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Aula de revisatildeo
Epidemiologia IIINovembro 2010
EPIDEMIOLOGIA (ARTIGOS) lt-gt CLIacuteNICA
5 questotildees baacutesicas no manejo do 5 questotildees baacutesicas no manejo do pacientepaciente
1 Doutor o que eu tenho DiagnosticoDiagnostico
3 Doutor vou ficar bom PrognosticoPrognostico
2 Doutor afinal pq isso estaacute acontecendo CausaCausa
4 Doutor o que seraacute feito para me ldquocurarrdquo TratamentoTratamento5 Doutor o que eu tenho que fazer para eu isso natildeo ocorra outra vez PrevenPrevenccedilccedilatildeoatildeo
Questotildees cliacutenicas
Tipo de estudo Desenho
Diagnostico Estudos observacionais
Transversal - diagnoacutestico
Causa CoorteCaso-controleTransversal
Prognostico CoorteTratamento Estudos de
intervenccedilatildeoEnsaio cliacutenico randomizado
Prevenccedilatildeo
Desenhos de estudoTransversal
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Nos estudos de diagnoacutestico testa-se um meacutetodo (ldquoexposiccedilatildeordquo) em relaccedilatildeo a outro meacutetodo que diferencia doente e natildeo doentes (teste ouro)
Uacuteteis para se conhecer prevalecircncias
Uacuteteis para se estudar ldquoassociaccedilatildeordquo quando exposiccedilotildees satildeo imutaacuteveis (ex sexo idade )
Prevalence of type 2 diabetes and impaired fasting glucose cross-sectional study of multiethnic adult population at the United States-Mexico border Diacuteaz-Apodaca BA tOBJETIVE To estimate prevalence of type 2 diabetes (diabetes) and impaired fasting glucose (IFG) in the border region between the United States of America and Mexico by ethnic origin and country of residence identify risk factors associated with both conditions and explore the extent to which these factors account for cross-border or ethnic disparities in prevalenceMETHODS From April 2001 to November 2002 hellip a questionnaire was administered on diabetes (self-reported) and lifestyle and a physical examination and blood sample were obtained A total of 4027 adults participated in the study 2120 Hispanics from the Mexican side of the border and 1437 Hispanics and 470 non-Hispanics (of whom 385 were classified as white) from the US side of the borderRESULTS The age-adjusted prevalence of self-reported hellip diabetes in Hispanics was 154 (166 on the Mexican side of the border and 147 on the US side) The age-adjusted prevalence of IFG was similar on both sides of the border (141 on the Mexican side and 136 on the US side)CONCLUSIONS Established risk factors for diabetes (eg age obesity and family history) were relevant and there was an inverse relationship between diabetes and education and socioeconomic level While diabetes prevalence is high on both sides of the US-Mexico border one-third of the cases remain undiagnosed suggesting a need for development and implementation of a public health program for prevention diagnosis and control of diabetes in the region
Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of DiabetesSelvin EBackground Although glycated hemoglobin (HbA1c) is now recommended to diagnose diabetes its test performance for diagnosis and prognosis is uncertain Our objective was to assess the test performance of HbA1c against single and repeat glucose measurements for diagnosis of prevalent diabetes and for prediction of incident diabetes Design and
Methods Population-based analyses of 12485 participants The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and a subpopulation of 691 participants in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) with repeat test results
Results Against a single fasting glucose ge126 mgdl the sensitivity (Sn) and specificity (Sp) of HbA1c ge65 for detection of prevalent diabetes were 47 and 98 respectively (AUC 0892) Against repeated fasting glucose (3 years apart) ge126 mgdl Sn improved to 67 and Sp remained high (97) (AUC 0936) Similar results were obtained in NHANES III against repeated fasting glucose 2 weeks apart The accuracy of HbA1c was consistent across age BMI and race groups For persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c ge65 at baseline the 10-year risk of diagnosed diabetes was 88 as compared to 55 among those persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c 57-lt65
Conclusions HbA1c performs well as a diagnostic tool when diabetes definitions that most closely resemble those used in clinical practice are used as the gold standard The high risk of diabetes among initially undiagnosed persons with both elevated fasting glucose and HbA1c suggests a dual role for fasting glucose and HbA1c for prediction of diabetes
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
5 questotildees baacutesicas no manejo do 5 questotildees baacutesicas no manejo do pacientepaciente
1 Doutor o que eu tenho DiagnosticoDiagnostico
3 Doutor vou ficar bom PrognosticoPrognostico
2 Doutor afinal pq isso estaacute acontecendo CausaCausa
4 Doutor o que seraacute feito para me ldquocurarrdquo TratamentoTratamento5 Doutor o que eu tenho que fazer para eu isso natildeo ocorra outra vez PrevenPrevenccedilccedilatildeoatildeo
Questotildees cliacutenicas
Tipo de estudo Desenho
Diagnostico Estudos observacionais
Transversal - diagnoacutestico
Causa CoorteCaso-controleTransversal
Prognostico CoorteTratamento Estudos de
intervenccedilatildeoEnsaio cliacutenico randomizado
Prevenccedilatildeo
Desenhos de estudoTransversal
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Nos estudos de diagnoacutestico testa-se um meacutetodo (ldquoexposiccedilatildeordquo) em relaccedilatildeo a outro meacutetodo que diferencia doente e natildeo doentes (teste ouro)
Uacuteteis para se conhecer prevalecircncias
Uacuteteis para se estudar ldquoassociaccedilatildeordquo quando exposiccedilotildees satildeo imutaacuteveis (ex sexo idade )
Prevalence of type 2 diabetes and impaired fasting glucose cross-sectional study of multiethnic adult population at the United States-Mexico border Diacuteaz-Apodaca BA tOBJETIVE To estimate prevalence of type 2 diabetes (diabetes) and impaired fasting glucose (IFG) in the border region between the United States of America and Mexico by ethnic origin and country of residence identify risk factors associated with both conditions and explore the extent to which these factors account for cross-border or ethnic disparities in prevalenceMETHODS From April 2001 to November 2002 hellip a questionnaire was administered on diabetes (self-reported) and lifestyle and a physical examination and blood sample were obtained A total of 4027 adults participated in the study 2120 Hispanics from the Mexican side of the border and 1437 Hispanics and 470 non-Hispanics (of whom 385 were classified as white) from the US side of the borderRESULTS The age-adjusted prevalence of self-reported hellip diabetes in Hispanics was 154 (166 on the Mexican side of the border and 147 on the US side) The age-adjusted prevalence of IFG was similar on both sides of the border (141 on the Mexican side and 136 on the US side)CONCLUSIONS Established risk factors for diabetes (eg age obesity and family history) were relevant and there was an inverse relationship between diabetes and education and socioeconomic level While diabetes prevalence is high on both sides of the US-Mexico border one-third of the cases remain undiagnosed suggesting a need for development and implementation of a public health program for prevention diagnosis and control of diabetes in the region
Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of DiabetesSelvin EBackground Although glycated hemoglobin (HbA1c) is now recommended to diagnose diabetes its test performance for diagnosis and prognosis is uncertain Our objective was to assess the test performance of HbA1c against single and repeat glucose measurements for diagnosis of prevalent diabetes and for prediction of incident diabetes Design and
Methods Population-based analyses of 12485 participants The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and a subpopulation of 691 participants in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) with repeat test results
Results Against a single fasting glucose ge126 mgdl the sensitivity (Sn) and specificity (Sp) of HbA1c ge65 for detection of prevalent diabetes were 47 and 98 respectively (AUC 0892) Against repeated fasting glucose (3 years apart) ge126 mgdl Sn improved to 67 and Sp remained high (97) (AUC 0936) Similar results were obtained in NHANES III against repeated fasting glucose 2 weeks apart The accuracy of HbA1c was consistent across age BMI and race groups For persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c ge65 at baseline the 10-year risk of diagnosed diabetes was 88 as compared to 55 among those persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c 57-lt65
Conclusions HbA1c performs well as a diagnostic tool when diabetes definitions that most closely resemble those used in clinical practice are used as the gold standard The high risk of diabetes among initially undiagnosed persons with both elevated fasting glucose and HbA1c suggests a dual role for fasting glucose and HbA1c for prediction of diabetes
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Questotildees cliacutenicas
Tipo de estudo Desenho
Diagnostico Estudos observacionais
Transversal - diagnoacutestico
Causa CoorteCaso-controleTransversal
Prognostico CoorteTratamento Estudos de
intervenccedilatildeoEnsaio cliacutenico randomizado
Prevenccedilatildeo
Desenhos de estudoTransversal
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Nos estudos de diagnoacutestico testa-se um meacutetodo (ldquoexposiccedilatildeordquo) em relaccedilatildeo a outro meacutetodo que diferencia doente e natildeo doentes (teste ouro)
Uacuteteis para se conhecer prevalecircncias
Uacuteteis para se estudar ldquoassociaccedilatildeordquo quando exposiccedilotildees satildeo imutaacuteveis (ex sexo idade )
Prevalence of type 2 diabetes and impaired fasting glucose cross-sectional study of multiethnic adult population at the United States-Mexico border Diacuteaz-Apodaca BA tOBJETIVE To estimate prevalence of type 2 diabetes (diabetes) and impaired fasting glucose (IFG) in the border region between the United States of America and Mexico by ethnic origin and country of residence identify risk factors associated with both conditions and explore the extent to which these factors account for cross-border or ethnic disparities in prevalenceMETHODS From April 2001 to November 2002 hellip a questionnaire was administered on diabetes (self-reported) and lifestyle and a physical examination and blood sample were obtained A total of 4027 adults participated in the study 2120 Hispanics from the Mexican side of the border and 1437 Hispanics and 470 non-Hispanics (of whom 385 were classified as white) from the US side of the borderRESULTS The age-adjusted prevalence of self-reported hellip diabetes in Hispanics was 154 (166 on the Mexican side of the border and 147 on the US side) The age-adjusted prevalence of IFG was similar on both sides of the border (141 on the Mexican side and 136 on the US side)CONCLUSIONS Established risk factors for diabetes (eg age obesity and family history) were relevant and there was an inverse relationship between diabetes and education and socioeconomic level While diabetes prevalence is high on both sides of the US-Mexico border one-third of the cases remain undiagnosed suggesting a need for development and implementation of a public health program for prevention diagnosis and control of diabetes in the region
Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of DiabetesSelvin EBackground Although glycated hemoglobin (HbA1c) is now recommended to diagnose diabetes its test performance for diagnosis and prognosis is uncertain Our objective was to assess the test performance of HbA1c against single and repeat glucose measurements for diagnosis of prevalent diabetes and for prediction of incident diabetes Design and
Methods Population-based analyses of 12485 participants The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and a subpopulation of 691 participants in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) with repeat test results
Results Against a single fasting glucose ge126 mgdl the sensitivity (Sn) and specificity (Sp) of HbA1c ge65 for detection of prevalent diabetes were 47 and 98 respectively (AUC 0892) Against repeated fasting glucose (3 years apart) ge126 mgdl Sn improved to 67 and Sp remained high (97) (AUC 0936) Similar results were obtained in NHANES III against repeated fasting glucose 2 weeks apart The accuracy of HbA1c was consistent across age BMI and race groups For persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c ge65 at baseline the 10-year risk of diagnosed diabetes was 88 as compared to 55 among those persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c 57-lt65
Conclusions HbA1c performs well as a diagnostic tool when diabetes definitions that most closely resemble those used in clinical practice are used as the gold standard The high risk of diabetes among initially undiagnosed persons with both elevated fasting glucose and HbA1c suggests a dual role for fasting glucose and HbA1c for prediction of diabetes
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Desenhos de estudoTransversal
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Nos estudos de diagnoacutestico testa-se um meacutetodo (ldquoexposiccedilatildeordquo) em relaccedilatildeo a outro meacutetodo que diferencia doente e natildeo doentes (teste ouro)
Uacuteteis para se conhecer prevalecircncias
Uacuteteis para se estudar ldquoassociaccedilatildeordquo quando exposiccedilotildees satildeo imutaacuteveis (ex sexo idade )
Prevalence of type 2 diabetes and impaired fasting glucose cross-sectional study of multiethnic adult population at the United States-Mexico border Diacuteaz-Apodaca BA tOBJETIVE To estimate prevalence of type 2 diabetes (diabetes) and impaired fasting glucose (IFG) in the border region between the United States of America and Mexico by ethnic origin and country of residence identify risk factors associated with both conditions and explore the extent to which these factors account for cross-border or ethnic disparities in prevalenceMETHODS From April 2001 to November 2002 hellip a questionnaire was administered on diabetes (self-reported) and lifestyle and a physical examination and blood sample were obtained A total of 4027 adults participated in the study 2120 Hispanics from the Mexican side of the border and 1437 Hispanics and 470 non-Hispanics (of whom 385 were classified as white) from the US side of the borderRESULTS The age-adjusted prevalence of self-reported hellip diabetes in Hispanics was 154 (166 on the Mexican side of the border and 147 on the US side) The age-adjusted prevalence of IFG was similar on both sides of the border (141 on the Mexican side and 136 on the US side)CONCLUSIONS Established risk factors for diabetes (eg age obesity and family history) were relevant and there was an inverse relationship between diabetes and education and socioeconomic level While diabetes prevalence is high on both sides of the US-Mexico border one-third of the cases remain undiagnosed suggesting a need for development and implementation of a public health program for prevention diagnosis and control of diabetes in the region
Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of DiabetesSelvin EBackground Although glycated hemoglobin (HbA1c) is now recommended to diagnose diabetes its test performance for diagnosis and prognosis is uncertain Our objective was to assess the test performance of HbA1c against single and repeat glucose measurements for diagnosis of prevalent diabetes and for prediction of incident diabetes Design and
Methods Population-based analyses of 12485 participants The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and a subpopulation of 691 participants in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) with repeat test results
Results Against a single fasting glucose ge126 mgdl the sensitivity (Sn) and specificity (Sp) of HbA1c ge65 for detection of prevalent diabetes were 47 and 98 respectively (AUC 0892) Against repeated fasting glucose (3 years apart) ge126 mgdl Sn improved to 67 and Sp remained high (97) (AUC 0936) Similar results were obtained in NHANES III against repeated fasting glucose 2 weeks apart The accuracy of HbA1c was consistent across age BMI and race groups For persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c ge65 at baseline the 10-year risk of diagnosed diabetes was 88 as compared to 55 among those persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c 57-lt65
Conclusions HbA1c performs well as a diagnostic tool when diabetes definitions that most closely resemble those used in clinical practice are used as the gold standard The high risk of diabetes among initially undiagnosed persons with both elevated fasting glucose and HbA1c suggests a dual role for fasting glucose and HbA1c for prediction of diabetes
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Prevalence of type 2 diabetes and impaired fasting glucose cross-sectional study of multiethnic adult population at the United States-Mexico border Diacuteaz-Apodaca BA tOBJETIVE To estimate prevalence of type 2 diabetes (diabetes) and impaired fasting glucose (IFG) in the border region between the United States of America and Mexico by ethnic origin and country of residence identify risk factors associated with both conditions and explore the extent to which these factors account for cross-border or ethnic disparities in prevalenceMETHODS From April 2001 to November 2002 hellip a questionnaire was administered on diabetes (self-reported) and lifestyle and a physical examination and blood sample were obtained A total of 4027 adults participated in the study 2120 Hispanics from the Mexican side of the border and 1437 Hispanics and 470 non-Hispanics (of whom 385 were classified as white) from the US side of the borderRESULTS The age-adjusted prevalence of self-reported hellip diabetes in Hispanics was 154 (166 on the Mexican side of the border and 147 on the US side) The age-adjusted prevalence of IFG was similar on both sides of the border (141 on the Mexican side and 136 on the US side)CONCLUSIONS Established risk factors for diabetes (eg age obesity and family history) were relevant and there was an inverse relationship between diabetes and education and socioeconomic level While diabetes prevalence is high on both sides of the US-Mexico border one-third of the cases remain undiagnosed suggesting a need for development and implementation of a public health program for prevention diagnosis and control of diabetes in the region
Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of DiabetesSelvin EBackground Although glycated hemoglobin (HbA1c) is now recommended to diagnose diabetes its test performance for diagnosis and prognosis is uncertain Our objective was to assess the test performance of HbA1c against single and repeat glucose measurements for diagnosis of prevalent diabetes and for prediction of incident diabetes Design and
Methods Population-based analyses of 12485 participants The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and a subpopulation of 691 participants in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) with repeat test results
Results Against a single fasting glucose ge126 mgdl the sensitivity (Sn) and specificity (Sp) of HbA1c ge65 for detection of prevalent diabetes were 47 and 98 respectively (AUC 0892) Against repeated fasting glucose (3 years apart) ge126 mgdl Sn improved to 67 and Sp remained high (97) (AUC 0936) Similar results were obtained in NHANES III against repeated fasting glucose 2 weeks apart The accuracy of HbA1c was consistent across age BMI and race groups For persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c ge65 at baseline the 10-year risk of diagnosed diabetes was 88 as compared to 55 among those persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c 57-lt65
Conclusions HbA1c performs well as a diagnostic tool when diabetes definitions that most closely resemble those used in clinical practice are used as the gold standard The high risk of diabetes among initially undiagnosed persons with both elevated fasting glucose and HbA1c suggests a dual role for fasting glucose and HbA1c for prediction of diabetes
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Performance of Glycated Hemoglobin for the Classification and Prediction of DiabetesSelvin EBackground Although glycated hemoglobin (HbA1c) is now recommended to diagnose diabetes its test performance for diagnosis and prognosis is uncertain Our objective was to assess the test performance of HbA1c against single and repeat glucose measurements for diagnosis of prevalent diabetes and for prediction of incident diabetes Design and
Methods Population-based analyses of 12485 participants The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study and a subpopulation of 691 participants in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) with repeat test results
Results Against a single fasting glucose ge126 mgdl the sensitivity (Sn) and specificity (Sp) of HbA1c ge65 for detection of prevalent diabetes were 47 and 98 respectively (AUC 0892) Against repeated fasting glucose (3 years apart) ge126 mgdl Sn improved to 67 and Sp remained high (97) (AUC 0936) Similar results were obtained in NHANES III against repeated fasting glucose 2 weeks apart The accuracy of HbA1c was consistent across age BMI and race groups For persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c ge65 at baseline the 10-year risk of diagnosed diabetes was 88 as compared to 55 among those persons with fasting glucose ge126 mgdl and HbA1c 57-lt65
Conclusions HbA1c performs well as a diagnostic tool when diabetes definitions that most closely resemble those used in clinical practice are used as the gold standard The high risk of diabetes among initially undiagnosed persons with both elevated fasting glucose and HbA1c suggests a dual role for fasting glucose and HbA1c for prediction of diabetes
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Desenhos de estudoCoorte Intervenccedilatildeo
FatorTerapia(exposiccedilatildeo)
DoenccedilaCura(desfecho)
tempo
observador
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
OBJECTIVEmdash To report long-term risks for total cardiovascular disease (CVD) and coronary heart disease (CHD) mortality associated with incident diabetes (using current diagnostic criteria) and with incident nonfatal CVD (NF-CVD)
RESEARCH DESIGN AND METHODSmdash A total of 11645 participants without diabetes or CVD at baseline from the Multiple Risk Factor Intervention Trial who survived to the end of the trial were grouped by during-trial incident diabetes andor NF-CVD events neither diabetes nor NF-CVD diabetes only NF-CVD only or both diabetes and NF-CVD Incident diabetes was defined by use of hypoglycemic agents or fasting glucose 126 mgdl at any time over the 6 trial years Proportional hazards models tested group differences in mortality over 18 post-trial years
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Impact of Incident Diabetes and Incident Nonfatal Cardiovascular Disease on 18-Year Mortality
Diabetes Care 26848ndash854 2003
RESULTSmdash Among 3859 total deaths were 1846 from CVD and 1277 from CHD with death rates per 10000 person-years of 203 97 and 67 respectively Multivariate-adjusted hazard ratios (HRs) for total mortality were 275 (P 00001) for those with NF-CVD and diabetes both 192 (P 00001) for those with NF-CVD only and 149 (P 00001) for those with diabetes only relative to neither diabetes nor NF-CVD NF-CVD was associated with a higher hazard of death than diabetes for total (HR 129 P 00004) CVD (HR 176 P 00001) and CHD (HR 188 P 00001) mortality Only the subgroup of participants on hypoglycemic agents showed an equivalent risk of total mortality relative to participants with NF-CVD (HR 093 P 054)
CONCLUSIONSmdash Current diabetes diagnostic criteria conferred significantly increased total CVD and CHD mortality risks independent of the impact of NF-CVD NF-CVD was more strongly predictive of mortality
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Preterm birth - a risk factor for type 2 diabetes The Helsinki Birth Cohort StudyKajantie E et al
Objective The association between low birth weight and type 2 diabetes is well established We studied whether preterm birth carries a similar risk Research Design and Methods The Helsinki Birth Cohort includes 13345 men and women born between 1934 and 1944 Of them 12813 had adequate data on length of gestation which we linked with data on special reimbursement for diabetes medication Results 51 of the subjects had received special reimbursement after age 40 In subjects born before 35 weeks of gestation the odds ratio for diabetes was 168 (95 confidence interval 106 to 265) as compared with those born at term After adjustment for birth weight relative to length of gestation it was 159 (100 to 252) Conclusions Preterm birth before 35 weeks of gestation is associated with an increased risk of type 2 diabetes in adult life The risk is independent of that associated with slow fetal growth
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Desenhos de estudoCaso-Controle
Fator(exposiccedilatildeo)
Doenccedila(desfecho)
tempo
observador
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Diabetes mellitus has been associated with breast cancer although no studies appear to have adequately assessed the association in Hispanic women a population with a high prevalence of diabetes The authors investigated this association in a population-based case-control study of Hispanic and non-Hispanic White women living in the southwestern United States Breast cancer cases diagnosed in 1999ndash2004 were identified through state cancer registries (1526 non-Hispanic Whites 798 Hispanics)
Age- and ethnicity-matched controls (1599 non-Hispanic Whites 924 Hispanics) were selected from commercial mailing lists and drivers license and Social Security records Diabetes history was assessed through interviewer-administered questionnaires
Having any type of diabetes was not associated with breast cancer overall (odds ratio = 094 95 confidence interval 078 112) Type 2 diabetes was observed among 19 of Hispanics and 9 of non-Hispanic Whites but was not associated with breast cancer in either group Gestational diabetes was inversely associated with breast cancer in both ethnic groups especially when first diagnosed at age le35 years (odds ratio = 054 95 confidence interval 037 079) In this study diabetes was not associated with breast cancer overall although the inverse association with gestational diabetes warrants further investigation
Population-based Case-Control Study of Diabetes and Breast Cancer Risk in Hispanic and Non-Hispanic White Women Living in US Southwestern States Rollison DE
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
MEDIDAS DE ASSOCIACcedilAtildeO
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
RISCO RELATIVO
bull PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS EXPOSTOS PROBABILIDADE DE ADOECER ENTRE OS NAtildeO EXPOSTOS
bull PROBABILIDADE Eacute ESTIMADA PELA PROPORCcedilAtildeO OBSERVADA
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
COORTE
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
COORTE
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
COORTE
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull RISCO ENTRE OS EXPOSTOS = 51000 = 05
bull RISCO ENTRE NAtildeO EXPOSTOS = 21000 =02
bull RISCO RELATIVO= RR = 00050002=25
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Probabilidade versus Odds ou chance
bull Probabilidade ndash sucessototal de possibilidadesndash Qual a probabilidade de se tirar 5 16
bull Chance ndash sucessofracassondash Qual a chance de se tirar 5 15
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
CASO CONTROLE
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
CASO CONTROLE
Odds de um doente ser exposto 23178=01292Odds de um natildeo doente ser exposto 10190=0052Odds ratio = (01290052)=248
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
COORTE
Odds que uma pessoa exposta desenvolva a doenccedila 5995=0005Odds que uma pessoa natildeo exposta desenvolva a doenccedila 2998=0002Odds ratio= 00050002=251
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Medida de impacto
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeo
bull Risco atribuiacutevel entre os expostos
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull Risco atribuiacutevel na populaccedilatildeondash Absolutondash Por cento
bull Risco atribuiacutevel entre os expostosndash Absolutondash Por cento
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Figure 12-1 A Total risks in exposed and nonexposed groups B Background risk C Incidence attributable to exposure and incidence not attributable to exposure
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Figure 12-2 The concept of attributable risk
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos =
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos =
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
COORTE
Risco atribuiacutevel entre os expostos = 0005 -0002 = 0003 ou 3 por 1000
Risco atribuiacutevel por cento entre os expostos = (00030005) 100= 60
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Kaplan-Meier curves for post-trial total mortality through 1999 for four groups defined by incident diagnosis of diabetes and NF-CVD
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Plt00001
Mediana de sobrevida
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Ameaccedilas agrave validade do estudo
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Validade interna
bull Os resultados do estudo podem ser atribuiacutedos aos fatores analisados
bull Tanto maior seraacute a validade interna quanto maior for a possibilidade de responder agrave questatildeo acima de forma afirmativa
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullOcorre quando os resultados de uma associaccedilatildeo entre dois fatores podem ser imputados total ou parcialmente a um terceiro fator natildeo levado em consideraccedilatildeo (variaacutevel de confundimento)
Confundimento ndash definiccedilatildeo (1)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullAs variaacuteveis de confundimento estatildeo associadas ao mesmo tempo agrave variaacutevel de exposiccedilatildeo e agrave variaacutevel de desfecho
bullPodem mascarar um efeito existente (diminuindo a associaccedilatildeo existente) ou ser responsaacutevel por um efeito inexistente (aumentando um associaccedilatildeo inexistente)
bullEsta relaccedilatildeo existe na amostra e na populaccedilatildeo de estudo
bullA idade eacute um fator que exerce esse papel de confundimento frequentemente
Confundimento ndash definiccedilatildeo (2)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Exemplo de confundimento
bullNum determinado estudo transversal observou-se uma associaccedilatildeo entre uso de contraceptivo oral (CO) e ocorrecircncia de IAM A tabela abaixo apresenta as primeiras informaccedilotildees do estudo
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Contraceptivo Oral (CO)
IAM+ IAM- Total
sim 25 73 98
natildeo 203 1383 1586
total 228 1456 1684
OR = 23
Tabela 1 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (CO) em pacientes com e sem IAM de 30 a 49 anos
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullA chance de IAM entre as mulheres que usam CO eacute 23 vezes a chance de IAM entre as mulheres que natildeo usam CO
Exemplo de confundimento
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Tabela 2 OR de ter IAM segundo a faixa etaacuteria
Idade IAM+ IAM - Total40 -49 170 677 84730 - 39 58 779 837Total 228 1456 1684
OR = 337
Tabela 3 OR de usar CO segundo a faixa etaacuteria
IdadeCO CO- Total
40 -49 26 821 84730 - 39 72 765 837Total 98 1586 1684
OR = 034
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullA variaacutevel idade estaacute associada ao desfecho bulla chance de uma mulher que teve IAM ter 40 a 49 eacute 337 a chance de uma mulher que natildeo teve IAM estar nessa faixa de idade
bullA variaacutevel idade estaacute associada agrave exposiccedilatildeo bulla chance de quem faz uso de CO ter 40 a 49 anos eacute 034 a chance de uma mulher que natildeo faz uso estar nessa faixa de idade
Exemplo de confundimento
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull Haacute confundimentobull A idade estaacute associada tanto ao IAM quanto
ao uso de CObull A idade diminuiu a associaccedilatildeo real
Exemplo de confundimento
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullO OR em para cada estrato de idade (30-39 e 40 a 49) eacute igual o OR para os dois estratos de idades em conjunto de 23 (exposto na tabela 1)
Anaacutelise estratificada
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Tabela 4 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 30 a 39 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 13 59 72Natildeo 45 720 765Total 58 779 837
OR = 353
Tabela 5 OR de exposiccedilatildeo a contraceptivo oral (OC) e IAM em mulheres de 40 a 49 anos
COIAM+ IAM- Total
Sim 12 14 26Natildeo 158 663 821Total 170 677 847
OR = 36
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull O OR em cada um dos estratos foi superior ao OR considerando os dois estratos mostrando que a idade diminuiu a associaccedilatildeo real
bull Haacute um percentual maior de mulheres de 40-46 que enfartaram e um percentual menor de mulheres nessa faixa que usa CO levando agrave diminuiccedilatildeo da associaccedilatildeo observada no grupo todo
Anaacutelise estratificada
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
11
Interpretando Associaccedilotildees- Causal e Natildeo-CausalCausal Relaccedilatildeo natildeo causal
(parece ser causal por causa do fator de confusatildeo)
CO IAM
IAM
IDADE
CO
Real associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Real Associaccedilatildeo
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Confundimento e desenhos de estudo
bull Confundimento pode ocorrer em qualquer estudo observacional
bull Natildeo ocorre quando haacute randomizaccedilatildeo de uma amostra com muitos indiviacuteduos =gt os grupos de comparaccedilatildeo satildeo homogecircneos
bull Ele pode ser controlado atraveacutes do pareamento (soacute para variaacuteveis envolvidas no pareamento) e por anaacutelise multivariada
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
bull Estudo de coorte ndash associaccedilatildeo entre consumo de sal e incidecircncia de diabetes
bull 1000 pessoas que consumiam sal acima do prescrito ndash sem diabetes ou hipertensatildeo
bull 1000 pessoas que consumiam sal dentro do prescrito - sem diabetes ou hipertensatildeo
bull Acompanhadas por 5 anos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
Incidecircncia de diabetes consome sal gt do prescrito 2001000= 02Incidecircncia de diabetesconsome sal dentro do prescrito 50200= 005RR= 4
Seraacute que o RR eacute o mesma em hipertensos e natildeo hipertensos
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Outro exemplo de confundimentocoorte ndash consumo de sal e diabetes
HipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 194800 02425Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 24100 024RR= 1010417
Natildeo hipertensosIncidecircncia de diabetes em quem consome sal acima do prescrito 6200 003Incidecircncia de diabetes em quem consome sal dentro do prescrito 26900 0028889RR= 1038462
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
VIEacuteS X VALIDADE INTERNA
VIEacuteS= ERRO SISTEMAacuteTICO
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vieacutes1 Eacute um erro sistemaacutetico 2 Ocorre no desenho do estudo3 Conduz a um resultado errado4 Temos que evitar natildeo haacute como corrigir depois
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vieacutes
Erro sistemaacutetico =gt erro no resultado Aumento (superestimativa) ou
Diminuiccedilatildeo (subestimativa)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
VIEacuteS DE SELECcedilAtildeO
VIEacuteS DE INFORMACcedilAtildeO
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vieacutes de Seleccedilatildeo
Indiviacuteduos tecircm diferentes probabilidades de serem incluiacutedosperdidos na amostra do estudo no que se refere agrave exposiccedilatildeodesfecho em referecircncia agrave populaccedilatildeo de estudo
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vies de seleccedilatildeo por perda seletiva
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoNatildeo haacute efeito da dieta na realidade
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Ensaio Cliacutenico RandomizadoObserva-se efeito da dieta-Perda seletiva
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vies de seleccedilatildeo por auto-seleccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Dieta X SIM
Dieta XNatildeo
CoorteObserva-se efeito da dietaAuto-seleccedilatildeoQuem faz a dieta tem outros haacutebitos saudaacuteveis
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vies de seleccedilatildeo por monitoramento Meacutedico
Na populaccedilatildeo
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
ACO ndash anticoncepcional oral
DiabetesSIM
DiabetesNAtildeO
Uso de ACO SIM
Uso de ACO NAtildeO
Na seleccedilatildeo do estudo caso-controle as usaacuterias de ACO fora mais monitoradas ndash foram identificadas mais diabeacuteticas
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullEstudo caso-controlendashdiabetesnatildeo diabetes bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre uso de contraceptivos e diabetes bullmulheres que tomam anti-conceptivo tecircm gt probabilidade de serem selecionadas por em geral procurarem mais cuidado meacutedicomonitoramento
bullvieacutes eacute positivo bullaumenta a associaccedilatildeo real bull mais expostas (uso contraceptivo) entre os casos (diabetes) -procurei mais por diabetes entre expostas
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de casos
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bullEstudo caso-controle ndash consumo de alcooldoenccedila coronariana bullpode haver associaccedilatildeo espuacuteria entre consumo de alcool e doenccedila coronarianabullcasos ndash emergecircncia por IAMbullcontroles ndash emergecircncia por trauma
bull vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real bull mais controles expostos do que na populaccedilatildeo geral bull traumas relacionados ao consumo aumentado de alcool
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull Estudo caso-controle para estudo de fatores de risco para cacircncer de pacircncreasbull casos e controles selecionados entre pacientes do mesmo meacutedico para evitar vies de ldquotipo de clientelardquobull meacutedico eacute gastroenterologistabull maior probabilidade dos controles terem problemas gastricosbull maior probabilidade dos controles jaacute se absterem do consumo de alimentos que poderiam ser fatores de risco para ca de pacircncreasbull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
Vies de seleccedilatildeo por seleccedilatildeo de controles
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull comportamento pode mudar devido aos proacutedromos somente nos casos
bullse for um caso-controlendash vieacutes ndash a exposiccedilatildeo diminuiraacute em casos que assumem comportamento sem risco para evitar algo que eles jaacute estatildeo sentindo embora ainda natildeo diagnosticado
bull nesse caso o vieacutes eacute negativo bull diminui a associaccedilatildeo real
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
VIEacuteS DE informaccedilatildeo
Erro sistemaacutetico na medida ou diangoacutestico de um evento =gtOs resultados podem ser imputados agrave maneira como as variaacuteveis satildeo conceituadas ou medidas
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Ensaio Cliacutenico Randomizado
Exposiccedilatildeo = intervenccedilatildeo
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Ensaio cliacutenico diagrama
Populaccedilatildeo de estudo
Tratamento em estudo
Placebo ou Tratamento padratildeo
(controle)
CuraCura
Natildeo cura
CuraCura
Natildeo cura
amostra
randomizaccedilatildeorandomizaccedilatildeo
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
RANDOMIZACcedilAtildeO
Eacute a alocaccedilatildeo aleatoacuteria dos indiviacuteduos aos grupos de comparaccedilatildeo
Geralmente realizada atraveacutes de uma tabela de nuacutemeros aleatoacuterios
Garante a comparabilidade dos grupos a seleccedilatildeo natildeo enviesada dos participantes ndash natildeo haacute auto-seleccedilatildeo nem interferecircncia do investigador
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Randomizaccedilatildeo
bull Obter dois grupos semelhantes e comparaacuteveisndash Sexo
ndash Idade
ndash Raccedila
ndash Severidade de doenccedila
ndash Aderecircncia ao tratamento
bull Tabela 1 ndash ldquoBaselinerdquo
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Ebbeling CB et al Effects of a low-glycemic load vs low-fat diet in obese young adults a randomized
trial JAMA 2007297(19)2092-102bull DESIGN SETTING AND PARTICIPANTS Randomized trial of obese
young adults (aged 18-35 years n = 73) conducted from September 2004 to December 2006 in Boston Mass and consisting of a 6-month intensive intervention period and a 12-month follow-up period
bull INTERVENTIONS A low-glycemic load (40 carbohydrate and 35 fat) vs low-fat (55 carbohydrate and 20 fat) diet
bull MAIN OUTCOME MEASURES Body weight body fat percentage determined by dual-energy x-ray absorptiometry and cardiovascular disease risk factors
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Apoacutes a randomizaccedilatildeo
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
SUCESSO DA RANDOMIZACcedilAtildeO
bull Depende de
bull Geraccedilatildeo adequada de um sequumlecircncia imprevisiacutevel (poreacutem reprodutiacutevel)
bull Ocultamento
bull Tamanho da amostra Caso o tamanho da amostra seja insuficiente os grupos podem natildeo ficar comparaacuteveis sendo necessaacuterio controlar fatores de confundimento
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Ocultamento (concealment)
bull Quem controla a entrada de pacientes
bull De preferecircncia fora do serviccedilo
bull Para estudos multicecircntricos - central telefocircnica
bull Para um uacutenico centro ndash funcionaacuterio natildeo envolvido com a
pesquisa
bull Quando nada disso eacute possiacutevel apenas o envelope opaco
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Para evitar vieacutes poacutes randomizaccedilatildeo
ndash Vieacutes do paciente
ndash Vieacutes do meacutedico
ndash Vieacutes do avaliador
ndash Vieacutes laboratorial
ndash Vieacutes do estatiacutestico
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull Vieacutes do pacientendash O conhecimento do tipo de tratamento pode afetar a evoluccedilatildeo e
adesatildeo
bull Vieacutes do meacutedicondash O conhecimento pode afetar o modo de cuidar e lidar com o
paciente
ndash Pode levar ao paciente a desconfiar que tratamento estaacute recebendo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
bull Vieacutes do avaliadorndash O conhecimento pode influenciar o diagnoacutesticondash Esse vieacutes vai afetar diretamente o resultado do
estudobull Vieacutes do laboratoacuterio
ndash Pode influenciar o modo de conduzir o teste ou levar a retestes
ndash Pode apresentar problema mesmo em testes ldquoobjetivosrdquo
MASCARAMENTO OU CEGAMENTO
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
ANAacuteLISE DOS RESULTADOS
Quanto ao tipo
not Anaacutelise por intenccedilatildeo de tratamento ndash para manutenccedilatildeo dos grupos tal qual foram formados pela randomizaccedilatildeo
ndash Anaacutelise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Revisatildeo Sistemaacutetica e Meta-anaacutelise
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
IntroductionStatin therapy is effective for reduction of cardiovascularevents and is generally recognised as being safe andwell tolerated
However researchers of six large randomised placebo-control trials have reported conflicting results about the development of diabetes in patients taking such drugs
These findings have raised questions about the safety of long-term use of statins and led to calls for a systematic exploration of the possible effect of statin therapy on incident diabetes Overestimation of clinical benefit or underestimation of risk is potentially of major public health importance
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Objetivo do artigo
bull To resolve this uncertainty we investigated this effect by undertaking a meta-analysis of all available published and unpublished data from large placebo-controlled and standard-care-controlled statin trials
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Questatildeo de pesquisa
Uso de estatinas aumenta o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Revisatildeo Sistemaacutetica
Revisatildeo de estudos atraveacutes de uma estrateacutegia que limita o vieacutes na reuniatildeo sistemaacutetica com avaliaccedilatildeo criacutetica e siacutentese de todos os estudos relevantes sobre um toacutepico especiacutefico
Cook et al 1995 J Clin Epidemiol 48(1)167-71
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Meta-anaacutelise
bullAnaacutelise que combina e integra os resultados de estudos independentes considerados homogecircneos
bullTem como propoacutesito explicar possiacuteveis inconsistecircncias entre eles e calcular uma medida-sumaacuterio de seus resultados
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
META-ANAacuteLISE
Combina estudos homogecircneosAumenta o nuacutemero de observaccedilotildees Aumenta o poder estatiacutestico de detectar os efeitos
Quando se lida com estudos conduzidos em circunstacircncias distintas os resultados diferentes podem contribuir para a melhor compreensatildeo do fenocircmeno que se deseja investigar
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
META-ANAacuteLISE- como
bull O efeito da intervenccedilatildeo tratamento eacute calculado como uma meacutedia ponderada dos efeitos de cada estudo
bull Os pesos satildeo o inverso da variacircncia do efeito do tratamentointervenccedilatildeo de cada estudo (que estaacute associado com o tamanho da amostra)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
Statins and risk of incident diabetes a collaborative meta-analysis of randomised statin trials Sattar et al The Lancet 2010
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
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bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
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Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Heterogeneidade cliacutenica
bull Estudos diferem quanto agraves caracteriacutesticas dos participantes (idade severidade) intervenccedilatildeo (dose) duraccedilatildeo do acompanhamento variaacutevel de desfecho
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
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3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Heterogeneidade metodoloacutegica e estatiacutestica
Os desenhos de estudo satildeo diferentes
Heterogeneidade estatiacutestica Variaccedilatildeo entre os resultados dos estudos eacute maior do que a esperada ao acaso
Intervalos de confianccedila de alguns estudos natildeo englobam os riscos relativos observados por outros estudos
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
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3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Testando a heterogeneidade
Qui-quadrado para heterogeneidade bull Se p-valor gt 010 natildeo rejeito a hipoacutetese nula de
igualdadebull Se p-valor lt 010 rejeito igualdade e confirmo
heterogeneidade entre os estudos
Teste I2 ndash percentual de heterogeneidade que excede acaso
bull 0-25 - baixabull 26-50 - moderadabull gt 50 - alta
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
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bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Medida sumaacuterio
Medida de associaccedilatildeo
Peso =tamanho do quadrado
IC do OR
avaliaccedilatildeo da heterogeneidade
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
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bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Manejo da Heterogeneidade
bullA presenccedila da heterogeneidade natildeo eacute um problema para a meta-anaacutelise mas uma oportunidade para investigar por que o efeito da intervenccedilatildeo tratamento varia em diferentes circunstacircncias
bullPossibilidades
ndash Natildeo combinar resultados - explicar causas da heterogeneidade ndash anaacutelise de sub-grupos
ndash Combinar estudos usando efeitos aleatoacuterios - conhecer um efeito meacutedio
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
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3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Anaacutelise de subgrupo
bull Apresentar os resultados para subgrupos previamente determinados (hipoacutetese)
bull De pacientesbull De intervenccedilotildeesbull De desfechos
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3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
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Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Copyright copy2000 BMJ Publishing Group Ltd
Sutton A J et al BMJ 20003201574-1577
Graacutefico de funil para avaliar vieacutes de publicaccedilatildeo
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
bull 2 Vieacutes do investigador bull Ocorre quando o investigador conhece os autores e pode ficar
sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (informaccedilatildeo)
Vieacutes de idioma
bullEgger et al (Lancet 1997) comparaccedilatildeo entre artigos publicados em diferentes liacutenguas mostraram que 63 dos artigos publicados em inglecircs tinha achados estatisticamente significativos (pgt005) contra 35 dos publicados em alematildeo
3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
Vieses em estudos de Revisatildeo Vieses em estudos de Revisatildeo Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)Sistemaacutetica (seleccedilatildeo)
bull 1 Vieacutes de extraccedilatildeobull Ocorre quando estudos satildeo avaliados de forma natildeo
padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
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sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
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3 VIEacuteS DE CITACcedilAtildeO
Predominacircncia entre as referecircncias bibliograacuteficas de artigos que decircem respaldo aos achados do autor do artigo no qual se identificaram essas referecircncias
4 VIEacuteS DE MUacuteLTIPLAS PUBLICACcedilOtildeES
Estudos com resultados estatisticamente significativos costumam ter muacuteltiplas publicaccedilotildees e apresentaccedilotildees em eventos cientiacuteficos Isso faz com que eles tenham maior chance de serem identificados no processo de busca
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padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
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padronizada permitindo heterogeneidade na extraccedilatildeo dos dados Pode ser minimizado com a adoccedilatildeo de instrumentos validados
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sugestionado Pode ser minimizado ocultando-se a identificaccedilatildeo do artigo (avaliaccedilatildeo mascarada)
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