El caso de infecciosas. Histoplasmosis crónica diseminada en un paciente no inmunocomprometido

5EL CASO DE INFECCIOSASHistoplasmosis crónicadisemtnada en un paciente nointnunoeotnprotnetidoRoberto A. Jiménez 1

Ángela M. Tobón 2

Fernando Bedoya 3

Ángela Restrepo M. 4

RESUMEN

La histoplasmosis, micosis sistémica del Nuevo Mundo, es adquirida por inhalación de laspropágulas del hongoHistoplasma capsulatum. El compromiso primario es pulmonar, peroluego se disemina a otros órganos. Casi siempre la infección es subclínica, aunque puedenpresentarse síntomas leves.

1. Médico, investigador joven COLCIENCIAS - Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín,Colombia. S.A.

2. Médica internista, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad Pontificia Bolivariana.Investigadora, Corporación para Investigaciones Biológicas. Medellín, Colombia. S.A.

3. Médico internista, neumólogo, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad Pontificia Bolivariana.Medellín, Colombia. S.A.

4. M.D. Ph.D" Microbiología, directora Científica, Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB)Medellín, Colombia. S.A.

Realizado en la Corporación para Investigaciones Biológicas. • Medellín, Colombia. S.A.Separatas: Corporación para Investigaciones BiológicasCra. 72A# 78B -141. Te!. (574) 441-0855 Fax: (574) 441-5514· Medellín-ColombiaS.AE-mail: robertojimenez@hotmail.com

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Un paciente de 35 años consultó por malestar general, pérdida de peso y tos no produc­tiva de 3 meses de evolución, así como por lesiones mucocutáneas. Los exámenes delaboratorio fueron normales, y los estudios radiológicos pulmonares mostraron algunosinfIltrados intersticiales y leve compromiso hiliar. La búsqueda para bacilos BAAR fuenegativa; se realizó broncoscopia y también una biopsia de mucosa oral. Esta última reve­ló la presencia de levaduras compatibles con H capsulatum y, posteriormente, los cultivosfueron positivos. Con el diagnóstico de histoplasmosis crónica diseminada (RCD), seinició tratamiento con ketoconazol, 200 mg/12 horas. La mejoría fue notable y a los ochomeses de tratamiento, el paciente se recuperó.

La RCD se observa regularmente en pacientes adultos no inmunocomprometidos; ennuestro medio suele ser confundida con la tuberculosis. Por ello, sería importante considerarla histoplasmosis en el paciente sintomático respiratorio.

Palabras clave: Histoplasmosis, tratamiento, diagnóstico diferencial.

ABSTRACT

Ristoplasmosis a disorder of the New World is acquired by inhalation of the propagulesproduced by the fungus Histoplasma capsulatum. It is charaeterized by primary pulmonaryinvolvement that promptly disseminates to other organs. The infection is mostly subclinicalbut can produce minor symptoms.

A 35 year-old male with no pathological records, consulted because of general malaise,weight loss and non-productive cough of3 months duration. Two mucocutaneous lesionswere also observed. Laboratory tests gave normal results ,and the lungs X-rays revealedonly minor interstitial infiltrates and a slight involvement of the hilar region. Search foracid fast bacilli proved negative; a bronchoscopy and a biopsy ofthe extemallesions wereperformed. Results of the latter revealed yeast cells compatible with H capsulatum.Subsequently, cultures were positive for this fungus. With the diagnosis of chronicdisseminated histoplasmosis (CDR), treatment with ketoconazole, 200 mg BID wasinitiated. The patient responded and 8 months after diagnosis, he improved markedly.

CDR is seen regularly in the inmunocompetent adult but its resemblance with tuberculosisleads to misdiagnosis. Consequently, the mycosis should be considered in the respiratorysymptomatic adult patient.

Key words: Histoplasmosis; therapy, differential diagnosis.

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Introducción

La histoplasmosis es una micosis de com­promiso pulmonar primario, pero suelediseminarse a otros órganos, especialmen­te a los del sistema mono-nuclear­fagocítico. La infección se adquiere porinhalación de las propágulas infeetantes delagente causal, el hongo dimórficoHistoplasma capsulatum, cuyo hábitatnatural son los suelos, especialmenteaquellos contaminados con excretas de avesy murciélagos. La enfermedad no escontagiosa de persona a persona, salvo enrarísimos casos de transmisión duranteautopsias o por transplantes 1,2,21 .

A temperatura ambiente, el hongo adoptala apariencia de un moho provisto demicelios septados y que se reproduce pormicro y macroconidias. En casi la totali­dad de los casos, la inhalación de fragmen­tos de micelio, y especialmente de micro­conidias, da lugar a la infección. Estasúltimas pueden alcanzar los alvéolos graciasa su pequeño tamaño (2-5 micras). En lamayoría de los casos, la infección pasadesapercibida o se manifiesta por síntomasrespiratorios leves. La enfermedad esendémica en casi la totalidad del continenteamericano 1,2, 3, 25, siendo más frecuente en, .

agricultores, constructores, exploradores,espeleólogos, y últimamente se la hadescrito también en personas mayores ju­biladas, que tienen ya mayor oportunidadpara efectuar actividades al aire libre. 18 Lasepidemias y los brotes limitados dehistoplasmosis son frecuentes en las Amé­ricas, dada la frecuente inmigración de po­blaciones no expuestas.3, 4, 25 Por otra par­te, la enfermedad puede ser diagnosticadaen lugares no endémicos, en personas pre­viamente infectadas, quienes pueden desa-

rrollar histoplasmosis a partir de un focoprimario inactivo pero inadecuadamentecontrolado. ll, 12, 16, 17.

Las manifestaciones clínicas son variadas(decaimiento, malestar general, cefalea,fiebre, escalofríos, mialgias, tos noproductiva). Algunos pacientesexperimentan malestar subesternal,relacionado con hipertrofia de los ganglioslinfáticos mediastinales. Puede sobrevenirun derrame pleural. Los hallazgos fisicosno son llamativos y comprenden estertorespulmonares, hepato y esplenomegalia.Radiológicamente, los pulmones presentaninfiltrados neumónicos, a parches, quesegún el tamaño del inóculo infectante,pueden ser escasos, múltiples o confluentes.La adenopatía hiliar suele ser notoria en losniños. La diseminación hematógena esfrecuente, como lo demuestran las lesionesresiduales calcificadas del bazo y del hígado.Cuando la exposición es masiva, inclusiveel hospedero normal puede verse afectadoy presentar un síndrome de dificultadrespiratoria aguda del adulto, el cual puedeser fatal. En algunos pacientes, y especial­mente en mujeres jóvenes, se presenta eri­tema nodoso o multiforme, así comoartralgias.1,2,

Los lactantes y los niños en edad escolar,20así como los adultos mayores, 18, son máspropensos a desarrollar primo-infeccionesclínicamente manifiestas y con tendencia ala diseminación. 15. La enfermedad es unpoco más frecuente en hombres que enmujeres, pero la proporción de infeccionessubclínicas es igual para ambos sexos. Nohay diferencias marcadas en cuanto a laraza. Existe una asociación importante conenfermedades malignas del sistemamononuclear-fagocítico (linfomas,

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leucemias) y los variados tipos deinmunosupresión, iatrogénica o infeccio­sa, especialmente la debida al VIR; en estecaso, la histoplasmosis cursa como una for­ma diseminada muy severa, lo que indicaque se trata de una micosis oportunista. 2

La histoplasmosis puede presentarse envarias formas clínicas, de acuerdo con elhospedero y el tamaño del inóculoinfecrante: aguda primaria, pulmonar cró­nica o cavitaria y diseminada progresiva.Además, los nódulos residuales(histoplasmomas) y la fibrosis hacen partedel amplio espectro de formas clínicas quecomúnmente llevan al médico a considerarotros diagnósticos, dejando el dehistoplasmosis para último término. Enforma general, se considera que lahistopl~smosis puede simular a latuberculosis, especialmente en las formasagudas, diseminadas y residuales. Asímismo, puede confundirse con procesosneoplásicos y linfomatosos. 23,2,

CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de un paciente de 35años, natural y residente en Medellín, Co­lombia, sin antecedentes patológicos o fa­miliares de importancia, tabaquismo mo­derado, sin historia laboral de riesgo, puessu ocupación es principalmente urbana enuna compañía de transportes, y no relataviajes previos o actividades relacionadas conla creación de aerosoles infecrantes.

El cuadro clínico empezó hace tres mesescuando experimentó escalofríos (pero nofiebre), astenia, odinofagia progresiva, pér­dida de peso y malestar general, sin quefuera necesario suspender su trabajo.Pronto comenzó a notar la aparición delesiones en la mucosa oral que le impedían

comer, así como tos con expectoraciónescasa, pero sin disnea. Igualmente, desdeel inicio de los síntomas, el paciente habíanotado la aparición de una lesión nodularen la mejilla derecha, la cual aumentó detamaño, terminó por ulcerarse y dio lugara supuración.

El examen físico de ingreso reveló un pa­ciente en aceptables condiciones físicas,asténico, pálido, consciente y orientado, sindificultad respiratoria, signos vitalesnormales, afebril, sin síntomasneurológicos, abdomen blando sin hepatoni esplenomegalia, múltiples adenopatías encuello, y lesiones ulceradas en mucosa oraly en mejilla derecha.

Los exámenes paraclínicos no revelaronanomalías, y los estudios radiológicos mos­traron algunos inftltrados intersticiales yleve compromiso hiliar (fig 1). Lasbaciloscopias seriadas para BAAR fueronnegativas, así como las pruebas presuntivasy confirmatorias para VIR. Se practicófibrobroncoscopia, la que mostró lesionesgranulomatosa en laringe, de las que setomaron biopsias; igualmente, seobtuvieron muestras de lavado y cepilladobronquial, que se enviaron al laboratoriopara micobacterias (BAAR), hongos(KOH), células malignas (PAP) y anatomíapatológica.

Los informes de las biopsias reportaroninflamación granulomatosa crónica, perosin identificar el posible agente. Sólo en lamuestra de la mejilla, y con las coloracionesespeciales (plata metenamina), se demos­traron levaduras compatibles con H.capsulatum. El examen direcro (KOH) fuenegativo para hongos; sin embargo, loscultivos de mucosa oral permitieron elaislamiento de H capsulatum. Las pruebas

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Fig 1. Rayos x de tórax: Se observan infiltradosintersticiales y leve compromiso biliar

inmunológicas revelaron que la prueba defijación del complemento conhistoplasmina era reactiva a dilucionesmayores de 1: 1024, Y que lainmunodifusión en gel de agar presentabala banda M de precipitado.

Los hallazgos anteriores permitieron esta­blecer el diagnóstico de histoplasmosis cró­nica diseminada en un paciente aparente­mente inmunocompetente. Tomandocomo base lo anterior, se estableció trata­miento con ketoconazol a razón de 200 mgcada 12 horas. Cuatro meses después, laslesiones mucocutáneas cicatrizaron, yel pa­ciente se encuentra en buenas condiciones.

A pesar de una anamnesis cuidadosa, nofue posible determinar la posible fuente deinfección, pero se podrían considerar dosposibilidades: en ei lugar de residencia delpaciente existen amplias zonas verdes que

facilitarían el contacto con excretas de avesy murciélagos; igualmente, podría mencio­narse una inundación del lugar de trabajo,que humedeció un tapete viejo que allí ha­bía y que el paciente relacionó con el iniciodel cuadro. Sin embargo, el tipo dehistoplasmosis que sufría el paciente podríahacer pensar no en una forma aguda resul­tante de un contacto reciente, sino más bienen la reactivación endógena de un foco pri­mario siguiente a inmunosupresión tran­sitorio, no identificada, que hubiera permi­tido la reactivación del hongo.

DISCUSIÓN

La histoplasmosis pulmonar primaria es laforma más frecuente de histoplasmosis yla regla en los residentes de áreas endémi­cas. Se la conoce también como la formaepidémica. En personas inmunoló­gicamente competentes, esta forma esasintomática y no ocasiona, aparentemen­te, ningún problema clínico. Suele ser de­tectada años después de ocurrida laprimoinfección al demostrar reactividadcutánea retardada a la histoplasmina. Sepresume que en estos casos el inóculoinfeetante fue pequeño y que las defensascelulares del hospedero fueron efectivaspara controlar el microorganismoinhalado. En contraste, la histoplasmosiscrónica diseminada, que ocurre en menosdel 5% de los adultos inmunocompetentes,se acompaña de importantes manifestacio­nes clínicas. 1,2, 11 13.

La diseminación puede ocurrir directa­mente a partir del foco pulmonar prima­rio o posteriormente por reactivaciónendógena de un foco latente. El espectrode las manifestaciones clínicas es muyam­plio y va desde formas fulminantes, seme­jantes a un choque séptico, hasta casos con

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lesiones focales, limitadas, pero progresi­vas. 1,2,14,25

La histoplasmosis crónica diseminada es laforma usual en los adultos. El compromisodel estado general es moderado y, en lamitad de los casos, aparecen lesioneslocalizadas en sitios diversos, pero con pre­ferencia en la orofaringe (lengua, mucosaoral, paladar duro, laringe). Estas tiendena ulcerarse, son infiltradas y de aspectogranulomatoso. En algunos pacientes pue­den también ocurrir lesiones de la piel o delos genitales. Hay pérdida moderada depeso, fiebre ocasional y malestar general.Unos pocos pacientes presentan hepato-y/o esplenomegalia. Con frecuencia, las ra­diografias no revelan lesiones activas delpulmón. Con el transcurso de los años, lamicosis progresa y afecta a otros órganos,tales como las suprarrenales, el tractogastrointestinal, las meninges y, más oca­sionalmente' otros órganos. En esta forma,la histoplasmosis es menos severa pero máscrónica. 1,2, 11

En el caso aquí presentado, los hallazgosclínicos concuerdan con los de lahistoplasmosis diseminada progresivapublicados por Tobón et al. 1 para pacientescolombianos, a saber, anorexia, adenopatíasmúltiples, radiografías de tórax concambios poco significativos y lesiones depiel y de mucosas.

En cuanto a la fisiopatogenia, lahistoplasmosis progresiva diseminada estácaracterizada por la intensa fagocitosis delparásito por los macrófagos del hospede­ro. Sin embargo, tal intensidad no condu­ce a la destrucción del hongo, ya que elhongo escapa al mecanismo de destrucciónde tales células efectoras. Algunos pacien­tes, no todos, logran expresar un cierto

grado de inmunidad celular, manifestadaen la formación de granulomas bien orga­nizados, con o sin caseificación, como tam­bién en la adquisición de hipersensibilidadcutánea retardada. La reacción inflamatorialocal facilita la movilización de losmacrófagos alveolares, ya cargados con elhongo, hacia lugares distantes del pulmón,como el hígado y el bazo. Las lesionespulmonares primarias y las secundarias deotros órganos se vuelven granulomatosasy, con el tiempo, se calcifican, deteniéndo­se allí el proceso. Cuando el huésped es in­capaz de poner en marcha todas las defen­sas, la invasión micótica progresa hacia laformación de lesiones locales o hacia elcompromiso amplio de varios órganos ysistemas. 2,6,7,8,10, 13,23.

El mecanismo de defensa innata contra elhongo está mediado por los linfocitos 'T,tanto CD 4+ como CD8+, los cualespromueven la activación de losmacrófagos. Los macrófagos alveolaresson las principales células efectoras en ladefensa contra el hongo. Por su parte, laslevaduras se adhieren a ellas y sonfagocitada·s gracias a un sistema dereceptores de superficie de la familia de lasintegrinas CDll/CD18, pero aún no se co­noce el ligando respectivo en H.capsulatum. Al contrario de lo esperado, lalevadura no es destruida, sino que logramultiplicarse rápidamente a nivelintracelular, impidiendo la acción de losmecanismos destructivos creados por lafusión vacuola fagocítica-lisosoma, modi­ficando el pH Yel metabolismo interno delhierro. Adicionalmente, se conoce quecitoquinas como el1NF-a, la IL-12, el IFN­g Ylos componentes reactivos del nitróge­no como el óxido nítrico (ON), son deter­minantes para la formación del granuloma,

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el cual representa la respuesta tisular con­tra el hongo, ya que, finalmente, es allí don­de logrará detenerse el crecimiento del hon­go. 2,6,7,8,10,13,23.27

En resumen, la respuesta protectora con­tra la infección primaria por H capsulatumes compleja y multifactorial, y depende deuna delicada y coordinada interacción en­tre macrófagos y células T. 2

En cuanto al diagnóstico, existe una granvariedad de métodos que permiten orientarel diagnóstico; entre ellos, se encuentranlos exámenes básicos para determinar elestado inmune del paciente y las imágenesradiológicas para demostrar el grado decompromiso pulmonar. Para el diagnósticoetiológico, la mayoría de las pruebasexistentes son efectivas, pero tienen diversacobertura. El examen directo con KüH esmuy pobre, pero la utilización decoloraciones especiales, como son Giemsa,Gomori (plata metenamina) o plata deGrocott facilitan ver las levaduras del hon­go. Por su parte, la histopatología es reco­mendable siempre que se utilicen las ante­riores coloraciones. Los cultivos en mediospara hongos (Sabouraud, Mycocel), suple­mentados con antibióticos, son el métodomás confiable para establecer el diagnósti­co, pero en la mayoría de los casos, se re­quieren 3 - 4 semanas para revelar la pre­sencia de colonias. Su sensibilidad se veafectada por el número de espeeímenes re­colectados (se recomiendan 3 o más), el ori­gen de la muestra (esputos, exudados) y lacarga infecciosa del paciente. Loshemocultivos pueden ser de utilidad, perosu sensibilidad es baja, salvo en pacientesVIH, en los que frecuentemente se demues­tra la diseminación hematógena del hongo.1,16,25.

La prueba cutánea se ha usado para deter­minar la exposición al hongo yes útil comoherramienta epidemiológica pero no comoherramienta diagnóstica, ya que la preva­lencia de pruebas positivas en personasnormales que habitan áreas endémicas pue­de ser alta. 2,25

La medición de anticuerpos mediantepruebas inmunológicas es de gran utilidad,ya que aquéllos pueden ser detectados enmás del 60% de los pacientes, 2-5 sema­nas después de la infección. Se tienen a dis­posición en nuestro medio lainmunodifusión en gel de agar (detecciónde bandas H y M) Y la fijación delcomplemento con histoplasmina, cuya uti­lidadno sólo es diagnóstica (títulos> 1:32),sino también pronóstica durante el perío­do de seguimiento del tratamiento.Adicionalmente, existe una gran variedadde pruebas diferentes para la detección deantígenos, 16. ensayos inmunoenzimáticostipo ELISA, radioinmunoensayos y lareacción encadena de la polimerasa (PCR);esta última no es ampliamente usada en elambiente clínico. Estas pruebas indirectasdeben acompañarse siempre de métodoscomo cultivos y biopsias. 1,2,9,11,16.

En este caso en particular, en varias notasde evolución de la historia, apareció laopción diagnóstica de una tuberculosis,debido a los síntomas similares quecomparte con la histoplasmosis y porqueesta micosis se presentó en un paciente noinmunocomprometido. Por ello invitamosa pensar en la posibilidad diagnóstica dehistoplasmosis en el paciente sintomáticorespiratorio y a seguir los algoritmospropuestos para el diagnóstico de estasentidades (fig 2.) 1,25.

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Tratamiento

Los tratamientos disponibles son variados ydeben hacerse según la fonna clínica de laenfennedad y, en nuestro medio, de la dis~­nibilidad de medicamentos. Con el adveru­miento de los derivados azólicos orales, yenel caso concreto de la histoplasmosis, elitraconawl yel ketoconawl se han converti­do en drogas de primera líneaenel tratamien­to de las micosis, porque han mostrado sermás eficaces y seguros en el manejo de lasfonnas sistémicas cuando es posible la víaoral, reduciendo la morbilidad y la mortali­dad. 1,9,12,25Estas drogas requieren unsegui-miento cuidadoso porel médico, por el buennúmero de interacciones medicamentosasimportantes y porsus efectos colaterales, queaunque idiosincráticos y reversibles, puedenllegar a s~r severos.

Fig 2: Algoritmo diagnóstico para elpaciente sintomático respiratorio crónico.Tomado de: Tobón, A.M., et al ~ahistoplasmosis en el adulto, claves para sudiagnóstico". Aeta Medica Colombiana.,1~7; 22 (6): 277-284.

El itraconawl es el más recomendado; 200- 400 mgldía como dosis de carga por 2-3semanas y 100-200 mgldía por varios ~~­ses (3-12), dependiendo de la fonna clíni­ca, de la negativización de los cultivos y/ode la reducción significativa de los títulos enlas pruebas inmunológicas. 1, 25 En el casoparticular del paciente aquí pre:s~ntado, ~a

elección del ketoconawl se deblo a una SI­

tuación de tipo administrativa derivada delrégimen de seguridad social vigente.

AGRADECIMIENTOS

A la Dra. Luz Elena Cano Restrepo, Ph.D.,Corporación para InvestigacionesBiológicas, por su asesoría al describir lapatogénesis de la enfennedad. _

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REFERENCIAS

1. Tobón, AM., Franco, L., Correa AL., et al"La histoplasmosis en el adulto, claves para sudiagnóstico". Aeta Médica Colombiana.,1997;22: 277-284.

2. Deepe, G. S., Jr.. Histoplasma capsulatumEn: Mandell Douglas and Bennett's eds.PrincipIes and practice of infectious diseases.5' ed. Philadelphia: Churchilllivingstone;2000. p. 2718-2733

3. Cruz, R.M., Álvarez-Sala, J.L. Enfermedadrespiratoria del inmigrante. Arch.Bronconeumoll998;34:344-352

4. Centers for Disease Control and Prevention.Update: Outbreak: of acute febrile respiratoryillness among college students-Acapulco,Mexico, March 2001. JAMA. 2001; 285:2850

5. Ashford, D. A, Rana, AH., Kelley, M.E,Kaufman, L., Hutwagner, L. and McNeil,M.M. Outbreak: ofhistoplasmosis amongcavers attending the National SpeleologicalSociety Annual Convention, Texas, 1994. AmJ Trop Med Hyg 1999; 60: 899-903.

6. A1lendoerfer, R., G. S. Deepe, Jr. Blockade ofendogenous TNF-alpha exacerbates primaryand secondary pulmonary histoplasmosis bydifferential mechanisms. J Immunol. 1998;160: 6072-82.

7. A1lendoerfer, R. and G. S. Deepe, Jr.Regulation ofinfection with Histoplasmaeapsulatum byrnFRl and -2. J Immunol.2000; 165: 2657-64.

8. Al1endorfer, R., G. D. Brunner, and G. S.Deepe, Jr. Complex requirements for nascentand memory immunity in pulrnonaryhistoplasmosis. J Immunoll999; 162: 7389-96.

9. Bregani, E.R., T. Van Tien,. Ceraldi, T.,Delfitto, c., Figini, G., Histoplasmosis: notonly a tropical disease. Recent Prog Med2000; 91: 396-401.

1O.Cain, J. A and G. S. Deepe, Jr.. Interleukin­12 neutralization alters lung inflammation andleukocyte expression ofCD80, CD86, and

major histocompatibility complex class II inmice infeeted with histoplasma capsulatum.Infeet Immun 2000; 68: 2069-76.

11.Clyti, E., C. Aznar. Disseminatedhistoplasmosis deteeted by lingual and tonsillarerosions in an immunocompetent patient. AnoDermatol Venereoll999; 126: 709-11.

12.De Rosso, J. Q. and A K. Gupta. Oralitraconazole therapy for superficial,subcutaneous, and systemic infections. Apanoramic view; Postgrad Med 1999; SpecNo: 46-52.

13.Deepe, G. S., Jr.. Immune response to earlyand late Histoplasma eapsulatum infections.Curr OpinMicrobiol 2000; 3: 359-62.

14.Durkin, M., S. Kohler, lemonte, A, et al..Chronic infection and reactivation in apulmonary challenge model ofhistoplasmosis.J Infeet Dis 2001; 183: 1822-4.

15.Friskel, E., Klotz, S.A, Bartholomew, w.,Dixon, A Two unusual presentations ofurogenital histoplasmosis and a review oftheliterature. Clin Infeet Dis 2000; 31: 189-91.

16. Gómez, B.L., Figueroa, J.!., Hamilton, AJ.et al. Development ofa novel antigendetection test for histoplasmosis. J ClinMicrobio~1997; 35:2618 - 2622

17.Hatakeyama, S., T. Kashiyama,. Cave­associated acute pulmonary histoplasmosis intwo Japanese returning from Mexico. NihonKokyuki Gak:kai Zasshi 2001; 39: 293-7.

18.Kauffman, C. A. Fungal infections in olderadults. Clin Infeet Dis 2001; 33: 550-5.

19.Klein, C. J., Dinapoli, R.P., Temesgen, Z.,Meyer, EB. Central nervous systemhistoplasmosis mimicking a brain tumor:difficulties in diagnosis and treattnent. MayoClinProc 1999; 74: 803-7.

20.Lacaz, c., Del Negro, G.M., Vidal, M.S.M.et al. Atypical disseminated cutaneoushistoplasmosis in an immunocompetent child,eaused by an «aberrant» variant ofHistoplasma eapsulatum varo capsulatum. RevInstMed Trop Sao Paulo 1999; 41: 195-202.

MEDICINA UPB MEDELLÍN (COLOMBIA), 21(1): 57 - 66 ABR.2002 65

2l.Limaye, A. p., Connolly, P.A., Sagar M., et al.Transmission of histoplasma capsulatum byorgan transplantation. N Engl JMed 2000; 343:1163-6.

22.Mawhorter, S.D., Curley, G.v., Kursh, E.D.,Farver, C.E. Prostatic and central nervoussystem histoplasmosis in an irnmunocompetenthost: case report and review of the prostatichistoplasmosis literature. Clin Infeet Dis 2000;30: 595-8.

23.Newman, S. L. Macrophages in host defenseagainst Histoplasma capsulatum. TrendsMicrobioI1999; 7: 67-7l.

24.Porta, A and B. Maresea Host response andhistoplasma eapsulatum/macrophage molecularinteractions. Med Myco12000; 38: 399-406.

25.Wheat, J., Sarosi, G. McKinsey, D., et al ..Practice guide1ines for the management ofpatients with histoplasmosis. Infectious DiseasesSociety of America. Clin Infeet Dis 2000; 30:688-95.

26.Wu, L. A. and C. E Thomas. 35-year-old manwith fever, hemoptysis, and lymphadenopathy.Mayo Clin Proc 2000; 75: 651-4.

27. Zhou, P., B. L. Freidag,. Perforin is requiredfor primary irnmunity to histoplasmaeapsulanun.J Irnmunol 2001; 166: 1968-74.

66 MEDICINA UPB MEDELLÍN (COLOMBIA), 21(1): ABR.2002