Alkol ve İlaca BağlıToksik Hepatitler

Alkol ve İlaca Bağlı Toksik Hepatitler

Prof.Dr.Dinç DİNÇERAkdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

Gastroenteroloji Bilim Dalı

• Alkole bağlı karaciğer hastalığı nedeni ile hastaneye yatanların %10-35’inde alkolik hepatit mevcut.

1.Christoffersen P, Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics. Acta Pathol Microbiol Scand A 1972;80:557-565.2.Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol 1981;10:417-441.3.Trabut JB, Plat A, Thepot V, Fontaine H, Vallet-Pichard A, Nalpas B, et al. Influence of liver biopsy on abstinence in alcohol-dependent patients. Alcohol Alcohol 2008;43:559-563.

Alkole Bağlı Siroz

Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut 1997; 41:845.

P<0.00001

Ortalama içme süresi 20 yıl

• Sağlık açısından

– Kadınlarda 10-15g/gün

– Erkeklerde 20-30g/gün üzerinde

önerilmiyor !!!!

United States Department of Agriculture. Dietary guidelines for Americans 2005. Available at: www.health.gov/DIETARYGUIDELINES/dga2005/document/html/chapter9.htm (Accessed on December 12, 2006).

Bira (330cc-%5): 15 gram alkol

Şarap 1kadeh (100cc-%12): 12 gram alkol

Rakı 1 duble (40 cc-%45): 18 gram alkol

Alkole Bağlı Karaciğer hastalıkları

Alkole Bağlı Karaciğer hastalıkları

• Alkole bağlı hepatit

– Sıklıkla 40-50 yaşında

– >100g/gün, 20 yıldan fazla alkol

Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol 1981; 10:417.Baraona E, Leo MA, Borowsky SA, Lieber CS. Alcoholic hepatomegaly: accumulation of protein in the liver. Science 1975; 190:794.Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial.

Gastroenterology 2000; 119:1637.

ADH ile Metabolizasyonu

CYP2E1 ile Metabolizasyonu

Mitokondiride anti-oksidan azalması

Endotoksemi

Asetaldehid Üretimi

Asetaldehid+protein

Oluşumu

İmmunsistemin aktivasyonu

IL-1,IL-2,IFN-gama,TNF-alfa

üretimi

ROSüretimi

ROS mitokondride birikimi

Mitokondiriden sitokrom c salınımı

IL-8 ve adezyon molekül yapımı

İnflamatuar hücre birikimi ve fibrozis

Apopitozis ve organ hasarı

Kupfer hücre aktivasyonu

TNF-alfa üretimi

Stellat hücre aktivasyonu,TGF-beta ve

kollajen üretimi

Alkol Alkol Alkol Alkol

Alkolün Zararlı Etkisi

• Serbest radikal ve oksidatif stress

• İmmun sistem etkisi

• Sitokinler

• Hücre membranlarına toksik etkisi

• Malnütrisyon

Patoloji

1. Steatoz

2. Mallory-Denk Cisimciği

3. Hepatositlerde balonsu dejenerasyon

4. Nekroz

5. Nötrofilik inflamasyon

6. Perivenüler fibrozis

Helmut DenkFrank Burr Mallory

Klinik

•Sarılık (son üç ayda)

•Ateş

•İştahsızlık

•Kilo kaybı

•Malnütrisyon

•Sağ üst kadran ağrısı (heapatomegaliye bağlı)

Fizik muayene

•Sarılık

•Ateş

•Kas atrofisi

•Ağrılı hepatomegali

•Karaciğer üzerinde arteryel üfürüm (>%50)

•Alkole bağlıDuputyren kontraktürüParotiroid büyümesiFeminizasyon bulguları

•Alkole bağlıKardiyomyopatiPankreas yetersizliğiNörotoksik bulgular

• Siroz bulgularıAsitKollateralPalmar eritemArteryal örümcekHepatik ensefalopati

Varis kanaması

Tanı• Transaminazlar 2-6 kat yükselir.

• AST<500IU/ml, ALT<200IU/ml

– Alkolik köpüksü dejenerasyon

– Viral hepatit, iskemik, asetominofen

• AST:ALT>2-3

• GGT yüksek

• Bilirubin yüksek

• Makrositoz

• Trombositopeni

• Lökositoz

– <20.000/microL

Ağır vakalarda

• INR yükselir

• Albumin, prealbumin düşer

• Tip 1 HRS

Görüntüleme

• Yağlı karaciğer, siroz, asit, PHT

• Hepatik arterde peak sistolik velosite ve damar çapı artmıştır.

• Tubüler yapı: dilate hepatik arter

Kesin Tanı:

• Diğer nedenlerin ekarte edilmesi

– Anamnez

– Viral nedenler

– Budd-Chiari

– Safra yolu tıkanıklığı

– Biyopsi ????

Biyopsi

• Mikro-makro karaciğer yağlanması

• Balonlaşma

• Nötrofil ve lenfosit infilrasyonu

• Mallory cisimciği

• Perivenüler, perisinuzoidal ve perisellüler fibrozis

• Kolestaz

• Safra yolu proliferayonu

Prognoz

• 1.Mortaliteyi tahmin

• 2.Hangi hastaya tedavi verelim ?

İsim Parametreler Yorum

MaddreyDiscriminant Index (MDI)

(4.6x{PT-PT(kontrol)})+Bilirubin) <32 1 aylık mortalite %10

≥32 1 aylık mortalite % 35

≥32+HE 1aylık mortalite %45

≥32+HRS 1 aylık mortalite %75

MELD Skor 3.8*loge(bilirubin)+11.2*loge (INR)+9.6*loge

(kreatinin)+6.4>18 kötü prognoz

1. Haftada ≥ 2 mortalite gösterir

Glascow Alkolik Hepatit Skoru

1 2 3Yaş <50 ≥50 -Lök. <15 ≥15 -Üre <5 ≥5 -INR <1.5 1.5-2.0 ≥2.0Bil. <7.3 7.3-14.6 >14.6

>8 (1. veya 7.gün) prognoz kötü

Lille Skoru 3.19 – 0.101 * (yaş) + 0.147 * (0. gün albumin) +0.0165 *(0. ve 7. gün bilirubin düzeyi)- (0.206 *böbrek yetersizliği) - 0.0065 * (0. gün bilirubin )-0.0096 * (INR).

>0.45 %75 mortalite 6 ayda

<0.45 %15 mortalite 6 ayda

ABIC Skoru (Yaş x 0.1) + (bilirubin x 0.08) + (kretainin x 0.3) + (INR x 0.8).

<6.71 mortalite %0 90.günde

6.71-8.99 mortalite %32.5 90.günde

≥9 mortalite %72.5 90.günde

Alkolü bırakma

• Tekrar alkole başlıyorlar…

• Naltrexone

• Acamprosate (acetylhomotaurine)

Beslenme

• Sıvı replasmanı

• Beslenme (2000kkal/gün)-(35-40kkal/kg/g)

• Tiamin, folat,piridoksin

• Fosfat, magnezyum

• Plazma verme

• Proteini kısıtlama (dallı zincirli amino asitler)

• PPI, sukralfat

Kortikosteroid

• Prednisolon

– 40 mg/gün ……28 gün

– 2-4 haftada azaltarak kesilme

– Kontraendikasyon yok ise (Öneri ve kanıt değeri 1-A)

O’Shea RS et al.Hepatology, 51:1; 307-329

Pentoksifilin

• Mortaliteyi azaltmıyor

• HRS azaltıyor

• Kortikosteroid kombinasyonu tek başına kortikosteroide üstün değil

• Kortikosteroide cevap vermiyenlerde faydası yok

• Kortikosteroid kullanamadıklarımızda kullanılabilir. (Öneri ve kanıt değeri 1-B)

O’Shea RS et al.Hepatology, 51:1; 307-329

Diğerleri

• Anti-TNF

– Infliximab ve etanercept etkisiz.

• N-aseltilsistein

– Prednisolon+NAC ile prednizolon 3-6 ay mortalitede arasında fark yok

Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al.Hepatology. 2004;39(5):1390.Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al.Gastroenterology. 2008;135(6):1953.

Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al.N Engl J Med. 2011 Nov;365(19):1781-9.

Kortikosteroid tedavisi ile 28 günlük survi (n:3 plasebo, n:1 enteral beslenme, n:1 antioksidan)-221 hasta

• Kortikosteroid alan grupta survi daha iyi

(79.97±2.8% vs 65.7±3.4%, p=0.0005)

• Tam cevap verenler (Lille ≤0.16), 91.1±2.7%

• Kısmi cevap verenler (Lille 0.16-0.56) 79.4±3.8%

• Cevapsızlar (Lille≥0.56) 53.3±5.1

• Kortikosteroid tam cevaplılarda (HR 0.18, p=0.006) ve kısmi cevaplılarda (HR 0.38, p=0.04) etkili ama cevapsızlarda etkisiz.

Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, et al. Gut. 2011 Feb;60(2):255-60.

p<0.0001

Prognoz

• 1.Mortaliteyi tahmin

• 2.Hangi hastaya tedavi verelim ?

• 3.Tedaviye devam edelim mi ?

Klinik ve Laboratuvarla Tanıyı Koy

Transjuguler Karaciğer Biyopsisini Düşün

Şiddeti Belirle

Yüksek Risk Düşük Risk

İnfeksiyon,BY,GİS Kanama

Diğerleri

Pentoksifilin3x400mg

Prednizolon 40mg

4 hafta, sonra 2 haftada azaltarak kes

Steroidi kes, TX ?

Lille modeli 7.günde

Destek tedavi

İlaca Bağlı Toksik Hepatitler

Prof.Dr.Dinç DİNÇERAkdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi

Gastroenteroloji Bilim Dalı

• Akut hepatit nedenlerinin % 10

• İlaçların geri çekilmesinin en sık nedeni.

• Neden ?

– Ruhsatlandırmada yaklaşık 3000 hasta

– İnsidans 1/10.000

1.Maddur H, Chalasani N. Idiosyncratic drug-induced liver injury: a clinical update. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13:65.2.Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4:73.

• ABD’de ilaca bağlı en sık akut hepatit nedeni asetominofeni antibiyotikler takip eder.

• Dünyada ise amoksisilin-klavunik asit

1.Galan MV, Potts JA, Silverman AL, Gordon SC. The burden of acute nonfulminant drug-induced hepatitis in a United States tertiary referral center [corrected]. J Clin Gastroenterol 2005; 39:64.2.Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129:512.

• Hepatotoksisite mekanizması

– Öngörülebilen (intrinsik)

– İdyosinkratik (immunolojik veya metabolik)

• Histolojik Bulgular

– Hepatit

– Kolestaz

– Steatoz

Karaciğer enzimleri üç aydan kısa süredir yüksek gidiyor ise akut uzun ise kroniktir.

1.Bjornsson ES, Jonasson JG. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2013; 17:191.2.Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995; 19:1409.

• Üç Fazda gerçekleşir

– Faz I –akut GI semptomlar (1-4 saat)

– Faz II –latent (1-3 gün)

– Faz III –karaciğer hasarı/yetmezliği(3-10 gün)

Asetaminofen Hepatotoksisitesi

• Potansiyel karaciğer hasarı

– Erişkinlerde: > 150 mg/kg akut doz

– Erişkinlerde: > 7.5 gram, 24 saatte(kronik))

– Çocuklarda (<10 yaş): > 200 mg/kg

• NAC doz– Oral 72 saat protokolu

• Yükleme dozu 140 mg/kg

• İdame dozu: 70 mg/kg

– Yükleme dozundan 4 saat sonra başlanır, her 4 saatte bir verilerek 17 doza tamamlanır

-IV doz

1.150 mg/kg olacak şekilde 200 mL %5 dextroz 15 -60 dakikada

2.50 mg/kg olacak şekilde 500 mL %5 dextroz içinde 4 saatte

3.100 mg/kg olacak şekilde 1L %5 dextoz içinde 16 saatte

Tedavi süresi: 20 saat

Total doz 300mg/kg

İlaca Bağlı Toksik Hepatit (İBTH)

• Kaçınmak

• Tahmin etmek

• Tanımak

ZOR

Genç erişkin

İBTH ve Yaş

İlaçlara FazlaMaruz Kalma

Yaşlı Çocuk

Hariç:: Aspirine bağlı Reye’s syndromu ve valprota bağlı

Reye-lbenzerisendrom

> >

Duyarlılık(e.g., isoniazid)

İBTH ve cinsiyet

Sgro, Hepatology 2002;36:451

İBTH insidensi50 yaş ve üzerindeki

kadınlarda 2.6 kat fazla

Siroz

- İnsidens farklı değil, fakat sonuçları daha kötü

İBTH ve siroz

TANI

Dört Altın Kural

1.Her zaman İBTH İhtimalini düşün !

2.Ağır vakalarda derhal şüpheli tüm

ilaçları kes !

3.İBTH ekartasyon tanısıdır !

4.İlaç kesildiğinde verilen cevap !

Tanı

• İlaç başladıktan sonra şikayetlerin başlaması

• Diğer nedenlerin ekarte edilmesi

– HBsAg, HBsAg, anti-HCV

• Kolestaz var ise safra yolu tıkanıklığının ekarte edilmesi

• Karaciğer biyopsisi !!!!!!

Önemli Noktalar• İlacın başlaması ile şikayetler başlar (latent period)

• Altta yatan hastalıklar ekarte edilmeli

• İlacın kesilmesi ile normale gelme

• İlaç tekrar başladığında hızlı ve şiddetli reaksiyon (önerilmez)

• Diğer hastalarda da görülmesi

Davern TJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2012; 16:231.

Klinik

• Asemptomatik

• Semptom

– Kırıklık, hafif ateş, iştahsızlık, bulantı,kusma,sağüst kadran ağrısı,sarılık,akolik gaita, koyu renk idrar, kaşıntı

• Fizik muayene

– Hepatomegali, kaşıntı izleri, sarılık, hepatik ensefalopati

Davern TJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2012; 16:231.

Laboratuvar• Hepatosellüler (sitotoksik)

– ALT ≥3 x N R ≥5

• Kolestatik

– ALP ≥2 x N R ≤2

• Mixed

– ALT ≥3 x N

– ALP ≥2 x N 5> R >2

Sarılık

PT’de uzama

Otoimmun markırlar

Hipersensensitivite (periferik eozinofili,lenfositoz, atipik lenfositoz)

ALT/N ALP/N

R:

Bjornsson ES, Jonasson JG. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2013; 17:191.

Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014

• İmmunolojik reaksiyonlarda: lenfosit proliferasyon testi

• Parasetamolde serum parasetamol düzeyleri

Laboratuvar

Lymphocyte proliferation assay

1

2

4

8

16

32

34%

56%

100% 100%

95 ptswith DILI

106 controls

35 treated ptswithout DILI

(26%

indo-methacin

olmadan)

With/without drug [3H]thymidine incorporation ratio

Maria and Victorino,Gut 1997;41:534-540

İBTH düşünülen hastaların;

21%’ de HEV pozitif.

23.1%’de Otoimmun hepatit

Dikkat!

Leise MD1, Poterucha JJ2, Talwalkar JA2. Mayo Clin Proc. 2014 Jan;89(1):95-106. Drug-induced liver injury.

Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014

Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014

Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014

Dışlanır <0Olası değil 1-2Olası 3-5Muhtemel 6-8Çok muhtemel >8

Tedaviye Devam

ALT

1 ULN

5 ULN

İlaç

3. Fulminantkaraciğer yetersizliği

1. Adaptasyon

2. Kronik Karaciğerhastalığı

Hy’s Law

• Total bilirubin > 2 x N

• ALT > 3 x N

Mortalite % 14

Björnsson E. Drug-induced liver injury: Hy's rule revisited. Clin Pharmacol Ther 2006; 79:521.

• Aylık ALT takibi pek uygun değil

– Çünkü İBTH birkaç günde oluşabilir

• Gecikmiş non-immun hepatoksisite gelişebilen vakalarda uygun olabilir.

• İlaç gereksiz yere erken kesilebilir

• Takibe rağmen ciddi İBTH oluşabiliyor

ALT Takibi

• Fayda zarar oranına bakarak karar verme şartı ile bazı ilaçlarda aylık ALT takibi faydalı olabilir.

• En önemlisi hastayı uyarmak !– Halsizlik

– Bulantı

– Döküntü

– Sarılık

– Karın ağrısı

ALT Takibi

ALT TAKİBİ

Seyrek

ALT > 5 ULN Tedaviyi Kes

Sık

(e.g., tacrine)

Sarılık yok

2 hafta 4 Hafta

Yardımcı İnternet Siteleri

www.dilin.org

www.livertox.nih.gov

Tedavi• Erken farkına varmak ve ilacı kesmek

• Kolestazda UDKA ?

• Steroidin etkisi net değil

– Hipersentivite ve otoimmun benzeri toksisite

• NAC, erken AKY ve erken komada

– 42 hasta %58 vs %27 transplantsız survi1

• Valproik asit toksisitesi

– Karnitin

• Asetominofen toksisitesi

– N-asetil sistein

1.Bechmann LP, et al. Hepatol, 20102.Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014

İlaç Kesilmeli

ALT

1 ULN

10 ULN

İlaç

Birkaç haftada