogestinici continuativa)progestinici o estroprogestinici continuativa)

•• Malattie sistemiche (malattie croniche, ipoMalattie sistemiche (malattie croniche, ipo--ipertiroidismo) ipertiroidismo)

•• Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di Asherman da aderenze intraAsherman da aderenze intra--uterine) uterine)

Sindrome di Asherman

• Precedente gravidanza associata a RCU

• Raramente dopo CVS , miomectomia ISC

• Diagnosi : ISG or isteroscopia

• Trattamento : lisi aderenze; ECU o isteroscopia + estrogeno terapia ( IUD or catetere ?)

SiSindrome di Ashermanndrome di Asherman

•• Precedente gravidanza associata a RCUPrecedente gravidanza associata a RCU

•• Raramente dopo CVS , miomectomRaramente dopo CVS , miomectomiaia ISCISC

•• Diagnosi : ISG or isteroscopiaDiagnosi : ISG or isteroscopia

•• Trattamento : lisi adeTrattamento : lisi aderenzerenze; ECU o isteroscopia + ; ECU o isteroscopia + estrogeno terapia ( IUD or catetere ?) estrogeno terapia ( IUD or catetere ?)

AMENORREA SECONDARIAassenza di segni di iperandrogenismo

AMENORREA SECONDARIAassenza di segni di iperandrogenismo

• Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) • Iatrogenica (chemio-radioterapia, farmacologica da

progestinici o estroprogestinici continuativa)• Malattie sistemiche (malattie croniche, ipo-

ipertiroidismo) • Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di

Asherman da aderenze intra-uterine) • Cause ovariche (insufficienza ovarica precoce,

sindrome dell’ovaio resistente)

•• Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) •• Iatrogenica (chemioIatrogenica (chemio--radioterapia, farmacologica da radioterapia, farmacologica da

progestinici o estroprogestinici continuativa)progestinici o estroprogestinici continuativa)•• Malattie sistemiche (malattie croniche, ipoMalattie sistemiche (malattie croniche, ipo--

ipertiroidismo) ipertiroidismo) •• Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di

Asherman da aderenze intraAsherman da aderenze intra--uterine) uterine) •• Cause ovariche (insufficienza ovarica precoce, Cause ovariche (insufficienza ovarica precoce,

sindrome dellsindrome dell’’ovaio resistente) ovaio resistente)

Insufficienza ovarica precoce (menopausa precoce)

Insufficienza ovarica precoce (menopausa precoce)

• Ooforite Autoimmune, Post-infettiva (parotite), Post-ovariectomia, Post-radiazioni o chemioterapia, Difetto enzimatico steroidogenetico (17-idrossilasi), sindrome dell’ovaio resistente

• Estradiolo < 50 pg/ml e FSH > 40 IU/ml in prelievi ripetuti

• 10% delle amenorree secondarie

• Talvota la immunoterapia può far regredire la patologia in caso di etiologia autoimmune

• Raramente � ovulazione spontanea

• Trattamento: HRT (osteoporosi, pat. cardio-vascolare)

•• Ooforite Autoimmune, PostOoforite Autoimmune, Post--infetinfettivativa (parotite), Post(parotite), Post--ovovariectomia, ariectomia, PostPost--radiazioni o radiazioni o chemioterapia, Difetto chemioterapia, Difetto enzimatico steroidogenetico (17enzimatico steroidogenetico (17--idrossilasi), sidrossilasi), siindrome ndrome delldell’’ovaio resistenteovaio resistente

•• Estradiolo < 50 pg/ml e FSH > 40 IU/ml in prelievi Estradiolo < 50 pg/ml e FSH > 40 IU/ml in prelievi ripetuti ripetuti

•• 10% delle amenorree secondarie10% delle amenorree secondarie

•• Talvota la immunoterapia può far regredire la Talvota la immunoterapia può far regredire la patologia in caso di etiologia autoimmunepatologia in caso di etiologia autoimmune

•• Raramente Raramente �� ovulazione spontaneaovulazione spontanea

•• Trattamento: HRT (Trattamento: HRT (osteoporosi, pat. costeoporosi, pat. caardiordio--vascolarevascolare))

AMENORREA SECONDARIAassenza di segni di iperandrogenismo

AMENORREA SECONDARIAassenza di segni di iperandrogenismo

• Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) • Iatrogenica (chemio-radioterapia, farmacologica da

progestinici o estroprogestinici continuativa)• Malattie sistemiche (malattie croniche, ipo-

ipertiroidismo) • Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di

Asherman da aderenze intra-uterine) • Cause ovariche (insufficienza ovarica precoce,

sindrome dell’ovaio resistente) • Cause ipofisarie (iperprolattinemia, ipopituitarismo,

sindrome di Sheehan, tumori, irradiazioni, sarcoidosi, tbc)

• Cause ipotalamiche (perdita di peso, eccessivo esercizio fisico, stress, malattie croniche, idiopatiche)

•• Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) Fisiologica (gravidanza allattamento, menopausa) •• Iatrogenica (chemioIatrogenica (chemio--radioterapia, farmacologica da radioterapia, farmacologica da

progestinici o estroprogestinici continuativa)progestinici o estroprogestinici continuativa)•• Malattie sistemiche (malattie croniche, ipoMalattie sistemiche (malattie croniche, ipo--

ipertiroidismo) ipertiroidismo) •• Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di Cause uterine (stenosi cervicale, sindrome di

Asherman da aderenze intraAsherman da aderenze intra--uterine) uterine) •• Cause ovariche (insufficienza ovarica precoce, Cause ovariche (insufficienza ovarica precoce,

sindrome dellsindrome dell’’ovaio resistente) ovaio resistente) •• Cause ipofisarie (iperprolattinemia, ipopituitarismo, Cause ipofisarie (iperprolattinemia, ipopituitarismo,

sindrome di Sheehan, tumori, irradiazioni, sarcoidosi, sindrome di Sheehan, tumori, irradiazioni, sarcoidosi, tbc)tbc)

•• Cause ipotalamiche (perdita di peso, eccessivo Cause ipotalamiche (perdita di peso, eccessivo esercizio fisico, stress, malattie croniche, idiopatiche) esercizio fisico, stress, malattie croniche, idiopatiche)

Amenorrea correlata al pesoAnoressia Nervosa

Amenorrea correlata al pesoAnoressia Nervosa

• Amenorrea primaria o secondaria è spesso il primo segno clinico

• BMI <17 kg/m² ���� irregolarità mestruali e amenorrea da soppressione ipotalamica

• Alterazione dell’immagine corporea, paura di acquisire peso, spesso intensa attività fisica

• Età media d’insorgenza 13-14 anni (range 10-21 anni)

• Estradiolo basso ���� rischio di osteoporosi

• Trattamento : ↑↑↑↑ peso corporeo (consulenza

psichiatrica) . Eventualmente : estroprogestinici

•• Amenorrea primaria o secondaria Amenorrea primaria o secondaria èè spesso il spesso il primo segno clinicoprimo segno clinico

•• BMI <17 kg/mBMI <17 kg/m²² �������� irregolaritirregolaritàà mestruali e mestruali e amenorrea da samenorrea da soppressione ipotalamicaoppressione ipotalamica

•• Alterazione dellAlterazione dell’’ immagine corporea, paura di immagine corporea, paura di acquisire peso, spesso intensa attivitacquisire peso, spesso intensa attivitàà fisicafisica

•• EtEtàà media dmedia d’’ insorgenza 13insorgenza 13--14 anni (range 1014 anni (range 10--21 21 anni)anni)

•• Estradiolo basso Estradiolo basso �������� rischio di osteoporosirischio di osteoporosi

•• Trattamento : Trattamento : ↑↑↑↑↑↑↑↑ peso corporeo (consulenza peso corporeo (consulenza

psichiatrica)psichiatrica) . Eventualmente : estroprogestinici. Eventualmente : estroprogestinici

Amenorrea da attività fisicaAmenorrea da attività fisica

• Comune in donne che partecipano a competizioni sportive (e.g. atleti, ballerine)

• Il disordine ipotalamico è causato dalla anomala pulsatilità del Gn-RH, con conseguente abbassamento dei livelli di gonadotropine, particolarmente di LH, e successivo abbassamento dei livelli estrogenici

•• Comune in donne che partecipano a Comune in donne che partecipano a competizioni sportive (e.g. atleti, competizioni sportive (e.g. atleti, ballerine)ballerine)

•• Il Il disorddisordine iine ipotalamicpotalamico o èè causcausato ato dalla anomala pulsatilitdalla anomala pulsatilitàà del Gndel Gn--RHRH, , con conseguente abbassamento dei con conseguente abbassamento dei livelli di gonadotropine, livelli di gonadotropine, particparticolarmente di olarmente di LH, LH, e successivo e successivo abbassamento dei livelli estrogeniciabbassamento dei livelli estrogenici

Correlation between intensity of training, type of training and amenorrhea

Sanborn, Am J Obstet Gynecol, 1982

Clinical consequences associated with menstrual cycle disorders

in intensive training: osteoporosis

Reduced energy availaibility

Inadequate bone formation

Decreased T3, IGF-I, glycemia, insulinemia, leptin

Hypersecretion CRF

Reduction Gn-RH pulse

Hypothalamic amenorrhea

Hypoestrogenism

1 - caratteri sessuali secondari (CSS) ?2 - presenza di iperandrogenismo ?3 - dosaggi ormonali ?

1. Amenorrea con CSS assenti o poco rappresentati

2. Amenorrea con CSS normali

3. Amenorrea con segni di iper androgenismo

AMENORREAAmenorrea con CSS normali

- ββββ-hCG, FSH, LH, Prolattina, TSH

- test al progesterone

sanguinamento

+sanguinamento

-

����Prolattina

���� TSH

Iter diagnostico

endocrinologico

- Lieve disfunzione ipotalamica(stress, calo ponderale, att. sportiva)

- PCOS test agli estro-progestinici

sanguinamento

+

FSH

basso elevato

Blocco funzionale ipotalamo-ipofisario

Blocco funzionale ovarico

����Se < 25 anni o amenorrea primaria

���� cariotipo

���� Iter diagnostico per menopausa

precoce

RMN cranio

- Severa disfunzione ipotalamica

- Patologia intracranica

AMENORREA

Amenorrea con CSS normali – Test al progesterone negativo

Test agli estro-progestinici positivo

normale

- Severa disfunzione ipotalamica(stress, calo ponderale, att. sportiva)

AMENORREAAmenorrea con CSS normali

- ββββ-hCG, FSH, LH, Prolattina, TSH

- test al progesterone

sanguinamento

+sanguinamento

-

����Prolattina

���� TSH

Iter diagnostico

endocrinologico

- Lieve disfunzione ipotalamica

- PCO (����LH/FSH) test agli estro-progestinici

sanguinamento

-

FSH, LH normali

AMENORREA

Amenorrea con CSS normali o atipici – Test al progesterone negativo

Test agli estro-progestinici negativo

- test agli estro-progestinici negativo

cariotipo

46-XX

Agenesia Mulleriana Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser

sindrome

Insensibilità androgenica

(s. testicolo femminilizzante)

. Regressione gonadica

. Deficienza enzimatica testicolare

. Agenesia cellule Leydig

46-XY

Seno e peli pubicinormali Seno normale,

peli pubici assenti

Seno e peli pubiciassenti

Assenza di utero e vagina

amenorrea traumatica ?isteroscopia

Visita+ecografia pelvica

S. Di Asherman

1 - caratteri sessuali secondari (CSS) ?2 - presenza di iperandrogenismo ?3 - dosaggi ormonali ?

1. Amenorrea con CSS assenti o poco rappresentati

2. Amenorrea con CSS normali

3. Amenorrea con segni di iper androgenismo

AmenorreaSegni di iperandrogenismo

Testosterone, delta-4 androstenedione, DHEAS, FSH e LH

DHEAS 5-7 µg/ml DHEAS >7 µg/mlT >200 ng/dL

↑↑↑↑17-OH Progesterone

Iperplasia surrenalica congenita (inizio tardivo)

Ipercortico-surrenalismo

Eco? RMN o TAC

Tumore ovaricoo cortico-

surrenalico

Livelli poco elevati T e delta-4 androstenedione���� PCOS (aumento LH / FSH)