Upload
others
View
10
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Alkol ve İlaca Bağlı Toksik Hepatitler
Prof.Dr.Dinç DİNÇERAkdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dalı
• Alkole bağlı karaciğer hastalığı nedeni ile hastaneye yatanların %10-35’inde alkolik hepatit mevcut.
1.Christoffersen P, Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics. Acta Pathol Microbiol Scand A 1972;80:557-565.2.Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol 1981;10:417-441.3.Trabut JB, Plat A, Thepot V, Fontaine H, Vallet-Pichard A, Nalpas B, et al. Influence of liver biopsy on abstinence in alcohol-dependent patients. Alcohol Alcohol 2008;43:559-563.
Alkole Bağlı Siroz
Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut 1997; 41:845.
P<0.00001
Ortalama içme süresi 20 yıl
• Sağlık açısından
– Kadınlarda 10-15g/gün
– Erkeklerde 20-30g/gün üzerinde
önerilmiyor !!!!
United States Department of Agriculture. Dietary guidelines for Americans 2005. Available at: www.health.gov/DIETARYGUIDELINES/dga2005/document/html/chapter9.htm (Accessed on December 12, 2006).
Bira (330cc-%5): 15 gram alkol
Şarap 1kadeh (100cc-%12): 12 gram alkol
Rakı 1 duble (40 cc-%45): 18 gram alkol
Alkole Bağlı Karaciğer hastalıkları
Alkole Bağlı Karaciğer hastalıkları
• Alkole bağlı hepatit
– Sıklıkla 40-50 yaşında
– >100g/gün, 20 yıldan fazla alkol
Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol 1981; 10:417.Baraona E, Leo MA, Borowsky SA, Lieber CS. Alcoholic hepatomegaly: accumulation of protein in the liver. Science 1975; 190:794.Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial.
Gastroenterology 2000; 119:1637.
ADH ile Metabolizasyonu
CYP2E1 ile Metabolizasyonu
Mitokondiride anti-oksidan azalması
Endotoksemi
Asetaldehid Üretimi
Asetaldehid+protein
Oluşumu
İmmunsistemin aktivasyonu
IL-1,IL-2,IFN-gama,TNF-alfa
üretimi
ROSüretimi
ROS mitokondride birikimi
Mitokondiriden sitokrom c salınımı
IL-8 ve adezyon molekül yapımı
İnflamatuar hücre birikimi ve fibrozis
Apopitozis ve organ hasarı
Kupfer hücre aktivasyonu
TNF-alfa üretimi
Stellat hücre aktivasyonu,TGF-beta ve
kollajen üretimi
Alkol Alkol Alkol Alkol
Alkolün Zararlı Etkisi
• Serbest radikal ve oksidatif stress
• İmmun sistem etkisi
• Sitokinler
• Hücre membranlarına toksik etkisi
• Malnütrisyon
Patoloji
1. Steatoz
2. Mallory-Denk Cisimciği
3. Hepatositlerde balonsu dejenerasyon
4. Nekroz
5. Nötrofilik inflamasyon
6. Perivenüler fibrozis
Helmut DenkFrank Burr Mallory
Klinik
•Sarılık (son üç ayda)
•Ateş
•İştahsızlık
•Kilo kaybı
•Malnütrisyon
•Sağ üst kadran ağrısı (heapatomegaliye bağlı)
Fizik muayene
•Sarılık
•Ateş
•Kas atrofisi
•Ağrılı hepatomegali
•Karaciğer üzerinde arteryel üfürüm (>%50)
•Alkole bağlıDuputyren kontraktürüParotiroid büyümesiFeminizasyon bulguları
•Alkole bağlıKardiyomyopatiPankreas yetersizliğiNörotoksik bulgular
• Siroz bulgularıAsitKollateralPalmar eritemArteryal örümcekHepatik ensefalopati
Varis kanaması
Tanı• Transaminazlar 2-6 kat yükselir.
• AST<500IU/ml, ALT<200IU/ml
– Alkolik köpüksü dejenerasyon
– Viral hepatit, iskemik, asetominofen
• AST:ALT>2-3
• GGT yüksek
• Bilirubin yüksek
• Makrositoz
• Trombositopeni
• Lökositoz
– <20.000/microL
Ağır vakalarda
• INR yükselir
• Albumin, prealbumin düşer
• Tip 1 HRS
Görüntüleme
• Yağlı karaciğer, siroz, asit, PHT
• Hepatik arterde peak sistolik velosite ve damar çapı artmıştır.
• Tubüler yapı: dilate hepatik arter
Kesin Tanı:
• Diğer nedenlerin ekarte edilmesi
– Anamnez
– Viral nedenler
– Budd-Chiari
– Safra yolu tıkanıklığı
– Biyopsi ????
Biyopsi
• Mikro-makro karaciğer yağlanması
• Balonlaşma
• Nötrofil ve lenfosit infilrasyonu
• Mallory cisimciği
• Perivenüler, perisinuzoidal ve perisellüler fibrozis
• Kolestaz
• Safra yolu proliferayonu
Prognoz
• 1.Mortaliteyi tahmin
• 2.Hangi hastaya tedavi verelim ?
İsim Parametreler Yorum
MaddreyDiscriminant Index (MDI)
(4.6x{PT-PT(kontrol)})+Bilirubin) <32 1 aylık mortalite %10
≥32 1 aylık mortalite % 35
≥32+HE 1aylık mortalite %45
≥32+HRS 1 aylık mortalite %75
MELD Skor 3.8*loge(bilirubin)+11.2*loge (INR)+9.6*loge
(kreatinin)+6.4>18 kötü prognoz
1. Haftada ≥ 2 mortalite gösterir
Glascow Alkolik Hepatit Skoru
1 2 3Yaş <50 ≥50 -Lök. <15 ≥15 -Üre <5 ≥5 -INR <1.5 1.5-2.0 ≥2.0Bil. <7.3 7.3-14.6 >14.6
>8 (1. veya 7.gün) prognoz kötü
Lille Skoru 3.19 – 0.101 * (yaş) + 0.147 * (0. gün albumin) +0.0165 *(0. ve 7. gün bilirubin düzeyi)- (0.206 *böbrek yetersizliği) - 0.0065 * (0. gün bilirubin )-0.0096 * (INR).
>0.45 %75 mortalite 6 ayda
<0.45 %15 mortalite 6 ayda
ABIC Skoru (Yaş x 0.1) + (bilirubin x 0.08) + (kretainin x 0.3) + (INR x 0.8).
<6.71 mortalite %0 90.günde
6.71-8.99 mortalite %32.5 90.günde
≥9 mortalite %72.5 90.günde
Alkolü bırakma
• Tekrar alkole başlıyorlar…
• Naltrexone
• Acamprosate (acetylhomotaurine)
Beslenme
• Sıvı replasmanı
• Beslenme (2000kkal/gün)-(35-40kkal/kg/g)
• Tiamin, folat,piridoksin
• Fosfat, magnezyum
• Plazma verme
• Proteini kısıtlama (dallı zincirli amino asitler)
• PPI, sukralfat
Kortikosteroid
• Prednisolon
– 40 mg/gün ……28 gün
– 2-4 haftada azaltarak kesilme
– Kontraendikasyon yok ise (Öneri ve kanıt değeri 1-A)
O’Shea RS et al.Hepatology, 51:1; 307-329
Pentoksifilin
• Mortaliteyi azaltmıyor
• HRS azaltıyor
• Kortikosteroid kombinasyonu tek başına kortikosteroide üstün değil
• Kortikosteroide cevap vermiyenlerde faydası yok
• Kortikosteroid kullanamadıklarımızda kullanılabilir. (Öneri ve kanıt değeri 1-B)
O’Shea RS et al.Hepatology, 51:1; 307-329
Diğerleri
• Anti-TNF
– Infliximab ve etanercept etkisiz.
• N-aseltilsistein
– Prednisolon+NAC ile prednizolon 3-6 ay mortalitede arasında fark yok
Naveau S, Chollet-Martin S, Dharancy S, et al.Hepatology. 2004;39(5):1390.Boetticher NC, Peine CJ, Kwo P, et al.Gastroenterology. 2008;135(6):1953.
Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al.N Engl J Med. 2011 Nov;365(19):1781-9.
Kortikosteroid tedavisi ile 28 günlük survi (n:3 plasebo, n:1 enteral beslenme, n:1 antioksidan)-221 hasta
• Kortikosteroid alan grupta survi daha iyi
(79.97±2.8% vs 65.7±3.4%, p=0.0005)
• Tam cevap verenler (Lille ≤0.16), 91.1±2.7%
• Kısmi cevap verenler (Lille 0.16-0.56) 79.4±3.8%
• Cevapsızlar (Lille≥0.56) 53.3±5.1
• Kortikosteroid tam cevaplılarda (HR 0.18, p=0.006) ve kısmi cevaplılarda (HR 0.38, p=0.04) etkili ama cevapsızlarda etkisiz.
Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, et al. Gut. 2011 Feb;60(2):255-60.
p<0.0001
Prognoz
• 1.Mortaliteyi tahmin
• 2.Hangi hastaya tedavi verelim ?
• 3.Tedaviye devam edelim mi ?
Klinik ve Laboratuvarla Tanıyı Koy
Transjuguler Karaciğer Biyopsisini Düşün
Şiddeti Belirle
Yüksek Risk Düşük Risk
İnfeksiyon,BY,GİS Kanama
Diğerleri
Pentoksifilin3x400mg
Prednizolon 40mg
4 hafta, sonra 2 haftada azaltarak kes
Steroidi kes, TX ?
Lille modeli 7.günde
Destek tedavi
İlaca Bağlı Toksik Hepatitler
Prof.Dr.Dinç DİNÇERAkdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dalı
• Akut hepatit nedenlerinin % 10
• İlaçların geri çekilmesinin en sık nedeni.
• Neden ?
– Ruhsatlandırmada yaklaşık 3000 hasta
– İnsidans 1/10.000
1.Maddur H, Chalasani N. Idiosyncratic drug-induced liver injury: a clinical update. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13:65.2.Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4:73.
• ABD’de ilaca bağlı en sık akut hepatit nedeni asetominofeni antibiyotikler takip eder.
• Dünyada ise amoksisilin-klavunik asit
1.Galan MV, Potts JA, Silverman AL, Gordon SC. The burden of acute nonfulminant drug-induced hepatitis in a United States tertiary referral center [corrected]. J Clin Gastroenterol 2005; 39:64.2.Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005; 129:512.
• Hepatotoksisite mekanizması
– Öngörülebilen (intrinsik)
– İdyosinkratik (immunolojik veya metabolik)
• Histolojik Bulgular
– Hepatit
– Kolestaz
– Steatoz
Karaciğer enzimleri üç aydan kısa süredir yüksek gidiyor ise akut uzun ise kroniktir.
1.Bjornsson ES, Jonasson JG. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2013; 17:191.2.Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995; 19:1409.
• Üç Fazda gerçekleşir
– Faz I –akut GI semptomlar (1-4 saat)
– Faz II –latent (1-3 gün)
– Faz III –karaciğer hasarı/yetmezliği(3-10 gün)
Asetaminofen Hepatotoksisitesi
• Potansiyel karaciğer hasarı
– Erişkinlerde: > 150 mg/kg akut doz
– Erişkinlerde: > 7.5 gram, 24 saatte(kronik))
– Çocuklarda (<10 yaş): > 200 mg/kg
• NAC doz– Oral 72 saat protokolu
• Yükleme dozu 140 mg/kg
• İdame dozu: 70 mg/kg
– Yükleme dozundan 4 saat sonra başlanır, her 4 saatte bir verilerek 17 doza tamamlanır
-IV doz
1.150 mg/kg olacak şekilde 200 mL %5 dextroz 15 -60 dakikada
2.50 mg/kg olacak şekilde 500 mL %5 dextroz içinde 4 saatte
3.100 mg/kg olacak şekilde 1L %5 dextoz içinde 16 saatte
Tedavi süresi: 20 saat
Total doz 300mg/kg
İlaca Bağlı Toksik Hepatit (İBTH)
• Kaçınmak
• Tahmin etmek
• Tanımak
ZOR
Genç erişkin
İBTH ve Yaş
İlaçlara FazlaMaruz Kalma
Yaşlı Çocuk
Hariç:: Aspirine bağlı Reye’s syndromu ve valprota bağlı
Reye-lbenzerisendrom
> >
Duyarlılık(e.g., isoniazid)
İBTH ve cinsiyet
Sgro, Hepatology 2002;36:451
İBTH insidensi50 yaş ve üzerindeki
kadınlarda 2.6 kat fazla
Siroz
- İnsidens farklı değil, fakat sonuçları daha kötü
İBTH ve siroz
TANI
Dört Altın Kural
1.Her zaman İBTH İhtimalini düşün !
2.Ağır vakalarda derhal şüpheli tüm
ilaçları kes !
3.İBTH ekartasyon tanısıdır !
4.İlaç kesildiğinde verilen cevap !
Tanı
• İlaç başladıktan sonra şikayetlerin başlaması
• Diğer nedenlerin ekarte edilmesi
– HBsAg, HBsAg, anti-HCV
• Kolestaz var ise safra yolu tıkanıklığının ekarte edilmesi
• Karaciğer biyopsisi !!!!!!
Önemli Noktalar• İlacın başlaması ile şikayetler başlar (latent period)
• Altta yatan hastalıklar ekarte edilmeli
• İlacın kesilmesi ile normale gelme
• İlaç tekrar başladığında hızlı ve şiddetli reaksiyon (önerilmez)
• Diğer hastalarda da görülmesi
Davern TJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2012; 16:231.
Klinik
• Asemptomatik
• Semptom
– Kırıklık, hafif ateş, iştahsızlık, bulantı,kusma,sağüst kadran ağrısı,sarılık,akolik gaita, koyu renk idrar, kaşıntı
• Fizik muayene
– Hepatomegali, kaşıntı izleri, sarılık, hepatik ensefalopati
Davern TJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2012; 16:231.
Laboratuvar• Hepatosellüler (sitotoksik)
– ALT ≥3 x N R ≥5
• Kolestatik
– ALP ≥2 x N R ≤2
• Mixed
– ALT ≥3 x N
– ALP ≥2 x N 5> R >2
Sarılık
PT’de uzama
Otoimmun markırlar
Hipersensensitivite (periferik eozinofili,lenfositoz, atipik lenfositoz)
ALT/N ALP/N
R:
Bjornsson ES, Jonasson JG. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2013; 17:191.
Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014
• İmmunolojik reaksiyonlarda: lenfosit proliferasyon testi
• Parasetamolde serum parasetamol düzeyleri
Laboratuvar
Lymphocyte proliferation assay
1
2
4
8
16
32
34%
56%
100% 100%
95 ptswith DILI
106 controls
35 treated ptswithout DILI
(26%
indo-methacin
olmadan)
With/without drug [3H]thymidine incorporation ratio
Maria and Victorino,Gut 1997;41:534-540
İBTH düşünülen hastaların;
21%’ de HEV pozitif.
23.1%’de Otoimmun hepatit
Dikkat!
Leise MD1, Poterucha JJ2, Talwalkar JA2. Mayo Clin Proc. 2014 Jan;89(1):95-106. Drug-induced liver injury.
Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014
Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014
Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014
Dışlanır <0Olası değil 1-2Olası 3-5Muhtemel 6-8Çok muhtemel >8
Tedaviye Devam
ALT
1 ULN
5 ULN
İlaç
3. Fulminantkaraciğer yetersizliği
1. Adaptasyon
2. Kronik Karaciğerhastalığı
Hy’s Law
• Total bilirubin > 2 x N
• ALT > 3 x N
Mortalite % 14
Björnsson E. Drug-induced liver injury: Hy's rule revisited. Clin Pharmacol Ther 2006; 79:521.
• Aylık ALT takibi pek uygun değil
– Çünkü İBTH birkaç günde oluşabilir
• Gecikmiş non-immun hepatoksisite gelişebilen vakalarda uygun olabilir.
• İlaç gereksiz yere erken kesilebilir
• Takibe rağmen ciddi İBTH oluşabiliyor
ALT Takibi
• Fayda zarar oranına bakarak karar verme şartı ile bazı ilaçlarda aylık ALT takibi faydalı olabilir.
• En önemlisi hastayı uyarmak !– Halsizlik
– Bulantı
– Döküntü
– Sarılık
– Karın ağrısı
ALT Takibi
ALT TAKİBİ
Seyrek
ALT > 5 ULN Tedaviyi Kes
Sık
(e.g., tacrine)
Sarılık yok
2 hafta 4 Hafta
Yardımcı İnternet Siteleri
www.dilin.org
www.livertox.nih.gov
Tedavi• Erken farkına varmak ve ilacı kesmek
• Kolestazda UDKA ?
• Steroidin etkisi net değil
– Hipersentivite ve otoimmun benzeri toksisite
• NAC, erken AKY ve erken komada
– 42 hasta %58 vs %27 transplantsız survi1
• Valproik asit toksisitesi
– Karnitin
• Asetominofen toksisitesi
– N-asetil sistein
1.Bechmann LP, et al. Hepatol, 20102.Chalanasi NP, et al, ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, Am J Gastroentero, vol 950-966, 2014
İlaç Kesilmeli
ALT
1 ULN
10 ULN
İlaç
Birkaç haftada