Aleš Mrhar - ffa.uni-lj.si ne... · PDF filesimulacijsko orodje matematiČni model...

Farmakokinetični

modeli

Aleš

Mrhar

Enak odmerek zdravila?

Cefaklor

Volumen porazdelitve

Gentamicin

Očistek

Od strukture do učinka

Farmakokinetika:Prehod učinkovin skozi telo v prostorskem in časovnem smislu

1.

Difuzija2.

Konvekcija

Biofaza (Tarče)

Farmakodinamika:Interakcije med učinkovinami in tarčami

1.

Receptorji2.

Encimi3.

Ionski kanali4.

Prenašalci

Farmakokinetika/Farmakodinamika

Farmakologija

farmakodinamika

farmakokinetika

Farmakokinetika/Farmakodinamika

Farmakokinetični parametri

Očistek (Cl)Volumen porazdelitve (Vd)Biološka razpolovna doba (t1/2)Vezava na plazemske proteine (fu)Biološka uporabnost (ka, F)... ... ...

Kako različni dejavniki (pretok krvi skozi organ, encimska aktivnost, vezava na plazemske proteine) vplivajo na plazemsko koncentracijo učinkovine?Kako velikost odmerka, interval odmerjanja, način aplikacije in vrsta farmacevtske oblike vplivajo na časovni potek koncentracije učinkovine? Kako te prilagoditi posameznemu bolniku?Kakšne so prednosti farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem učinkovine?Kaj se lahko zgodi pri sočasnem zdravljenju z večzdravili?

Očistek

Določa hitrost izločanja učinkovine iz telesa.Predstavlja volumen telesne tekočine, ki se v časovni enoti očisti učinkovine (l/h, ml/min).Je odvisen od fiz.-kem. lastnosti učinkovine in fiziol. stanja bolnika. Pri posamezniku je običajno konstanten.

Osnovna farmakokinetična enačba

( )tCCldtdX

=

Celokupna hitrost izločanja učinkovine v mg/h

Plazemska koncentracija učinkovine v času t (mg/l)

Celokupni plazemski

očistek v l/h (Clp

)

dtdX

Hitrost izločanja skozi ledvica RCl Renalni očistek

dtdX

Hitrost izločanja skozi jetra HCl Hepatični očistek

..........................................

HRP ClCLCl +=

( )tCCldtdX

P=

( )∫∫∞∞

==0

P0

0 dttCClXdX

Površina pod krivuljo, ki prikazuje odvisnost plazemske koncentracije od časa AUC

Celotna količina učinkovine, ki se je izločila iz telesa.

iv

ivP AUC

DCl =

po

po

P AUCDF

Cl =

Intravenski odmerek

Neintravenski odmerekBiološka uporabnost Obseg absorpcije

Predstavlja delež

odmerka ki pride v centralni krvni obtok

1F0 ≤≤ Predsistemski metabolizem, nepopolna absorpcija, razgradnja učinkovine na mestu aplikacije

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 5 10 15 20

t (h)

Cp

(mg/

l) iv

po

Določanje AUC

( )12212

1 tt2

CpCpAUC −+

=β

+=∞ lastlast

00

CpAUCAUC

β

naklon termialnega dela krivulje

Očistek

Je najpomembnejši farmakokinetični parameterPrimarni farmakokinetični parameterJe neodvisen od volumna porazdelitve, biološke uporabnosti in biološke razpolovne dobe

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15 20

t (h)

Cp

(mg/

l)

τ

Css, max

Css, min

∞

0AUC τAUC

Css

∞

0AUC τ== τ ssCAUCInterval odmerjanja

Stacionarno stanje nastopi po petih bioloških razpolovnih dobah

Klinični pomen

Od očistka je odvisen vzdrževalni odmerek v stacionarnem stanju.

]h/l[Cl]l/mg[C]h/mg[D ssm =

Vzdrževalni odmerek

Željena koncentracija v stacionarnem stanju

Volumen porazdelitve

Gentamicin (ECF) 0,25 l/kgFenazon (TBW) 0,6 l/kgCiprofloksacin 1,8 l/kgAzitromicin 31 l/kg

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15 20

t (h)

Cp

(mg/

l)

τ

Css, max

Css, min

Css

Od Vd

je odvisno nihanje koncentracije v stacionarnem stanju

Klinični pomen

V nekaterih situacijah želimo takoj doseči želeno koncentracijo učinkovine v plazmi.

][]/[][ lVlmgCmgD di =

Polnilni odmerek

Željena koncentracija

Hitrostna konstanta in biološka razpolovna doba

Kinetika prvega reda

( )tCCldtdX 1=

( ) ( ) ( )tCktCVCl

dttdC

el

d

==

( ) ( )tCkdt

tdCel=

( ) telk

0 eCtC −=

( )2/1

el t2lnk =

Biološka razpolovna doba

Kvantitativna farmakologija

farmakometrika

Matematični

modeldx

= k.x

+m.y

dy

= f.x

PLAZMA

Vnos zdravila

A

C B

D

++

-

VZORCIPLAZME

ČAS

Cilj: Opis procesov, ki niso neposredno merljivi. Napovedovanje koncentracijskih profilov/kliničnih učinkov za različne režime

odmerjanja s pomočjo farmakokinetičnih parametrov.

BIOFAZA meritve niso možne Lahko merimo

Farmakokinetični modeli

KLINIČNI UČINKI

Matematično modeliranje dinamičnih sistemov

REALNISISTEM

SIMULACIJSKOORODJE

MATEMATIČNIMODEL

SIMULACIJA

VREDNOTENJE MODELIRANJE

enačbe

podatkičasovni odzivi

Farmakokinetična

analiza

FK študijaObnašanje FO/ZU v telesuHitrost, obseg LADME procesov

Rezultat FK študijeČasovni poteki koncentracije v telesnih tekočinah (kri, urin)

Cilj FK študijeRazvoj FK modela (modeliranje: določitev strukture in parametrov)Uporaba FK modela (simulacija: vpliv sprememb strukture in parametrov modela na časovne poteke koncentracij )

F=0,9Ka=0,7h-1

Vd=33LKel=0.6h-1

(1.2h)D=500mg/12 ur

Vd=33LKel=0,6h-1

(1,2h)D=250mg/6ur

Ampicilin

IV bolus

injekcija

─

Amoksicilin per osPl

azem

ska

konc

entr

acija

[mg/

L]

MIK=2mg/L

Čas nad MIK tekom 12 ur:- za amoksicilin

per

os: t3

=4,9h (41%)- za ampicilin

IV bolus: t1

+t2

=4,8h (40%)

2,4h2,4h

4,9h

Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK

Farmakokinetični

modeli

Model je definiran z:- STRUKTURO: definira odvisnost med spremenljivkami v modelu (c=f(t))- PARAMETRI: koeficienti enačb

FIZIKALNI MODEL (realen sistem, npr. LADME)

FARMAKOKINETIČNI MODEL

MATEMATIČNI MODELspreminjamo strukturo in parametre modela = simulacija

rešitev(ČASOVNI) ODZIV MODELA

PROSTORNIFIZIOLOŠKI

Delitev modelov

Empirični: reducirajo informacijo podatkovEksplikativni: zanimajo nas tudi mehanizmi in notranja struktura

Statični: časovno neodvisni sistemi (ravnotežja)Dinamični: čas je neodvisna spremenljivka

Deterministični: veličine modela so enolično določeneStohastični: spremenljivost parametrov zaradi inter-, intrasubjektnevariabilnosti, eksperimentalnih napak

Linearni: vrednosti in število parametrov se s časom ne spreminjajoNelinearni: spremenljivi parametri

Prostorni in fiziološki modeli

Prostorni1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori nimajo definirane anatomske sestave; prostori so povezani med seboj in zunanjostjo; v prostorih snovi ne nastajajo in ne izginjajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so največkrat prvega reda z izjemami na vhodu in izhodudX/dt

= -kX

(mg/h)

Cl

= kV (l/h)

Kinetika procesov

Ničti (dC/dt = konst.)Prvi (dC/dT = k C1)Michaelis Menten

Encimska kinetika

1.red

0.red

Ugit Uplazma

Utkiva

absorpcija izločanje

porazdeljevanje

d

plazmaplazma

tkivotpplazmapttkivo

plazmaetkivotpplazmaptgitaplazma

gitgitagit

VU

C

UkUkdt

dU

UkUkUkUkdt

dU

DtUUkdt

dU

=

−=

−+−=

==−= )0(;

■

plazma ▲ mišice ●

pljuča(A) injekcija 10 mg/kg; (B) injekcija 20 mg/kg

ee tt baCPβα −− ⋅+⋅=

ee ttbaffC UTT

βα

αβαβ −− −⋅

−+⋅⋅

=)(

)(

Prostorni in fiziološki modeli

Fiziološki1. Telo je sestavljeno iz prostorov v katere učinkovina doteka in iz katerih odteka; prostori imajo definirano anatomsko sestavo; prostori so povezani med seboj in z zunanjostjo; v prostorih lahko snovi izginjajo in nastajajo2. Prostori so homogeni, hitrosti procesov so odvisne od hitrosti pretoka krvi skozi organdX/dt

= QC (mg/h)

Cl

= QE (l/h)

Prostorni modeli

Predpostavke:prostorov je več in so povezani med seboj in zunanjostjoprostori so homogeni

i jkij

kji

k0i k0j

ki0 kj0 tni

ti

ti

iiii

n

iijj

n

iji

i

neAeAeAtm

tmxkxkxkdt

dm

⋅−⋅−⋅−

==

⋅++⋅+⋅=

+⋅−⋅−⋅= ∑∑

λλλ ...)(

)(

21211

011

Matematični model:

Rešitev:

Prostorni modeli

.....

...)(

)()(

,)ln())(ln()(

......)(

121

321

121

*321

321

tn

ttrp

tnp

rp

nnnnp

tnp

n

tn

tttp

n

n

n

n

eAeAeAtc

eAtctc

AtAtceAtc

tt

eAeAeAeAtc

⋅−−

⋅−⋅−

⋅−

⋅−

⋅−⋅−⋅−⋅−

−⋅++⋅+⋅=

⋅−=

⇒⋅−=⋅=

⇒>

>>>>⋅++⋅+⋅+⋅=

λλλ

λ

λ

λλλλ

λλ

λλλλ

Intravenska

injekcija –

plazma Enoprostorni

model

Up

, CpVp

kel

t

lnCp

kel

tkpp

elpp

pelp

eleCC

tkCC

Ukdt

dU

⋅−⋅=

⋅−=

⋅−=

0

0lnln

Intravenska

injekcija –

plazma Dvoprostorni

model

tBtc

eBeAtc

eAeAtc

p

ttp

ttp

⋅−=>

==

⋅+⋅=

⋅+⋅=⋅−⋅−

⋅−⋅−

ββα

λβλα

βα

λλ

ln))(ln(

)(

)(

2

1

2121

t

lnCp

αβ

α

–

distributivna fazaβ

–

eliminativna

faza

kel

Us

kd k-d

Uc

, CcVc

B

A+B

t (h)Cp(mg/l)

0,5 244

1 203

2 102

3 70

4 48

6 28

8 23

10 23

12 19

t

2

3

4

5

6

7

89

2

3

4

5

6

7

89

2

3

4

5

6

7

89

1

1

1

1

0 1

2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

1210

100

1000

xx

x

x

x

xx x

x

lmgA

htt

cc

/36

/049,0)(

)ln()ln(

2

12

122

=

≅−−

=λ

t

2

3

4

5

6

7

89

2

3

4

5

6

7

89

2

3

4

5

6

7

89

1

1

1

1

0 1

2 3 4 5 6 7 8 9

10

11

1210

100

1000

xx

x

x

x

xx x

x

t (h)rezidualCr (mg/l)

0,5 209

1 169

2 69

3 39

4 18

6 /

8 /

10 /

12 /

lmgA

htt

cc rr

/300

/66,0)(

)ln()ln(

1

12

121

=

≅−−

=λ

xx

x

x

x

Peroralna

aplikacija –

plazma Enoprostorni

model

Navadno: ka>>kel

)(

)(

)(

2

1

2121

elad

a

el

a

tktkp

ttp

pelgitap

gitgit

kkVkDFBA

kk

eAeBtc

eAeAtc

UkUkFdt

dU

Ukadt

dU

ael

−⋅⋅⋅

==

=λ=λ

⋅−⋅=

⋅+⋅=

⋅−⋅⋅=

⋅−=

⋅−⋅−

⋅λ−⋅λ−

Up

, CpVp

kelFkaUgitD

t

lnCp

kel

ka

A=B

ttlag

lnCp

kel

ka

AB

2.

Zakasnitveni čas (tlag

); A≠B

A*=B*

)(*)(*

*

*

)(

ln

lagalagel

laga

lagel

ttkttkp

tk

tkela

lag

eAeBtc

eAA

eBB

kkBA

t

−⋅−−⋅−

⋅−

⋅−

⋅−⋅=

⋅=

⋅=

−=

1.

Flip-flop

Posebnosti:

a

el

tktkp

ael

kk

eBeAtc

kkela

==

⋅−⋅=

>>⋅−⋅−

2

1

)(

λλ

Peroralna

aplikacija –

plazma Dvoprostorni

model

t

lnCp

abs.

distr.

elim.

kelFkaUgitD

Us

Uc

kd k-d

βλαλ

λ

βα

αβ

===

>>=+

⋅−⋅+⋅=

⋅+⋅−⋅−⋅⋅=

⋅−⋅−⋅−

−

3

2

1

)(

a

a

tkttp

sdcdcelgitac

k

kCBA

eCeAeBtc

UkUkUkUkFdt

dU

a

Intravenska

injekcija –

urin Enoprostorni

model

t

Ueu

t

ln(Ueu-Ueut)

tkUUU eleuteueu ⋅−=− ∞∞ ln)ln(

Up

, CpVp

keuUeu

keokeu(nes)

kel

Peroralna

aplikacija –

urin Enoprostorni

model

Navadno: ka>>kel

BAUt

kkDU

kk

eBeAUU

ekekkk

UUU

eu

el

eueu

el

a

tktkteueu

tkel

tka

ela

euteueu

ael

ael

−=⇒=

⋅=

==

⋅−⋅=−

⋅−⋅⋅−

=−

∞

∞

⋅−⋅−∞

⋅−⋅−∞

∞

0

)()(

2

1

λλ

Up

, CpVp

keuFkaUgitD Ueu

keo

t

Ueu

t

ln(Ueu-Ueut)

Cilji

Ugotavljanje kinetike in mehanizmov procesov LADMEDoločevanje parametrov modelaNapovedovanje Cp, Ueu glede na različni režime odmerjanja (farmacevtska oblika/način aplikacije, odmerek, interval odmerjanja, funkcija ledvic/jeter)

Farmakokinetični

prostorni modeli

Enkratno odmerjanje

Večkratno odmerjanje

I. Enoprostorni model I. Enoprostorni model1. Intravaskularna

aplikacija

1. Intravaskularna

aplikacija1.1.Intravenska

injekcija

1.1.Intravenska

injekcija1.1.1.Plazemski

koncentracijski profil 1.1.1. Plazemski koncentracijski

profil1.1.2.Urinski

kumulativni količinski profil 1.2. Kratkotrajna intravenska

infuzija1.2.Intravenska

infuzija

1.2.1. Plazemski koncentracijski profil1.2.1.Plazemski

koncentracijski profil 2. Ekstravaskularna

aplikacija2. Ekstravaskularna

aplikacija

2.1. Plazemski koncentracijski profil2.1.Plazemski

koncentracijski profil2.2.Urinski

kumulativni količinski profil2.3.Določevanje

kinetike absorpcije

II. Dvoprostorni model1. Intravaskularna

aplikacija1.1. Intravenska

injekcija1.1.1. Plazemski koncentracijski profil

2. Ekstravaskularna

aplikacija2.1. Plazemski koncentracijski profil