Avdeling for smittevern - Infeksjonskontroll.no... · Avdeling for smittevern Co‐resistance,...

Avdeling for smittevern

Avdeling for smittevern

Resistens mot desinfeksjonsmidler –er det trær i skogen vi ikke ser?

Egil LingaasNettundervisning 15. mai 2019

Avdeling for smittevern

Innhold

2

Teknisk desinfeksjon og antisepsisResistens hos desinfeksjonsmidler ‐definisjoner og metoder

Kvartære ammoniumforbindelserTriclosanKlorheksidin

Avdeling for smittevern

Desinfeksjonsmidler og antiseptika

3

Påføres direkte og virker «lokalt»Teknisk desinfeksjonAntisepsis – gråsone mot lokal antibiotikabehandlingHøye konsentrasjoner sammenlignet med antibiotika

Avdeling for smittevern

Metoder for resistensbestemmelse av biocider

4

Testes med standardiserte metode for reduksjonsfaktor (logaritmisk reduksjon)

Ingen standardiserte metoder for bestemmelse av: Minste hemmende konsentrasjon (MIC) Minste mikrobicide konsentrasjon (MBC)

Ingen standardiserte definisjoner av brytningspunkter/resistens

Avdeling for smittevern

Testing på antimikrobiell effekt av biociderStandard Antimikrobiell 

testTestmikrobe(r)  Reduksjonsfaktor

NS‐EN 13727: 2012+A2:2015

Bactericid S. aureusP. aerugionsaEnt. hirae

5 log reduksjon

NS‐EN 13624 Yeasticid Candida albicans 4 log

NS‐EN 13624 Fungicid Aspergillus niger (brasiliensis) 4 log

NS‐EN 14563 Mycobactericid Mycob. avium 4 log

NS‐EN 14563 Tuberculocid Mycob. Terrae (+M. avium) 4 log

NS‐EN 17126 Sporicid B. subtilisB. CereusC. difficile

4 log

NS‐EN 14476 Virucid Poliovirus type 1,                              Murine norovirus                              Adenovirus type 5,Murine parvovirus

4 log

Avdeling for smittevern

Testing på antimikrobiell effekt av biocider ‐ variabler

6

Rene/urene forholdVirketidTemperatur

Avdeling for smittevern

Temperatur 

Aktiviteten av kjemiske desinfeksjonsmidler øker med temperaturen

Q10 = 2 ‐ 5

Avdeling for smittevern

Brukskonsentrasjon

Biocider:Klorheksidin 5.000 mg/lVirkon: 10.000 mg/lPereddiksyre 16.000 – 20.000 mg/lGlutaraldehyd: 20.000 mg/lKlor: 40.000 mg/l

Antibiotika: 1‐100 mg/l

Avdeling for smittevern

Virkningsmekanismer

Virknings‐ og resistensmekanismene for biocider er ofte avhengig av konsentrasjon

Ved høy konsentrasjon:Multiple strukturelle og metabolske mål

Ved lav konsentrasjon:Færre mål 

Favero MS. J Appl Microbiol 2002;92:72S

Avdeling for smittevern

Resistens mot biocider – begreper som brukes

10

Toleranse  (tolerance)Nedsatt følsomhet  (decreased susceptibility) Redusert følsomhet  (reduced susceptibility)Ufølsomhet  (insusceptibility)Multiresistens  (multidrug resistance)Naturlig resistens  (innate resistance) Ervervet resistens (acquired resistance) Ervervet redusert følsomhet  (acquired reduced susceptibility) Koresistens (co‐resistance) Kryssresistens (cross‐resistance)

Avdeling for smittevern

Resistens mot biocider – begreper som brukes

11

Når det benyttes MIC‐bestemmelse:Decreased susceptibilityReduced susceptibility

Toleranse:Når det er økt MIC eller når et system ikke lenger hindrer mikrobevekst

Avdeling for smittevern

Co‐resistance, multidrug resistance, cross‐resistance:

12

Koresistens Overføring av genetiske determinanter (integroner, transposoner, 

plasmider) som koder for distinkte resistensmekanismer.Dette gir «kryssresistens» mot ulike biocider 

MultiresistensResistens mot flere klasser av biocider som skyldes ulike mekanismer

Kryss‐resistensResistens mot flere klasser av antimikrobielle midler, f.eks. antibiotika og biocider, som skyldes sammenfallende resistansmekanismer

Avdeling for smittevern

Bruk av biocider

Biocidresistens Antibiotikaresistens

Bruk av antibiotika

?

?

?

?

Avdeling for smittevern

Rapportert resistens

14

Resistens mot biocider har vært rapportert siden 1950‐tallet, spesielt mot kvartære ammonimuforbindelser (QAC), men også mot:

Triclosan Jodoforer Natrium hypokloritt Glutaraldehyd Peroksygener

Avdeling for smittevern

Resistensmekanismer

15

Endret permeabilitet Endring i overflat Effluksmekanismer Enzymatisk nedbrytning Mutasjon med endring av 

«target» Endret metabolisme

Avdeling for smittevern

Eflukspumper – 5 ulike grupper

16

Maillard 2013

DMT drug/metabolic transporter superfamily

MFS major facilitator su

ABC adenosine triphosphate binding casette family

RND resistance‐nodulation‐division family

MATE multidrug and toxic compounds extrusion family

Avdeling for smittevern

Efflux

Levy SB. J Appl Microbiol 2002;92:65S

MarA AcrAB/TolC

Organiske løsemidler

Antiseptika DesinfeksjonsmidlerGallesalter Antibiotika

Pine oils

Avdeling for smittevern

Epidemiologi 

Avdeling for smittevern

Kvartære ammoniumforbindelser

Kvartære ammoniumforbindelser generell struktur

Kvartære ammoniumforbindelser generell struktur

Avdeling for smittevern

Octenidin (Stellisept*)Cetylpyrimidin (Pyrisept)

Didecyldimetylamoniumklorid (Stellisept)

Mecetronium etylsulfat (Sterillium*)

Avdeling for smittevern

KVARTÆRE AMMONIUMFORBINDELSER

Konsentrasjoner på 10‐50 ppm dreper:

• Grampositive bakterier• Gramnegative bakterier• Sopp• Lipofile virus (Herpes, adeno, influensa, HIV)

Avdeling for smittevern

KVARTÆRE AMMONIUMFORBINDELSER

Virker ikke på:

• Mykobakterier• Sporer

Avdeling for smittevern

KVARTÆRE AMMONIUMFORBINDELSER

Inaktiveres av:

• Organisk materiale• Anioniske og nonioniske tensider• Fosfolipider o.a. lipidholdige stoffer.

Avdeling for smittevern

CETYL PYRIDIN KLORID

Kritisk konsentrasjon for drap av S. aureus:

Uten serum Med 10% serum

37 o C 1 : 110.000 1 : 11.500

20 o C 1 : 67.500 1 : 6.750

Avdeling for smittevern

Resistens mot QAC

27

Tezel U. Curr Opin Biotechnol 2015;33:296  

1999

2005

Avdeling for smittevern30

2006

2007

2010

Skovgaard S et al. PlosOne 2013

2012

Skovgaard S et al 2013

2013

2016

2015

Bock LJ. JHI 2016;93:42

2016

Bock LJ. JHI 2016;93:42

2016

2018

Avdeling for smittevern

Triclosan

Seleksjon av mutanter av P. aeruginosa med multimedikamentell effluxpumpe, både for antiseptika og antibiotika.

Ciprofloxacin: MIC 94 X

Chuanchuen R et al. AAC 2001;45:428

Avdeling for smittevern

Pseudomonas aeruginosa adaptert til benzalkoniumklorid

Loughlin MF et al. JAC 2002;49:631

MIC: 7,8 mg/l 250 mg/l

Ingen økning av resistens for:Antibiotika

Ceftazidim

Imipenem

Ciprofloxacin

Tobramycin

Biocider

Klorhexidin

Triclosan

Thymol

Avdeling for smittevern

Seleksjonspress ?

Association between intensity of chlorhexidine use and microorganisms of reduced susceptibility in a hospital environment.

Block C and Furman M. J Hosp Infect 2002;51:201

Avdeling for smittevern

Seleksjonspress ?

Block C and Furman M. J Hosp Infect 2002;51:201

Ikke signifikant korrelasjon mellom eksponeringsindeks og MIC for individuelle bakteriearterSignifikant korrelasjon mellom eksponeringsindeks og MIC for

klorhexidin for alle bakteriearter samlet

Avdeling for smittevern

Kliniske infeksjoner

Dance DAB et al. J Hosp Infect 1987;10:10

A hospital outbreak caused by a chlorhexidine- and antibiotic-resistant Proteus mirabilis

Avdeling for smittevern

”Biocides at ”in-use” concentrations are usually unlikely to be a problem in relation to antibiotic resistance.”

”Biocide residues in hospital and elsewhere generally have been little studied but the admittedly limited evidence to date is that they do not appear to select for antibiotic-resistantbacteria.”

A.D. Russel. J Appl Microbiol 2002;92:171S

Avdeling for smittevern

Egen konklusjon

• Tilstrekkelig informasjon til å fraråde QAC i sykehus• Triclosan bør ikke brukes til antisepsis eller desinfeksjon• Klorheksidin bør holdes under observasjon, og det bør utvises

forsiktighet med generell antiseptisk bruk• Klorheksidin bør ikke brukes til teknisk desinfeksjon