1.BIOLOGI KANKER

BIOLOGI KANKER

2014

BIOLOGI KANKER

Definisi“ Neoplasma adalah suatu massa jaringan

yang abnormal, yang pertumbuhannya melebihi jaringan normal serta tidak

terkoordinasi dan bertahan dalam sifat ganas demikian bahkan setelah penghentian stimulus yang merangsang perubahan

tersebut”

Genetic changesAutonomous Clonal

sel kanker adalah sel yang telah berubah struktur dan fungsi → mengalami peningkatan jumlah yang abnormal, invasif, dpt menyebar melalui pembuluh getah bening & pemb darah.

Metastasis merupakan suatu perkembangan implant sekunder tanpa berhubungan dgn kanker primernya

Protoonkogen adalah gen yang bertanggung jawab thd perub yang normal. Protoonkogen dpt mutasi yang berubah mjd onkogen

Onkogen adalah gen yang responsible thd transformasi neoplastik (Weinberg, 1986; Bishop, 1987; Rosen, 1995)

KONSEP PERKEMBANGAN SEL DAN JARINGAN KANKER

1. Kanker berkembang dari satu sel awal pertumbuhan sel kanker merupakan kelompok monoklonal

2. Sub klonal sel kanker terjadi karena adanya perubahan gen

3. Kelainan dasar yang terjadi pada sel kanker berupa kelainan pengendalian proliferasi dan deferensiasi yang terjadi akibat kelainan gen

4. Etiologi kanker multifaktorial5 Perkembangan kanker merupakan proses multi step6 Kanker yang berkembang progresif akan bersifat lebih

ganas

Protoonkogen & OnkogenProtoonkogen : gen normal terdiri daerah regulasi

(regulatory region) dan daerah struktural (structural region).

Protoonkogen peka thd perkembangan dan rangsang fisiologik →mutasi.

Mutasi regulatory region → perub pd protein yang berperan pd pertumbuhan, mutasi structural region → sintesis protein yang menimbulkan penyimpangan struktur dan fungsi.

Berbagai mutasi di kedua daerah protoonkogen di sel normal dpt menyebabkan protoonkogen berubah mjd onkogen shg sel normal mjd sel kanker.

Gen yang menyandi “informasi” keganasan disebut onkogen. gen ini dpt dipindahkan dari satu sel ke sel yang lain, baik scr invitro (Weinberg, 1986) maupun invivo (Crystal, 1997). Proses ini disebut sebagai transfeksi.

Biologi kankerPerjalanan alamiah dari kebanyakan tumor

ganas dapat dibagi menjadi empat fase yaitu:

Perubahan malignan pada sel target, yang disebut transformasi

Pertumbuhan dari sel yang mengalami transformasi tersebut

Invasi lokalMetastasis jauh

1.Perubahan dan perkembangan sel kanker/transformasi

Sel kanker : sel tubuh yang mengalami perub keganasan didasari oleh mutasi protoonkogen mjd onkogen & dpt terjadi karena karsinogen

Karsinogen : substansi yang mendorong peningkatan insidens kanker bila berhub dgn substansi tsb. Substansi yang bersifat karsinogenik (kimia, virus, radiasi) → mutan

Perubahan kanker jg terjadi karena gangguan DNA repaire gene. Bila kerusakan gen tidak dpt diperbaiki, maka terbetuk mutan

Mutasi gen →kelainan pengaturan, ekspresi, dan penyimpangan gen penyandi protein yang berpengaruh pada fungsi vital sel (proliferasi & diferensiasi.

Perubahan struktur dan fungsi → Kemampuan sel untuk menghasilkan protein yang memicu diri sendiri, dediferensiasi dan immortalitas

Manifestasi tumor ganas (kanker) memerlukan akumulasi mutasi genetik dan melibatkan berbagai faktor.

Menurut Forbes (1987), perkembangan sel kanker menjadi kanker merupakan proses yang kompleks yang bertahap (multistep process). Tahap perkembangan sel kanker tersebut antara lain, inisiasi, promosi dan progresi.

Pada tahap inisiasi terjadi perub genetik dari protoonkogen (sel normal) menjadi onkogen (sel kanker). Perubahan yang menetap ini akan disusul oleh proses lanjutan.

Perubahan ini dpt diamati dan difahami berdasar

penelitian pd kanker kolorektal yang memunculkan fenomena multihit.

Akumulasi yang terjadi baik onkogen maupun supresor gen menimbulkan perubahan keganasan.

Epitel normal

Epitel hiperproliferatif

Adenoma intermediet

Adenoma lanjut

Karsinoma

Metastasis

5q atau delesi gen FAP delesi gen APC

Mutasi 12 p pd gen K-ras

Mutasi 18q, delesi gen DCC

Mutasi 17p, delesi gen p53

Berbagai mutasi

Keterangan:FAP : Familial Adenomatous PolyposisAPC : Adenomatous polyposis ColiDCC : Deleted in Colorectal Carsinoma

(tumor suppressor gene) & berkaitan dgn invasip53 : Tumor suppressor gene

If cells LOOK BAD, they are probably going to BEHAVE BADLooking “bad” means NOT looking like the cells

they supposedly arose from!

If cells LOOK GOOD, they are probably going to BEHAVE GOODLooking “good” means looking like the cells they supposedly arose from!

Tumor benigna Adenoma tubuler,

kolon

Papiloma: arsitektur tonjolan seperti jari

Polip: makroskopik penonjolan permukaan mukosa

Benigna vs MalignaTumbuh lambatBerkapsul Pertumbuhan

ekspansilTidak ada

metastaseBerdiferensiasi

baik

Tumbuh dengan cepat

Tidak berkapsul Pertumbuhan

infiltratif Metastasis Berdiferensiasi

baik -buruk

Diferensiasi dan anaplasia Diferensiasi dikaitkan dengan rentang sejauh

mana sel neoplastik menyerupai sel normal baik secara morfologi maupun fungsional

Kurangnya diferensiasi disebut anaplasia yang ditandai oleh beberapa perubahan morfologi.PleomorphismMorfologi nukleus abnormalMitosisHilangnya polaritasPerubahan-perubahan lainnya

Pleomorphism: variasi dalam bentuk dan ukuran

Morfologi nukleus yang abnormal : hiperkromatik (DNA yang berlebih), Peningkatan N:C ratio (normal 1:4- 1:6)

Mitosis abnormal: meningkat, aneh

Hilangnya polaritas

Perubahan lain: Tumor giant cells

2. Pertumbuhan dari sel yang mengalami transformasi

Sel kanker diduga berkembang melalui suatu evolusi klonal (semula sel kanker berasal dari satu klon → heterogen)

Semakin progresif perkembangan sel kanker , maka sel ini semakin heterogen

Heterogenitas ini merupakan manifestasi evolusi klon sel kanker yang menyebabkan sel kanker mempunyai variasi kepekaan terhadap imunitas, variasi kecepatan tumbuh , kemampuan metastasis dan kepekaan tehadap obat.

Ketidak stabilan genetik merupakan faktor yang sangat berperan pada mekanisme evolusi klon

Perkembangan klon yang baru sangat ditentukan oleh keadaan Immune surveillance,

Tumor Growth RateDoubling time of tumor cells

Lengthens as tumor grows30 doublings (109 cells) = 1 g (months to

years)10 more doublings (1 kg) = lethal burden (“)

Fraction of tumor cells in replicative poolMay be only 20% even in rapidly growing tumorsTumor stem cells

Rate at which tumor cells are shed or lostApoptosisMaturation

Implications for therapy

Growth most Benign tumor grow slowly, standstill or regress, mitotic figures are rare.

Malignant tumor is wide variation growth; some grow slowly and the other rapid growth. Its depend on level of differentiation.

“clonal”

Schematic Representation Of Tumor Growth

3. Invasi lokalBenign tumor remains localized at site of

origin. No capacity to infiltrate, invade or metastasize to distant sites. Encapsulated (not all benign tumor )

Malignant tumor grow by progressive infiltration, invasion, destruction and penetration of surrounding tissue.

4. metastasisDevelopment of secondary implants discontinuous with the primary tumor.3 pathways :

1. lymphatic spread.2. hematogenous spread3. seeding within body cavities

Lymphatic spreadis more typical of carcinoma, whereas the hematogenous route is favored by sarcoma.

Grading and Staging of Cancer :Grading: estimate of aggresiveness or level malignant based on cytologic differentiation and the number of mitosis within the tumor.The cancer may be classified as grade I,II,III and IV.

Staging: based on the size of the primary tumor (T) ; extend of spread regional lymph node (N) and the presence or absence of metastasis (M).The cancers are divided into stage 0 to IV.

Proses Invasi dan Metastase

Ekspansi klonal, pertumbuhan, diversifikasi Metastase subklonal Adhesi dan invasi membran basalis Pergerakan melalui matriks ekstraseluler Penetrasi pembuluh darah dan limfe Interaksi dengan sel limfoid penjamu Berhenti dan bertahan hidup di dalam

sirkulasi darah ataupun limfe Keluar dari sirkulasi ke tempat baru Bertumbuh dan bertahan hidup sebagai

metastase

Karsinoma in situ

Sel kanker menjadi mampu untuk invasi (mengekspresikan molekul adhesi permukaan)

Sel tumor melepaskan enzim proteolitik, perusakan dari ECM. Invasi ECM

DEVELOPMENT OF CANCERFirst Mutation Second Mutation

Third MutationFourth Mutation

Tumor formation

Angiogenesis Invasion Metastasis

PROGRESSION OF CANCER

Hyperplasia DysplasiaIn situ cancer

Invasive cancer

Mutation

Sel induk kanker Sel di dalam tumor yang memiliki

kapasitas untuk menginisiasi dan mempertahankan tumor tersebut

Baru-baru ini, sel induk kanker (dinamakan tumor-initiating cells atau T-IC) diidentifikasi pada tumor payudara dan leukemia myeloid akut.

Penemuan ini mempunyai implikasi yang penting untuk pengobatan kanker yang ditujukan untuk mengeliminasi sel yang berproliferasi.

TERIMA KASIHTERIMA KASIH