AKUT KORONER SENDROMDA BİYOBELİRTEÇLER · Azalmış kan akımı İntrakorner trombüs Myokard...

AKUT KORONER SENDROMDA

BİYOBELİRTEÇLER

Prof. Dr. Ahmet BAYDIN OMU ACİL TIP AD/SAMSUN

11.05.16   1  

•  Bir koroner arterin beslediği miyokard bölgesinde iskemiye yol açan tüm durumlar “AKS” olarak tanımlanmaktadır.

•  AKS denince;

- Kararsız anjina pektoris (USAP) - ST yükselmesi bulunan Mİ (STEMİ) - Non-ST Mİ (NSTEMİ)

Sanayileşmiş ülkelerde halen ölümün önde gelen nedenidir ve 2020 yılına kadar da bu durum pek değişecekmiş gibi görünmüyor.

Giriş  

11.05.16   2  

Azalmış kan akımı

İntrakorner trombüs

Myokard iskemisi

Myokard nekrozu

Asemptomatik

Kararlı Anjina (AP)

Kararsız Anjina (USAP)

Akut myokard infarktüsü (AMİ)

Endotel hücre hasarı ve inflamasyon

AKS Patofizyolojisi   Koroner arter lümeninde darlık oluşturan aterom plaklarından birindeki yaralanma akut olayı başlatmaktadır.

11.05.16 3

Endotelin (trombositlerin bir araya gelmesini engeller) hasarı sonrası trombositler GPIb reseptörleri ile subendotelyal kollojen dokuya yapışırlar "adezyon". Etkinleşen trombositler psödopodları aracılığı ile biçimsel değişikliğe uğrar ve daha yapışkan bir hal alır. Etkinleşen trombositlerde görülen diğer bir değişiklik de üzerlerindeki GBIIb/IIIa reseptör sayısının ve etkinliğinin artmasıdır. Bir fibrinojen molekülü birden fazla reseptöre bağlandığı için trombositler birbirine tutunmaya ve kümeleşmeye "agregasyon" başlarlar.

11.05.16   4  

•  Etkinleşen trombositlerin bir başka işlevide içeriklerini (ADP,Tromboksan A2, fosfolipid) salgılamadır "sekresyon". Salgılanan ADP ve Tromboksan A2 trombositleri daha da etkinleştirerek trombosit kümesinin büyümesini sağlarken, fosfolipid ise pıhtılaşma kaskadını harekete geçirmektedir.

•  Yaralı subendotelyal kısımdan salgılanan doku faktörü

pıhtılaşma kaskadını etkinleştiren bir diğer önemli maddedir. Pıhtılaşma kaskadının son ürünü trombin fibrinojenin fibrine dönüşmesini sağlayarak trombüsün sağlamlaşmasına yol açar.

11.05.16   5  

•  Aterom plağındaki yaralanma büyük değ i lse üzerinde oluşan pıhtı trombositden zengin fibrinden fakirdir "Beyaz Trombüs". Beyaz trombüs koroner kan akımını önemli ölçüde azaltsa bile genellikle tam tıkamadığından dolayı EKG’de ST segment yükselmesi görülmez.

•  Aterom plağındaki yaralanma büyük ise oluşan pıhtı fibrinden zengindir "Kırmızı Trombüs". Kırmızı trombüs koroner arter lümenini tam tıkadığı için kan akımı kesilir ve EKG’de kalıcı ST segment yükselmesi görülür.  11.05.16   6  

- Kardiyak belirteç olan Tn’de yükselme ya da düşme - Myokard iskemisinin kanıtı (en az biri)  

İskemi semptomları

EKG’de iskemiye ait bulgu; ST/T dalgası değişiklikleri, sol dal bloğu

EKG’de patolojik Q dalgası oluşması

Görüntüleme; kalp kasının canlılığını yitirmesi, yeni duvar hareket bozukluğu

Anjio ya da otopside intrakoroner trombüs gösterilmesi

Myokard İnfarktüsünün Evrensel Tanımı  

11.05.16   7  

1.  Myokardda yeterli miktarda bulunmalı,

2.  Miyokard hasarını saptayabilecek kadar kalbe spesifik olmalı,

3. Myokardda küçük bir hasar dahi olsagösterebilecek kadar

duyarlı “sensitive” olmalı, 4. Geri dönüşü olan ve olmayan hasarı ayırt edebiliyor olmalı, 5. Mİ’de reperfüzyon tedavisinin sonucunu gösterebilmeli , 6. Enfarktın büyüklüğü ve prognoz hakkında bilgi verebilmeli,  

İdeal bir kardiyak biyobelirteç  

11.05.16   8  

7. Miyokard hasarı bulunmayan sağlıklı kişilerde plasmada bulunmamalıdır,  

8. Ölçümü kolay olmalı ve hızlı sonuç vermeli, 9. Erken tanıyı mümkün kılacak şekilde hızlı salınmalıdır, 10.Erken olduğu kadar geç gelen olgularda da bilgi verebilmeli

(uzun süre plazmada kalmalı), 11. Ucuz olmalı ve uzun süreli saklama koşullarında

bozulmamalıdır.  

İdeal bir kardiyak biyobelirteç    

11.05.16   9  

Modası Geçmiş Olan Belirteçler

-  AST -  Total CK -  LDH

Kullanılan Belirteçler

Gelişmekte Olan Yeni Belirteçler

-  Troponin I/T -  CK-MB -  Myoglobin

-  IMA -  Myeloperoksidaz -  BNP -  hFABP -  miRNA -  GDF-15 -  CRP -  PTX 3 -  Paraoxanaz -  Proadrenomedullin -  Copeptin

1954’den Günümüze…………………. (Akut Koroner Sendromda Biyobelirteçler)

11.05.16   10  

İnflamatuar Belirteçler

•  CRP •  PTX 3 •  IL-6

Myokard Nekroz Belirteçleri

•  Troponin •  Hs-TnT •  Myoglobin •  CK •  CK-MB •  HFABP •  IMA •  GDF-15 •  Copeptin

Akut Koroner Sendromda Biyobelirteçler  

Plak Rüptürünü Gösteren Belirteçler

•  MPO •  sCD40L •  TNF-α •  PAPPA

11.05.16   11  

•  1954 Karmen ve ark. •  AKS tanısı için ilk kullanılmış olan belirteçtir. •  Karaciğer, kalp, iskelet kası, beyin ve böbrekte

bulunduğundan kalp dokusuna spesifik değildir. •  Kalp dokusuna spesifik olmadığından dolayı Mİ’nün tanısı için

uzun süre kullanılmamıştır.

Aspartat Aminotransferase (AST)

11.05.16   12  

•  1955 Wroblewski ve ark. •  Tüm vücut dokularında bulunan sitoplazmik bir enzimdir.

Glikoliz sonucu oluşan pirüvatın anaerobik ortamda Laktata dönüşümünü katalize eder.

•  H ve M olarak adlandırılan 2 subünite sahip bir molekül olup 5 izoenzimi bulunmaktadır. LDH1 (HHHH): (%15-30) Kalp kasında, eritrositlerde… LDH2 (HHHM): (%22-50) Kalp kasında, eritrositlerde… LDH3 (HHMM): (%15-30) Lenfotik doku, trombositlerde.. LDH4 (HMMM): (%0-15) İskelet kasında, karaciğerde… LDH5 (MMMM): (%0-15) İskelet kasında, karaciğerde…  

Laktat Dehidrogenaz (LDH)  

11.05.16   13  

•  Mİ’nde 24-48 saatte yükselmeye başlar, 3-6 günde pik yapar ve 7-14 günde normale döner.

•  Mİ’nde LDH1 aktivitesi, total LDH’dan daha erken artar.

•  LDH1/LDH2 oranı > 1 olması Mİ yönünde değer taşır.

•  Hemoliz, kan hastalıkları (megaloblastik anemi, Lösemi), Karaciğer hastalığı, Hepatik konjesyon, Böbrek yetmezliği, Neoplazm, PE gibi durumlarda da total LDH aktivitesi yüksek bulunur. 11.05.16   14  

•  1960 Dreyfus ve ark. (CK) •  Kreatin kinaz 3 formda CK-BB (beyinde), CK-MM (iskelet

kasında) ve CK-MB (kalp kasında) bulunur. Total CK aktivitesinin %3-20’si CK-MB’ye aittir.

•  Mİ dışında “hipertermi, hipotiroidi, alkolism, aşırı fiziksel akt iv ite , rabdomiyo l iz , BY, per ikard it , myozit , kardiyoversiyon, müsküler distrofi, travma, peri-partum dönem, malignansiler (prostat, meme), akut kolesistit, kollajen doku hastalıkları, elektrik/termal yanıklar …” yükselir.

Kreatin Kinaz (CK)

11.05.16   15  

•  1970 Adams ve ark. (CK-MB) •  CK-MB miyokard hasarına spesifik olmakla birlikte iskelet

kasında da ~%3 oranında bulunabilmektedir.

•  CK-MB’nin kardiyak spesifitesini artırmak amacıyla CK-MB rölatif indeksinin kullanılması önerilmiştir,

CK-MB indeksi= (CK-MB/Total CK) x 100 (> 5 ise kardiyak, < 3 ise iskelet kası kaynaklı) •  CK 4-8 saatte yükselmeye başlar, 12-24 saatte zirve yapar

ve 3-4 günde normale döner. Bu nedenle 4-6 saatte bir CK-MB düzeyinin takib edilmesi uygun bir yaklaşımdır.

Kreatin Kinaz (CK)

11.05.16   16  

•  1977 Stone ve ark. •  Mİ sonrası en erken yükselen belirteçtir. Mİ sonrası 3 saat

içinde yükselir, 6-10 saat içinde pik yapar ve hızlı bir şekilde böbreklerden atıldığı için 24 saat sonra normal seviyelerine döner.

•  Miyokard hasarını belirlemede sensitivitesi yüksek olmasına rağmen, iskelet kası hastalıkları ve travmalarında da artış gösterdiği için kardiyak spesifitesi (özgüllüğü) düşüktür. Yani yanlış (+)’lik görülebilir.

Miyoglobin

11.05.16   17  

•  Tanısal olmayan EKG ile AS başvuran anjinalı hastalarda Mİ tanısını koymada ya da dışlamada miyoglobinin tek başına ölçümü yeterli olmayıp, seri CK-MB ve Tn ölçümlerine gereksinim duyulmaktadır.

•  Enfarkt alanının büyüklüğünü değerlendirmede ve

reperfüzyonu değerlendirmede yararlı bir belirteçtir.

Miyoglobin

11.05.16   18  

•  1989 Katus ve ark. •  AKS tanısında halen altın standart tanı testidir. •  Troponin I (İnhibitör alt ünite), Troponin T (Tropomiyozine

bağlı alt ünite) ve Troponin C (Ca’a bağlı alt ünite) •  Troponin T ve I, Mİ için oldukça hassas belirteçlerdir.

Sağlıklı kişilerin serumunda cTnI ve cTnT çok düşüktür ya da sıfır düzeyindedir.

•  Mİ’den 3-4 saat sonra serumda saptanabilirler. En üst düzeye 12 saatte ulaşır. 7-10 gün yüksek seyreder.

Troponin Kompleksi  

11.05.16   19  

•  SAK, kalp cerrahisi, Siroz, BY, KY, HT krizi, sol ventrikül hipertrofisi, taşi-bradiaritmiler, pulmoner HT, PE, miyokardit, perikardit, strok, hipotroidi, rabdomiyoliz, sepsis vb gibi… durumlarda yalancı (+)’lik görülebilir. Tn’lerde yalancı (-)’lik sıfıra yakındır.

•  CK-MB değeri N olan anjinalı hastada myokard hasarının

tespiti Tn ile mümkündür.

•  Risk belirlemede faydalı belirteçtir. AHA’ya göre risk sınıflamasında; Troponin T: 0,1-1,5ng/ml orta, 1,5ng/ml’nin üzeri yüksek riskli kabul edilir.

Troponin I ve T  

11.05.16   20  

11.05.16   21  

•  Bilinen cTn’lere göre daha hızlı sonuç alma imkanı verir,

•  Klasik cTn’ler gibi seri ölçümler gerektirebilir,

•  Plasma hs-TnT düzeyi infarkt alanıyla koreledir,

•  Yanlış (+)’ler/(-)’ler belirtilmiştir,

•  Normal değerini ve iki ölçüm arasındaki anlamlı farkı belirlemek için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.

Yüksek Sensitiviteli Troponin T (hs-TnT)  

11.05.16   22  

•  PMNL ve makrofaj l ar taraf ından üret i l en b i r metalloproteinazdır.

•  Plak rüptürü sonras ı hemostazın akt ivasyonunu

yansıttığından dolayı nekroz oluşmadan önceki dönemde faydalı olabileceği ifade edilmektedir. Bu nedenle artmış MPO düzeyinin plak instabilitesinin bir belirteci olabileceği söylenmektedir.

•  AKS için spesifik değildir. Nötrofil aktivasyonuna neden olan

infeksiyon durumunda ve infiltratif hastalıklarda da artmaktadır.

Myeloperoksidaz (MPO)

11.05.16   23  

•  Aterosklerotik plağın rüptürü süresince aktif rol oynayan bir metalloproteinazdır.

•  Başlıca plasentada üretilen PAPPA’nın iskemi durumunda

vasküler endotel hücreleri ve vasküler düz kas hücrelerince de üretildiği bildirilmektedir.

•  Aterosklerozda plağ ın instabilitesi ile birliktelik

göstermektedir.

Pregnancy-Associated Plasma Protein A (PAPPA)  

11.05.16   24  

•  TNF-α ailesinin bir üyesi olan sCD40L intraluminal trombüsde lokalize plateletlerce üretilmektedir.

•  Dolaşımdaki sCD40L düzeyinin artmasının plak rüptürünü gösterdiği ve akabinde Mİ gelişeceğini işaret ettiği bildirilmektedir.

Soluble Cluster of Differentiation 40 Ligand (sCD40L)  

11.05.16   25  

•  Mİ sırasında Albuminin N–terminalinde aminoasid değişiklikleri meydana gelmektedir (İskemi ile Modifiye olan Albumin).

•  AKS tanısında sensitivitesinin EKG ve Troponinden fazla olduğunu bildiren çalışmalar vardır.

•  Ancak düşük spesifitesi sorun olmaktadır (vücudun diğer

alanlarında da iskemi görüldüğü zaman yükselebilir).

•  Tn (-) ve EKG tanısal değilse, miyokard iskemisi bulunup bulunmadığı hakkında bilgi edinmek amacıyla IMA istenen tetkiklere eklenebilir.

Ischemia-Modified Albumin (IMA)  

11.05.16   26  

•  Yakın gelecekte hastanın Mİ geçirme riskini belirlemede göğüs ağrısı oluştuktan sonraki ilk birkaç saat içinde miyoglobin testi ile birlikte istenebilir.

•  Göğüs ağrılı bir hastanın ilk başvuru anında ve tekrarlanan testlerinde IMA ve miyoglobin (-), EKG normal ve cTn (-) ise hastanın yakın gelecekte Mİ geçirme olasılığının zayıf olduğunu söyleyebiliriz.

Ischemia-Modified Albumin (IMA)  

11.05.16   27  

•  Kan basıncını, elektrolit dengesini ve sıvı volümünü düzenleyen bir nörohormondur. ANP, BNP ve C tipi natriüretik peptid vardır.

•  Kalp ventrikül duvarı gerildiğinde myositlerden salgılanır.

Myositlerden ilk önce büyük bir molekül olan Pre-proBNP salgılanır ve daha sonra proBNP’ye dönüşür. proBNP de bölünerek BNP ve N- terminal proBNP oluşur.

•  N-terminal proBNP AKS’da yüksek tanısal ve prognostik

duyarlılığa sahiptir •  Özgüllüğü düşüktür ve “yanlış pozitiflik” oranı fazladır

Natriüretik Peptidler  

11.05.16   28  

•  Miyositlerde bulunan küçük sitoplazmik bir proteindir, hücre içi yağ asidi transportunda ve depolanmasında rol oynar.

•  Anjina sonrası 2-3 saatte yükselir 12-24 saatte normale

döner. •  Dolaşımda erken yükselmesi ve hızlı böbrek atılımı nedeniyle

Mİ’lü hastaların erken dönemde tanınması ve dışlanmasında Tn ile beraber kullanılabileceği ifade edilmektedir.

•  AKS dışında hipoksi, BY, karaciğer hastalığı, iskelet kası

hastalığı veya travmasında da yanlış olarak yüksek saptanması dezavantajıdır.

Kalp Tipi Yağ Asidi Bağlayıcı Protein (hFABP)  

11.05.16   29  

•  Hücresel farklılaşma, büyüme ve apopitozun düzenlenmesinde önemli rol oynayan endojen, küçük, kodlanmayan RNA molekülleridir ve Mİ’nün erken tanısında önemli bir belirteç olmaya aday gözükmektedir.

•  İnsanlarda 700’den fazla farklı miRNA tanımlanmış olmasına rağmen bunlardan yalnızca 20 tanesi AKS’lu hastalarda potansiyel biyobelirteç olarak önerilmektedir.

•  Mİ sonrası miR-133a, miR-133b, miR-208b ve miR-499’un dolaşımda

belirgin şekilde arttığı raporlanmıştır. •  Hiç biri tek başına (cTn olmaksızın) değerlendirme yapmaya yetmiyor.

•  Kardiyak belirteç olarak miRNA’nın doğruluğunu saptamak için daha fazla çalışmaya gereksinim vardır.

Mikro RNA (miRNA)

11.05.16   30  

•  Fizyolojik koşullarda yalnızca plasentadan salınan bir sitokin olan GDF-15’in myokard iskemisi durumunda kalptende salındığı ve bundan dolayı da myokard hasarını belirlemek için kullanılabileceği ileri sürülmektedir.

•  Stres ve enflamasyon durumunda da serum GDF-15 düzeyi artmaktadır.

•  Schaub ve ark. anjina ile AS’e başvuran 646 hasta üzerinde

yaptıkları çalışmada GDF-15, hs-cTn ve BNP’nin plasma düzeylerini incelemişler ve mortaliteyi tahmin etmede GDF-15’in hs-cTn ve BNP’den daha doğru sonuç verdiğini bildirmişlerdir.

Growth Differentiation Factor 15 (GDF-15)  

11.05.16   31  

•  Wollert ve ark. serum düzeyi >1800ng/l olan hastaları cTn ile birlikte değerlendirmişler ve invazif tedaviden yarar gördüğünü, serum düzeyinin <1200ng/l olduğu hastalarda ST depresyonu ya da cTnT >0.01µg/l bulunsa bile invazif tedaviden yarar görmediğini raporlamışlardır.

•  Yüksek plasma GDF-15 düzeyine sahip hastalara invazif tedavi yerine konservatif tedavi yapıldığında Mİ’nün tekrarlayacağı ya da ölümün görüleceği bildirilmiştir.

•  GDF-15’in AKS’da prognostik ve tanısal belirteç olarak

potansiyel rolünü destekleyen güncel verilere rağmen bu verileri doğrulamak için daha ileri prospektif ve randomize çalışmalara gereksinim vardır.

Growth Differentiation Factor 15 (GDF-15)  

11.05.16   32  

•  ADH’nun prohormon fazında C-terminal kısmına verilen isimdir.

•  Copeptin ADH ile birlikte eşit miktarda arka hipofiz

bezinden salınmaktadır. •  Hiperozmolalite, hipoksi, hT, asidoz ve enfeksiyona ikincil

olarak salınır. •  Mİ’de dakikalar içinde serum copeptin düzeyinin belirgin bir

şekilde arttığı bildirilmektedir.

Copeptin  

11.05.16   33  

•  CHOPIN çalışmasının (Copeptin Helps in The Early Detection of Patients with Acute MI) sonuçlarına göre cTnI’ya eklenen Copeptinin Mİ’nü dışlamada güvenle kullanılabileceği ifade edilmektedir.

•  Keller ve ark. AKS şüpheli hastalarda hastaneye başvuru

anında cTnT ile copeptini birlikte değerlendirmişler ve akut myokard hasarının tanısını daha duyarlı kıldıklarını bildirmiş lerdir. Keller ve ark. cTnT ile copeptin kombinasyonunun (-) prediktif değerinin %92.4 olduğunu ifade etmişlerdir.  

Copeptin  

11.05.16   34  

•  Kardiyak basınç ve volüm yüküne ikincil olarak salınan kuvvetli bir vazodilatör (hipotansif) bir peptittir.

•  Endotelyal disfonksiyon belirteci olarak kalp hasarını öngörmede kullanılabilir,

•  Özellikle KY’lilerde serum düzeyinin arttığı gösterilmiş ve

KY’nin mortalitesini belirlemede BNP’den daha değerli olduğu ifade edilmektedir.

Proadrenomedullin (PAMP)  

11.05.16   35  

•  Üç çeşit PON’dan özellikle PON-1’in ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklardan koruyucu özelliği vardır.

•  Mİ geçiren hastalarda belirgin düşük saptanır. •  PON-1’in yüksek düzeyde saptanması Mİ dışlamada

kullanılabilir.

Paraoxanaz (PON)  

11.05.16   36  

•  Enfeksiyon ve enflamasyon durumunda hepatositlerden sekrete edilen akut faz proteinidir.

•  USAP’lı hastalarda plazma düzeyinin arttığı gösterilmiştir

ancak sensitivite ve spesifitesinin düşük olması nedeniyle tanısal bir belirteç olarak kullanılamayacağı bildirilmiştir.

•  Prognozu belirlemek için kullanılabileceği ve yüksek plazma

CRP düzeyinin kötü kl inik gidiş le i l işkil i olduğu bildirilmektedir.

•  Statinlerin plazma CRP düzeyini düşürme yeteneği vardır.

C-reaktif protein (CRP)  

11.05.16   37  

•  Vasküler endotel hücreleri, vasküler düz kas hücreleri, makrofajlar ve nötrofiller tarafından inflamatuar bir uyarıya cevaben üretilmektedir.

•  CRP kıyasla damar duvarı inflamasyonu için daha spesifiktir. •  CRP’nin aksine ilerlemiş aterosklerozu işaret eder. Etkilenen

damar sayısı arttıkça PTX 3’ün de serumdaki düzeyi artmaktadır.

•  USAP, Mİ ve KY’lilerde kötü klinik gidişin belirteci olarak PTX 3 düzeyine bakılması önerilmektedir.

Pentraxine 3 (PTX 3)

11.05.16   38  

•  Aterosklerozu gösteren bir belirteçtir. •  İskemi durumunda inflamatuar hücrelerin aktivasyonunda

major role sahiptir. •  Karaciğerden CRP üretimini stimüle eder.

•  IL-6 ve CRP’nin artmış serum düzeyleri aterosklerozun gelişimiyle birliktedir.

IL-6

11.05.16   39  

Sonuç olarak en iyi marker…..? •  EKG göğüs ağrısı ile AS’e başvuran AKS’lu hastaların

%50’sinde tanısal olmamakla birlikte hastaların ilk değerlendirmesinde kullanılan hızlı ve ucuz bir yöntemdir.

•  Biyobelirteçler tanı koydurmaz fakat tanıya yardımcı olurlar. Biyobelirteçler (özellikle Tn) EKG’den üstündür ve günümüzde AKS’ın tanısında ve takibinde güvenilir değerli bir biyobelirteç olarak kullanılmaktadır.

•  Biyobelirteçlerin tekrarlayan ölçümleri sensitivite ve spesiviteyi arttırır. Myoglobin ve HFABP erken belirteç iken Troponin geç biyobelirteçtir.

•  Günümüzde AKS’lu hastaların tanısında en uygun yaklaşım olarak EKG + cTnI görünüyor .…!

11.05.16   40  

11.05.16   41  

Kaynaklar •  Lim SH, Lin Z. “Update on the use of cardiac markers in the diagnosis of acute coronary

Syndrome” Journal of Acute Medicine 2013; 3: 125-131. •  Martin D, Fernandez MS, Gomez JLZ. “Biomarkers in acute coronary syndrome” IJC Metabolic &

Endocrine 2015; 8: 20–23. •  Mythili S, Malathi N. “Diagnostic markers of acute myocardial infarction (Review)” Biomedical

Reports 2015; 3: 743-748, •  Zhu H, Han R, Duan DD. Novel Biomarkers and Treatments of Cardiac Diseases. Biomed Res Int.

2016; 2016:1315627. doi: 10.1155/2016/1315627.  •  Erenler AK, Yardan T, Duran L, Baydin A. Usefulness of heart-type fatty acid binding protein in

the emergency department. J Pak Med Assoc. 2013; 63: 1176-81. •  Erenler AK, Yardan T, Kati C, et al. Role of ischemia-modified albumin in clinical Practice. DOI

10.1515/labmed-2015-0038 •  Erenler AK, Kocabaş R, Doğan T, et al. Paraoxanase as an  indicator of myocardial  ischemia and

its utility in determining extension of ischemia. Am J Emerg Med. 2016; 34: 45-8. •  C h e n e v i e r - G o b e a u x C ,  B o n n e f o y - C u d r a z É ,  C h a r p e n t i e r S ,  e t a l .  H i g h

sensitivity  cardiac  troponin  assays:  answers  to  frequently  asked  questions. Arch Cardiovasc Dis. 2015; 108:132-49.

•  Soeki T, Sata M. Inflammatory Biomarkers and Atherosclerosis. Int Heart J. 2016; 57: 134-9. •  J a n k o v i ć R ,   M a r k o v i ć D ,   S a v i ć N ,   D i n i ć V .

Beyond  the  Limits:  Clinical Utility  of Novel  Cardiac Biomarkers. Biomed Res Int.  2015; 2015: 187384. doi: 10.1155/2015/187384.

•  Mair  J, Jaffe A, Apple F, Lindahl B. Cardiac biomarkers. 2015;2015:370569. doi: 10.1155/2015/370569  11.05.16   42