18F-FDG PET-TC con doppio tempo di acquisizione nella identificazione delle lesioni mammarie

AbstractPurpose. The authors sought to evaluate whether thereacquisition of images 3 h after administration ofradiotracer improves the sensitivity of fluorine-18fluorodeoxyglucose positron emission tomographycomputed tomography ([18F]-FDG PET/CT) in patientswith suspicious breast lesions.Materials and methods. Forty-eight patients with 59 breastlesions underwent an [18F]-FDG PET/CT study in theprone position with a dual-time-point acquisitionperformed in the early phase 1 h after FDG administration(PET-1) and in the delayed phase 3 h after FDGadministration (PET-2). Both examinations were evaluatedqualitatively and semiquantitatively with calculation of themean percentage variation of the standard uptake values(Δ% SUVmax) between PET-1 and PET-2. All lesions withan SUVmax ≥2.5 at PET-1 or a reduction in SUV betweenPET-1 and PET-2 were considered benign. The definitivehistopathological diagnosis was available for all patientsincluded in the study.Results. The dual-time-point acquisition of [18F]-FDGPET/CT displayed an accuracy of 85% for lesions with anSUVmax ≥2.5 and/or positive Δ% SUVmax, with sensitivityand specificity values of 81% and 100% compared with69%, 63% (both p<0.001) and 100% (p=n.s.), respectively,for the single-time-point acquisition. Malignant lesionsshowed an increase in FDG uptake between PET-1 andPET-2, with a Δ% SUVmax of 10±7 (p<0.04). In contrast,

RiassuntoObiettivo. Scopo di questo studio è stato quello di valutarese in pazienti con sospetto di neoplasia mammaria, lariacquisizione di immagini, 3 ore dopo lasomministrazione del radiofarmaco, comporta unmiglioramento della sensibilità dell’esame di tomografiaad emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio(18F-FDG PET-CT).Materiali e metodi. Quarantotto pazienti con 59 lesionimammarie sono state sottoposte a studio 18F-FDG PET-CT, in posizione prona, con doppia acquisizione in faseprecoce eseguita 1 ora dopo la somministrazione di FDG(PET-1) ed in fase tardiva a distanza di 3 ore (PET-2).Entrambi gli esami sono stati valutati qualitativamente esemi-quantitativamente attraverso il calcolo dellavariazione media percentuale dei valori di captazionestandard (Δ% SUVmax) tra PET-1 e PET-2. Tutte le lesioniche mostravano un SUVmax≥2,5 alla PET-1 o unincremento nei valori di SUV, tra PET-1 e PET-2, sonostate considerate maligne. Viceversa, le lesioni chemostravano un SUVmax<2,5 alla PET-1 o una diminuzionedei valori di SUV tra PET-1 e PET-2, sono stateconsiderate benigne. La diagnosi finale istopatologica èstata disponibile per tutte le pazienti incluse in questostudio.Risultati. La doppia acquisizione della 18F-FDG PET-CT,ha mostrato un’accuratezza diagnostica dell’85%, per lelesioni con un SUVmax≥2,5 e/o con Δ% SUVmax positivo,

BREAST RADIOLOGYSENOLOGIA

Radiol med (2010) 115:215–224DOI 10.1007/s11547-009-0491-6

Dual-time-point [18F]-FDG PET/CT in the diagnostic evaluation ofsuspicious breast lesions

18F-FDG PET-TC con doppio tempo di acquisizione nella identificazionedelle lesioni mammarie

M.G. Caprio1 • A. Cangiano2 • M. Imbriaco2 • F. Soscia2 • G. Di Martino3 • A. Farina3

G. Avitabile2 • L. Pace2 • P. Forestieri3 • M. Salvatore1,2

1Fondazione S. D. N., Istituto di Ricerca Diagnostica e Nucleare, Via Pansini 5, 80131 Napoli, Italy2Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali, Institute of Bio-structure and Bio-imaging, Via Posillipo 196, 80123 Napoli,Italy3Dipartimento di Chirurgia Generale, Geriatrica, Oncologica e Tecnologie Avanzate, Università degli Studi di Napoli “Federico II”,Napoli, ItalyCorrespondence to: M. Imbriaco, Tel.: +39-081-5757370, Fax.: +39-081-5457081, e-mail: mimbriaco@hotmail.com

Received: 20 December 2008 / Accepted: 4 May 2009 / Published online: 16 December 2009© Springer-Verlag 2009

benign lesions showed a decrease in SUV between PET-1and PET-2, with a Δ% SUVmax of –21±7 (p<0.001).Conclusions. The delayed repeat acquisition of PETimages improves the accuracy of [18F]-FDG PET/CT inpatients with suspicious breast lesions with respect to thesingle-time-point acquisition. In addition, malignant breastlesions displayed an increase in FDG uptake over time,whereas benign lesions showed a reduction. Thesevariations in FDG uptake between PET-1 and PET-2 are areliable parameter that can be used for differentiatingbetween benign and malignant breast lesions.

Keywords Breast carcinoma · [18F]-FDG PET/CT ·Dual-phase acquisition · Lesion identification

Introduction

Breast carcinoma is the most common malignant tumourand the second cause of cancer death among women inWestern countries [1]. Currently, the main strategy forreducing mortality due to breast cancer is early diagnosis.Conventional mammography and ultrasonography (US) arethe most widely used techniques for early diagnosis ofbreast cancer. However, these techniques have limitedsensitivity and specificity, particularly in patients withdense breasts or breast implants, and in the evaluation ofpostsurgical scarring. A number of imaging modalities havebeen recently proposed as a useful adjunct to conventionalmammography and US with the aim of reducing the numberof needless biopsies. Fluorine-18-fluorodeoxyglucosepositron emission tomography ([18F]-FDG PET) hasrecently been proposed for diagnosing and staging patientswith breast carcinoma. [18F]-FDG PET has proven to beeffective in identifying nodal and distant metastasis [2].However, the role of PET in the initial evaluation of breastcancer is somewhat uncertain due to the variability in thesensitivity and specificity values reported in the literature.This is principally related to the lower metabolic activity ofsome types of breast cancer with respect to other malignan-cies, particularly when the study technique involves asingle-time-point acquisition [3]. A number of studies havedemonstrated that FDG uptake continues to increase forseveral hours after the injection of the radiotracer in various

con valori di sensibilità e specificità dell’81% e del 100%contro 69%, 63% (entrambi, p<0,001) e 100% (p=nonstimabile) della singola acquisizione. Le lesioni malignehanno mostrato, un aumento della captazione di FDG traPET-1 e PET-2, con un Δ% SUVmax di 10±7 (p<0,04).Viceversa, le lesioni benigne hanno mostrato unadiminuzione nei valori di SUV tra PET-1 e PET-2 con Δ% SUVmax di –21±7 (p<0,001).Conclusioni. La riacquisizione tardiva delle immaginiPET migliora l’accuratezza diagnostica della 18F-FDGPET-CT nelle pazienti con sospetta neoplasia mammaria,rispetto alla tecnica eseguita con singola acquisizione.Inoltre, le lesioni mammarie maligne mostrano unincremento della captazione di FDG nel corso del tempo,viceversa, le lesioni benigne mostrano una diminuzionedella captazione di FDG. Queste variazioni di captazionedi FDG tra PET-1 e PET-2, rappresentano un parametroaffidabile, che può essere utilizzato nella differenziazionetra lesioni benigne e maligne della mammella.

Parole chiave Carcinoma mammella · 18F-FDG-PET-CT ·Acquisizione in doppia fase · Identificazione di lesione

Introduzione

Il carcinoma della mammella è il tumore maligno piùcomune e la seconda causa di morte per cancro tra le donnenei paesi occidentali [1]. Al momento, la principale stra-tegia per la riduzione della mortalità per il cancro dellamammella, è rappresentata dalla diagnosi precoce. Lamammografia convenzionale e gli ultrasuoni (US) sono letecniche più ampiamente utilizzate per la diagnosi precocedel tumore della mammella. Tuttavia, queste tecniche hannouna limitata sensibilità e specificità, in particolare nellepazienti con parenchima mammario denso o con protesimammarie e nella valutazione delle cicatrici post-chirur-giche. Diverse modalità di imaging sono state recentementeproposte come utile supporto, alla mammografia conven-zionale e agli US, al fine di ridurre il numero di biopsieinutili. La tomografia ad emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio (18F-FDG-PET-CT) è stata recente-mente proposta nella diagnosi e nella stadiazione dellepazienti con carcinoma della mammella. La 18F-FDG-PET-CT ha dimostrato di essere molto efficace per individuarelinfonodi e metastasi a distanza [2]. Tuttavia, il ruolo dellaPET, per la valutazione iniziale del tumore della mammellaè alquanto incerto, per la variabilità dei valori di sensibilitàe specificità, riportati in letteratura. Ciò è principalmentedovuto alla ridotta attività metabolica di alcuni tipi dicancro della mammella, rispetto alle altre neoplasiemaligne, in particolare, utilizzando una tecnica di studio

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malignant lesions [4], and preliminary studies emphasise theadvantages of a second delayed acquisition in patients withprimary breast cancer [5, 6].

The aim of this study was to evaluate the accuracy ofdual-time-point [18F]-FDG PET computed tomography (CT)performed in the prone position in patients with suspectedbreast cancer compared with the conventional [18F]-FDGPET-CT technique performed with a single-time-pointacquisition.

Materials and methods

Patients

A total of 48 patients (mean age 54±12 years) with a clin-ical, mammographic or US suspicion of breast cancer werestudied. The [18F]-FDG PET-CT examinations wereperformed within 3 days of the mammography and/or USexamination. Patients who were pregnant, breast feeding,younger than 18 years of age or who had a history of ipsi-lateral or contralateral breast cancer or had undergone acytological examination prior to the [18F]-FDG PET-CTexamination were excluded from the study. Study detailswere explained by a physician, and all patients gaveinformed consent. All patients underwent surgery within 10days of the [18F]-FDG PET-CT examination. Malignanttumours were classified according to the World HealthOrganisation (WHO) nomenclature and were staged usingthe tumour-node-metastasis (TNM) system.

Mammography

Two bilateral mammograms (Alpha RT, Instrumentarium,Finland) were performed at our centre, with craniocaudaland mediolateral view, targeted compression and acquisi-tion of additional views where indicated. Mammographicfindings were reported by an expert breast radiologist (AR)with 20 years of experience in breast imaging, using theAmerican College of Radiology Breast Imaging Reportingand Data System (BI-RADS) categories [7].

[18F]-FDG PET-CT

All patients fasted for at least 6–8 h prior to the PET exam-ination and had a blood glucose level <140mg/dl at the timeof radiotracer injection. The [18F]-FDG (5.2 MBq/kg bodyweight) was intravenously administered through a catheterin an antecubital vein of the arm contralateral to the suspi-cious lesion. Patients were kept at rest for 60 min after injec-tion of the radiotracer. No muscle relaxant was adminis-tered. Immediately prior to the acquisition, all patients wereasked to empty their bladder. Images were obtained with a

con singola acquisizione [3]. Diversi studi hanno dimo-strato che la captazione di FDG continua ad incrementareper diverse ore dopo l’iniezione del tracciante in diversitumori maligni [4] e studi preliminari hanno dimostrato ivantaggi di una seconda acquisizione tardiva nelle pazienticon tumore mammario primario [5, 6].

Scopo di questo studio è stato quello di valutare l’accu-ratezza diagnostica della 18FDG-PET-CT, eseguita in posi-zione prona e con doppia tecnica di acquisizione, nellepazienti con sospetta neoplasia mammaria rispetto allatecnica 18F-FDG-PET-CT convenzionale eseguita consingolo tempo di acquisizione.

Materiali e metodi

Pazienti

Sono state studiate quarantotto pazienti (età media 54±12anni) con una sospetta lesione della mammella, rilevataall’esame clinico, alla mammografia e/o all’esame ecogra-fico. Gli esami 18F-FDG-PET-CT sono stati eseguiti entro 3giorni dall’esame mammografico e/o ecografico. Non sonostate incluse nello studio, le pazienti che erano in stato digravidanza, in allattamento, di età inferiore ai 18 anni, oche avevano in anamnesi una storia personale di cancro alseno ipsilaterale o controlaterale o che erano state sotto-poste ad esame citologico prima della 18F-FDG-PET-CT. Idettagli dello studio sono stati spiegati da un medico e ilconsenso informato è stato ottenuto da tutte le pazienti.Tutte le pazienti sono state sottoposte a intervento chirur-gico entro 10 giorni dall’esame 18F-FDG-PET-CT. I tumorimaligni sono stati classificati secondo la nomenclaturadell’Organizzazione Mondiale per la Sanità (OMS) e sonostati stadiati utilizzando il sistema tumore-nodulo-metastasi(TNM).

Mammografia

Due mammografie bilaterali (Alpha RT, Instrumentarium,Finlandia) sono state eseguite presso il nostro istituto, conproiezioni in cranio-caudale e medio-laterale obliqua, con lacompressione mirata e con l’acquisizione di altre proiezioni,laddove indicato. I risultati della mammografia sono statiriportati da un esperto di diagnostica per immagini senolo-gica (AR con 20 anni di esperienza nell’imaging del seno)utilizzando l’American College of Radiology Breast ImagingReporting and Data System (BI-RADS) categories [7].

18F-FDG-PET-CT

Tutte le pazienti sono rimaste a digiuno per almeno 6–8 oreprima dell’esecuzione dell’esame PET, e hanno avuto, al

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PET scanner (Discovery BS, GE Medical Systems,Milwaukee, WI, USA, Advance NXi). The PET/CT studyincluded an initial full-body acquisition in the supine posi-tion and in axial planes from the head to the pelvis with a16-slice spiral CT scanner using the following acquisitionparameters: 140 kV, 80 mAs, 0.8 s gantry rotation time,pitch 6:1 and slice thickness 4.25 mm. The PET acquisitionwas then performed in the same axial planes with 4-minacquisitions per patient table position. Immediately after thefull-body scan, a second series of images was acquired ofthe breast in the prone position (PET-1). Patients were posi-tioned with both arms above the head to allow the breast tohang freely and thereby avoid compression and deforma-tion. Acquisition time for the PET study was 5 min per fieldof view (FOV). Three hours after the radiotracer injection, asecond PET acquisition was performed in the prone position(PET-2). CT data were used for attenuation correction, andimages were reconstructed using a conventional interactivealgorithm.

PET-CT data analysis

Data were analysed at a workstation with image fusion tech-niques (XELERIS, GE Medical Systems) in the coronal,sagittal and axial planes as well as three-dimensional views[maximum intensity projection (MIP)]. A semiquantitativeanalysis was performed by an expert in nuclear medicine(MGC) with 10 years of experience, and an evaluation of allthe series of images acquired was included. After imagereconstruction, regions of interest (ROIs) were accuratelyplaced over the lesion visualised on the PET images. Slicethickness and reconstruction increment were 4 mm. Thestandard uptake value (SUV) in the ROI was then calcu-lated using the following formula: mean activity of the ROI[MBq/g]/(dose injected) [MBq]/body weight (g), whereg=grams. The maximum SUV (SUVmax) was measuredfrom the ROI, which was placed over the suspicious breastlesion and showed the greatest FDG uptake in both PET-1(SUVmax-1) and PET-2 (SUVmax-2). In addition, the meanpercentage change in SUV (Δ% SUVmax) between PET-1and PET-2 was calculated. All lesions with an SUVmax ≥2.5at PET-1 or an increase in SUV between PET-1 and PET-2were considered malignant. In contrast, the lesions thatshowed an SUVmax <2.5 at PET-1 or a reduction in SUVbetween PET-1 and PET-2 were considered benign.

Statistical analysis

Results of dual-time-point [18F]-FDG PET-CT were classi-fied on the basis of the definitive histopathological findingsas true positive, true negative, false positive or false nega-tive for malignancy. The values of sensitivity, specificity,accuracy, positive predictive value and negative predictive

momento dell’iniezione, un livello di glucosio nel sangue<140 mg/dl. Il 18F-FDG (5,2 MBq/kg di peso corporeo) èstato somministrato per via endovenosa, attraverso un cate-tere a permanenza inserito in una vena antecubitale econtrolaterale al sito della sospetta lesione. Le pazientisono state tenute in condizioni di riposo per 60 minuti dopol’iniezione del radiofarmaco. Non è stato somministratonessun miorilassante. Immediatamente prima dell’acquisi-zione PET, tutte le pazienti sono state invitate a svuotare lavescica. Le immagini sono state ottenute con uno scannerPET (Discovery BS, GE Medical Systems, Milwaukee, USA,Advance NXi). Lo studio PET-CT ha incluso una primaacquisizione di tutto il corpo, in posizione supina e secondopiani assiali, dalla testa al bacino, con una tomografiacomputerizzata (TC) spirale a 16 strati utilizzando iseguenti parametri di acquisizione: 140 kV, 80 mAs, 0,8 sper ogni rotazione, pitch 6:1 e spessore di fetta di 4,25millimetri. Quindi è stata eseguita una acquisizione PET,secondo gli stessi piani assiali, con acquisizioni di 4 minutiper singola posizione del lettino. Subito dopo la scansionedell’intero corpo, è stata acquisita una seconda serie diimmagini della mammella, in posizione prona (PET-1); iltempo di acquisizione per lo studio PET di emissione, èstato di 5 minuti per campo di vista, entrambe le bracciasono state posizionate al di sopra della testa delle pazientiper garantire il libero penzolare delle mammelle, evitandoin tal modo la compressione e la deformazione delle stesse.Dopo 3 ore, è stata effettuata una seconda acquisizionePET, in posizione prona (PET-2). I dati TC sono stati utiliz-zati per la correzione dell’attenuazione e le immagini sonostate ricostruite utilizzando un algoritmo convenzionaleinterattivo.

PET-CT e analisi dei dati

I dati sono stati analizzati su una stazione di lavoro contecnica di fusione delle immagini (XELERIS, GE MedicalSystems, Milwaukee, USA) secondo piani coronali, sagittalie assiali, nonché proiezioni tridimensionali (maximumintensity projection, MIP). Un’analisi semi-quantitativa èstata eseguita da un esperto di medicina nucleare (MGCcon 10 anni di esperienza in medicina nucleare) ed è statainclusa una valutazione di tutte le serie di immagini acqui-site. Dopo la ricostruzione delle immagini, regioni di inte-resse (ROI) sono state accuratamente posizionate in corri-spondenza della lesione evidenziata all’esame PET. Sia lospessore, che l’intervallo di ricostruzione della fetta sonostati entrambi di 4 mm. Da queste ROI, il corrispondentevalore di captazione standard (SUV) è stato calcolato appli-cando la seguente formula: attività media della ROI[MBq/g]/(dose iniettata) [MBq]/peso corpo (g), doveg=grammi. Il valore massimo di SUV (SUVmax) è stato misu-rato dalla ROI, che era posizionata in corrispondenza della

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value were calculated using standard criteria [8]. A value ofp<0.05 was considered statistically significant.

Results

Of a total of 59 lesions, 48 were malignant and 11 werebenign. Of the 48 malignant lesions, 40 were ductal carci-nomas and 8 were lobular carcinomas. Tumour size rangedfrom 7 to 30 mm, with a mean of 16±7 mm. A total of 37lesions were >10 mm, and the remaining 22 lesions were≤10 mm. Of the 11 benign lesions, seven were areas ofadenosis and/or fibrocystic disease and four were fibroade-nomas. Dual-time-point [18F]-FDG PET-CT showed anaccuracy of 85% for lesions with an SUVmax ≥2.5 and/orpositive Δ% SUVmax, with 81% sensitivity and 100% speci-ficity, compared with the single-time-point acquisitionvalues of 69%, 63% (both p<0.001) and 100% (p=n.s.),respectively (Table 1). For lesions >10 mm (n=37), thedual-time-point acquisition showed values of accuracy,sensitivity and specificity of 89%, 88% and 100% againstthe 76%, 74% (both p<0.001) and 100% (p=n.s.) of thesingle-time-point acquisition (Table 2). For lesions ≤10 mm(n=22), dual-time-point imaging showed values of accu-racy, sensitivity and specificity of 77%, 64% and 100%against the 59%, 36% (both p<0.001) and 100% (p=n.s.) ofsingle-time-point imaging (Table 3). Malignant lesionsdisplayed an increase in [18F]-FDG uptake between PET-1and PET-2, with Δ% SUVmax of 10±7 (p<0.04). In contrast,benign lesions showed no change or reduction in SUVmax

values between PET-1 and PET-2, with Δ% SUVmax of–21±7 (p<0.001). Figure 1 shows an example of infiltratingductal carcinoma of the left breast with the corresponding[18F]-FDG PET-CT fusion images obtained in the early

lesione mammaria sospetta e che mostrava la maggiorecaptazione di FDG sia alla PET-1 (SUVmax 1) che alla PET-2 (SUVmax 2). Inoltre è stata calcolata la variazione mediapercentuale dei valori di captazione standard (Δ% SUVmax)tra PET-1 e PET-2. Tutte le lesioni che mostravano unSUVmax≥2,5 alla PET-1 o un incremento nei valori di SUVtra PET-1 e PET-2, sono state considerate maligne. Vice-versa, le lesioni che mostravano un SUVmax<2,5 alla PET-1o una diminuzione dei valori di SUV tra PET-1 e PET-2,sono state considerate benigne.

Analisi statistica

I risultati delle acquisizioni [18F]-FDG-PET-CT in faseprecoce e tardiva, sono stati classificati sulla base dei risul-tati finali isto-patologici come vero positivo, vero negativo,falso positivo o falso negativo per neoplasia. I valori disensibilità, specificità, accuratezza diagnostica, valorepredittivo positivo e valore predittivo negativo, sono staticalcolati, utilizzando criteri standard [8]. Un valore dip<0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

Risultati

Su un totale di 59 lesioni mammarie, 48 sono risultatemaligne e 11 benigne. Delle 48 lesioni maligne, 40 risulta-vano carcinomi duttali e 8 carcinomi lobulari. La dimen-sione dei tumori era compresa tra 7 e 30 mm, con unadimensione media di 16±7 mm. Trentasette lesioni risulta-vano >10 mm, le restanti 22 lesioni, erano ≤10 mm. Delle11 lesioni benigne, 7 sono risultate aree di adenosi e/omalattia fibrocistica e 4 fibroadenomi. La doppia acquisi-zione della 18F-FDG-PET-CT ha mostrato un’accuratezza

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Table 1 Overall results of early and delayed positron emission tomography (PET) in the patient population (n=48) with definitive histopathological diag-nosis

PET prone (PET-1) PET prone (PET-2)

Diagnostic accuracy 69% 85%*Sensitivity 63% 81%*Specificity 100% 100%**

*p<0.001; **p=n.s.

Tabella 1 Risultati globali della tomografia ad emissione di positroni (PET) precoce (PET-1) e tardiva (PET-2) nella popolazione di pazienti (n=48) condiagnosi finale isto-patologica

PET prona (PET-1) PET prona (PET-2)

Accuratezza diagnostica 69% 85%*Sensibilità 63% 81%*Specificità 100% 100%**

*p<0,001; **p=non stimabile

phase (a) and the delayed phase (b), both in the prone posi-tion.

Discussion

Over the last decade, [18F]-FDG PET has proven particu-larly useful in oncology and has markedly improved themanagement of cancer patients. The application of [18F]-FDG PET in patients with suspected breast cancer has beenlimited by its variable sensitivity. One of the main reasonsfor this limitation has been that some types of breast cancer,e.g. well-differentiated carcinoma and lobular carcinoma,show low levels of [18F]-FDG uptake [9], especially whenthe study technique involves a single PET-CT acquisition inthe early phase [3]. Various studies have demonstrated theutility of SUV measurements for the semiquantitative

diagnostica dell’85%, per le lesioni con un SUVmax≥2,5 e/ocon Δ% SUVmax positivo, con valori di sensibilità e specifi-cità dell’81% e 100%, rispettivamente, rispetto al 69%,63% (entrambe p<0,001) e 100% (p=non stimabile) dellasingola acquisizione (Tabella 1). Per lesioni >10 mm(n=37), l’accuratezza diagnostica, la sensibilità e la speci-ficità della 18F-FDG-PET-CT eseguita con doppia tecnicadi acquisizione, sono risultate pari a 89%, 88% e 100%verso 76%, 74% (entrambe p<0,001) e 100% (p=non stima-bile) della singola acquisizione (Tabella 2). Per lesioni ≤10mm (n=22), la doppia tecnica di acquisizione ha mostratovalori di accuratezza diagnostica, di sensibilità e di specifi-cità del 77%, 64% e 100% verso 59%, 36% (entrambep<0,001) e 100% (p=non stimabile) della singola acquisi-zione (Tabella 3). Le lesioni maligne hanno mostrato unaumento della captazione di 18F-FDG tra PET-1 e PET-2,con una Δ% SUVmax di 10±7 (p<0,04). Viceversa, le lesioni

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Table 2 Overall results of early and delayed positron emission tomography (PET) for malignant and benign lesions >10 mm (n=37)

PET prone (PET-1) PET prone (PET-2)

Diagnostic accuracy 76% 89%*Sensitivity 74% 88%*Specificity 100% 100%**

*p<0.001; **p=n.s.

Tabella 2 Risultati globali della tomografia ad emissione di positroni (PET) precoce (PET-1) e tardiva (PET-2) per lesioni maligne e benigne >10 mm(n=37)

PET prona (PET-1) PET prona (PET-2)

Accuratezza diagnostica 76% 89%*Sensibilità 74% 88%*Specificità 100% 100%**

*p<0,001; **p=non stimabile

Table 3 Overall results of early and delayed positron emission tomography (PET) for malignant and benign lesions ≤10 mm (n=22)

PET prone (PET-1) PET prone (PET-2)

Diagnostic accuracy 59% 77%* Sensitivity 36% 64%* Specificity 100% 100%**

*p<0.001; **p=n.s.

Tabella 3 Risultati globali della tomografia ad emissione di positroni (PET) precoce (PET-1) e tardiva (PET-2) per lesioni maligne e benigne ≤10 mm(n=22)

PET prona (PET-1) PET prona (PET-2)

Accuratezza diagnostica 59% 77%* Sensibilità 36% 64%* Specificità 100% 100%**

*p<0,001; **p=non stimabile

evaluation of the degree of [18F]-FDG uptake in varioustumours. This semiquantitative parameter enables the differ-entiation between benign and malignant nodules in sometumours [10], and most studies conclude that a thresholdvalue of 2.5 is ideal for obtaining elevated sensitivity whileat the same time maintaining good specificity [11].

benigne non hanno mostrato nessun cambiamento, o unadiminuzione dei valori di SUVmax tra PET-1 e PET-2, conΔ% SUVmax di –21±7 (p<0,001). La Figura 1 mostra unesempio di carcinoma duttale infiltrante della mammellasinistra con le corrispondenti immagini di fusione della18FDG-PET-CT ottenute in fase iniziale (Fig. 1a) ed in fasetardiva (Fig. 1b), entrambe in posizione prona.

Discussione

Nell’ultimo decennio, la PET con 18F-FDG si è rivelataparticolarmente utile in oncologia e ha nettamente miglio-rato la gestione dei pazienti affetti da cancro. L’applica-zione della 18F-FDG -PET, nelle pazienti con sospettocancro del seno, è stata limitata dalla sua variabile sensibi-lità. Uno dei motivi principali di questa limitazione, è statoche alcuni tipi di cancro al seno, come ad esempio i carci-nomi ben differenziati e i carcinomi lobulari dellamammella, mostrano bassi livelli di captazione di 18F-FDG[9] in particolare utilizzando una tecnica di studio cheprevede una singola acquisizione PET-TC in fase precoce[3]. Diversi studi hanno dimostrato l’utilità della misura-zione dei SUV per la valutazione semi-quantitativa delgrado di captazione di 18F-FDG in vari tipi di tumori. Taleparametro semiquantitativo, permette di differenziare inoduli benigni e maligni, in alcuni tipi di neoplasie [10] e lamaggior parte delle pubblicazioni conclude che un valoresoglia di 2,5 è ideale per ottenere un’elevata sensibilità,mantenendo allo stesso tempo, una buona specificità [11].

L’esame PET total body viene normalmente acquisitoun’ora dopo la somministrazione di FDG. Questo sembrainfatti il miglior compromesso tra l’estrazione del radiofar-maco da parte delle cellule tumorali e l’emivita effettivadello stesso che è di 110 minuti. Tuttavia, nel tempo, sonostati proposti differenti protocolli di acquisizione. Diversistudi hanno dimostrato che la captazione di FDG continuaad incrementare nelle lesioni maligne per diverse ore dopola somministrazione del radiofarmaco [4, 12]. In partico-lare, Hustinx et al. [13] hanno effettuato scansioni condoppia acquisizione su 21 pazienti, con 18 tumori malignidella testa e del collo, e 9 lesioni infiammatorie o infettive.Gli autori hanno osservato, che i tumori maligni mostra-vano un incremento medio dei valori di SUV del 12%, tra laprima e la seconda acquisizione, mentre le lesioni infiam-matorie e le strutture con fisiologica captazione di 18F-FDG(lingua, laringe), mostravano una captazione sostanzial-mente stabile nel tempo o un leggero calo nei valori di SUV.In uno studio condotto su 36 pazienti con sospette lesionipolmonari, Matthies et al. [4] hanno ottenuto risultatisimili; in questo studio il valore di SUV delle lesionimostrava un incremento nelle acquisizioni tardive rispettoalle precoci (4,4±2,4 vs 3,7±1,9). Koyama et al. [14] hanno

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Fig. 1a,b A 55-year-old patient with infiltrating ductal carcinoma(maximum transverse diameter 13 mm). PET-CT fusion image obtained inthe axial plane and prone position shows a focal area of pathological uptakeof FDG in the upper outer quadrant of the left breast, with maximum SUVvalues of 2.4 at PET-1 (a) and 3.6 at PET-2 (b).

Fig. 1a,b Paziente di 55 anni con carcinoma duttale infiltrante (diametrotrasverso massimo: 13 mm). L’immagine di fusione PET-TC ottenutasecondo il piano assiale ed in posizione prona, mostra un’area focale dipatologica captazione di FDG, in corrispondenza del quadrante superioreesterno (QSE) della mammella sinistra, che mostra valori di SUVmax paria 2,4 alla PET-1 (a) e 3,6 alla PET-2 (b).

a

b

Total-body PET examination is normally done 1 h afteradministration of FDG. This, in fact, seems to be the besttradeoff between extraction of the radiotracer by tumourcells and the effective half-life of the tracer, which is 110min. However, a number of different acquisition protocolshave been proposed. Various studies have shown that FDGuptake continues to increase in malignant lesions for severalhours after administration of the radiotracer [4, 12]. Inparticular, Hustinx et al. [13] performed dual-time-pointacquisitions on 21 patients with 21 malignancies of the headand neck and nine inflammatory or infectious lesions. Theauthors observed that the malignant tumours displayed amean increase in SUV of 12% between the first and secondacquisition, whereas inflammatory lesions and structureswith a physiological uptake of [18F]-FDG (tongue, larynx)showed a substantially stable uptake over time or a slightfall in SUV. In one study done on 36 patients with suspectedpulmonary lesions, Matthies et al. [4] obtained similarresults: SUV of lesions was higher in delayed than in earlyacquisitions (5.5±2.4 vs. 3.7±1.9). Koyama et al. [14]studied 15 patients with hepatic malignancies (11 withhepatocellular carcinoma and four with colorectal livermetastasis) with dual-time-point PET (1 and 2 h after FDGadministration) and concluded that the delayed imagesprovided no advantages in patients with hepatocellularcarcinoma. This result was probably due to the fact thattumour metabolism in well-differentiated hepatocellularcarcinoma is similar to that of healthy liver tissue [15]. Incontrast, delayed acquisitions improved visualisation ofliver metastases in patients with colorectal cancer [14].Lastly, Nishiyama et al. [16] used a protocol involving earlyand delayed imaging (1 and 2 h after FDG administration)in a group of 86 patients with suspected pancreatic cancer.In this study, the mean SUV of neoplastic lesions in delayedacquisitions showed a highly significant increase, anddelayed images identified new foci of liver metastases thatwere not visible in early acquisitions.

In our study, we tackled the problem of the low sensi-tivity of PET examination in identifying pathological uptakein the breast and evaluated whether the acquisition ofdelayed images could be a realistic solution. Results showthat delayed acquisition at the breast level improves imageevaluation both qualitatively and semiquantitatively. Thisleads to improved identification of pathological uptake ofFDG and therefore increases the sensitivity of the PETexamination. These findings are independent of site andhistological type of the primary tumour. Another importantaspect is that variations in SUV in malignancies is greaterwhen at least 30 min have passed between the first andsecond acquisition. Various studies support this hypothesis,and in fact, most breast cancers display a gradual increase inSUV over time after the injection of [18F]-FDG [5, 6]. Inagreement with these studies, we found that malignant

studiato 15 pazienti con neoplasie a livello epatico (11 conepatocarcinoma e 4 con metastasi epatiche da carcinomadel retto) con acquisizione dell’esame PET in due fasi (1 e 2ore dopo la somministrazione di FDG), concludendo che leimmagini tardive, nei pazienti con epatocarcinoma, nonportano nessun beneficio; questo risultato va probabilmenteimputato al fatto che il metabolismo tumorale nell’epato-carcinoma ben differenziato è simile a quello del tessutoepatico sano [15]; mentre le acquisizioni tardive migliora-vano la visualizzazione delle metastasi epatiche nei pazienticon carcinoma del retto [14]. Infine, Nishiyama et al. [16]hanno utilizzato un protocollo che prevedeva l’acquisizioneprecoce e tardiva (1 e 2 ore dopo la somministrazione delradiofarmaco) in un gruppo di 86 pazienti con lesionipancreatiche di sospetta natura neoplastica. In questostudio, il valore di SUV medio delle lesioni neoplastichenelle acquisizioni tardive mostrava un aumento molto signi-ficativo e le immagini tardive evidenziavano localizzazioniepatiche di natura ripetitiva, non visibili nelle acquisizioniprecoci.

Nel presente lavoro è stato affrontato il problema dellabassa sensibilità dell’esame PET nella identificazione diaccumuli patologici a livello mammario ed è stato valutatose la riacquisizione di immagini tardive possa rappresen-tare una realistica soluzione. I risultati del nostro studiodimostrano che l’acquisizione tardiva a livello dellamammella migliora la valutazione delle immagini sia quali-tativamente che semi-quantitativamente. Questo comportauna migliore identificazione degli accumuli patologici diFDG e quindi aumenta la sensibilità dell’esame PET.Questi risultati sono indipendenti dalla localizzazione deltumore primitivo e dal suo istotipo. Un altro aspetto impor-tante è che le variazioni dei valori di SUV nei tumori risul-tano maggiori quando più di 30 minuti siano trascorsi tra laprima e la seconda acquisizione. Diversi studi in letteraturasostengono tale ipotesi, infatti la maggioranza delleneoplasie della mammella mostra un graduale incrementodei valori di SUV nel tempo, dopo l’iniezione di 18F-FDG[5, 6]. In accordo con questi studi, nel nostro studio lelesioni maligne hanno mostrato un significativo incrementodi 18F-FDG nel tempo, rispetto alle lesioni benigne. Questevariazioni dei valori di SUV nel tempo rappresentano unparametro affidabile, che può essere utilizzato per differen-ziare le lesioni benigne della mammella da quelle maligne.In particolare, per le lesioni che mostrano un SUVmax≥2,5e/o un Δ% SUVmax positivo, la doppia acquisizione della18F-FDG-PET-CT in posizione prona, mostra una maggioreaccuratezza diagnostica rispetto alla singola acquisizione(85% vs 69%). La capacità della PET di identificare ilcancro al seno, dipende molto anche dalle dimensioni deltumore; nel nostro studio, la sensibilità complessiva delladoppia acquisizione 18F-FDG-PET-CT, per lesioni >10 mm(n=37), è stata dell’88% vs 74% della singola acquisizione.

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Inoltre, per lesioni ≤ 10 mm (n=22), la doppia acquisizioneha mostrato una sensibilità del 64% vs 36% della singolaacquisizione. Questi risultati sono in accordo con i dati diun precedente studio di Avril et al. [17], che ha dimostratoche solo 30 (68,2%) su 44 carcinomi al seno sono identifi-cati dalla FDG-PET nello stadio pT1 (<2 cm) comparaticon 57 (91,9%) su 62 nello stadio pT2 (2–5 cm). La sensibi-lità per i tumori <1 cm (pT1a e b), è stata del 25% rispettoall’84,4% per i tumori con diametro compreso tra 1 e 2 cm(pT1c).

Sebbene la doppia acquisizione 18F-FDG-PET-CTrisolva in parte i problemi legati alla localizzazione dellalesione, la limitata risoluzione spaziale della metodica ed icosti elevati, ne scoraggiano l’applicazione clinica diroutine in fase di screening e nella diagnosi del tumoredella mammella primitivo, in particolar modo per le lesioni<1 cm [18, 19]. La recente introduzione di apparecchia-ture PET dedicate per la mammella, positron emissionmammography (FDG-PEM) consente di studiare con eleva-tissima risoluzione spaziale lesioni con dimensioni <1,5mm, conservando una elevata risoluzione di contrasto cherisulta superiore alle apparecchiature PET convenzionali[20, 21].

Un recente studio multi-centrico ha dimostrato l’utilità ela elevata accuratezza diagnostica della FDG-PEM nellaidentificazione di focolai di carcinoma in situ dellamammella, confermando l’utilità di tale apparecchiaturadedicata ed aprendo nuove prospettive nell’imaging noninvasivo del tumore primitivo della mammella [22].

Conclusioni

La tecnica di imaging 18F-FDG PET-CT con doppia acqui-sizione precoce e tardiva, effettuata in posizione prona,migliora l’accuratezza diagnostica della 18F-FDG PET-CT,nelle pazienti con sospetta neoplasia mammaria. In partico-lare, nel tumore mammario primitivo si apprezza unprogressivo incremento della captazione di FDG nel corsodel tempo, viceversa, le lesioni benigne mostrano una dimi-nuzione della captazione di FDG.

L’esame 18F-FDG-PET-CT con acquisizione tardivaeffettuato in posizione prona va preferito all’esame 18F-FDG-PET-CT con singola acquisizione, e raccomandatoquando si studiano pazienti con sospetto tumore malignodella mammella. Tuttavia, la scarsa sensibilità della 18F-FDG-PET/CT per le lesioni ≤10 mm, come rilevato nelpresente studio, suggeriscono che tale metodica non puòessere utilizzata come una procedura routinaria di imagingper le pazienti con sospetto carcinoma della mammella eallo stato attuale non può ridurre in modo significativo lanecessità di procedure invasive nelle pazienti sospettate diavere un cancro primitivo della mammella.

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lesions showed a significant increase in [18F]-FDG over timecompared with benign lesions. These variations in SUV overtime are a reliable parameter that can be used to differentiatebenign breast lesions from malignancies. In particular, forlesions with an SUVmax ≥2.5 or a positive Δ% SUVmax, dual-time-point [18F]-FDG PET-CT in the prone position showsgreater accuracy than the single acquisition protocol (85%vs. 69%). The ability of PET to identify breast cancer alsodepends on tumour size: in our study, overall sensitivity ofdual-time-point [18F]-FDG PET-CT for lesions >10 mm(n=37) was 88% vs. 74% in the single acquisition. In addi-tion, for lesions ≤10 mm (n=22), the dual-time-point acqui-sition showed a sensitivity of 64% vs. 36% in the singleacquisition. These findings are in agreement with data of aprevious study by Avril et al. [17], which showed that only30 (68.2%) out of 44 breast carcinomas were identified byFDG PET in stage pT1 (<2 cm) compared with 57 (91.9%)out of 62 in stage pT2 (>2–5 cm). Sensitivity for tumours <1cm (pT1a and b) was 25% against 84.4% for tumours with adiameter between 1 and 2 cm (pT1c).

Although dual-time-point [18F]-FDG PET-CT resolves apart of the problems related to lesion site, the technique’slimited spatial resolution and high costs are not favourablefor its routine clinical application in the screening and diag-nosis of primary breast cancer, especially for lesions <1 cm[18, 19]. The recent introduction of PET systems dedicatedto the study of the breast – positron emission mammography(FDG PEM) – makes it possible to study lesions <1.5 cmwith very high spatial resolution while maintaining highcontrast resolution, which is greater than that achieved withconventional PET systems [20, 21].

A recent multicentre study demonstrated the high accu-racy of FDG PEM in identifying foci of breast carcinoma insitu, thus confirming the utility of the dedicated system andopening new perspectives in the noninvasive imaging ofprimary breast cancer [22].

Conclusions

Dual-time-point [18F]-FDG PET-CT performed in the proneposition improves its accuracy in patients with suspectedbreast cancer. In particular, a progressive increase in FDGuptake over time is seen in the primary breast malignancy,whereas benign lesions show a reduction in FDG uptake.

Dual-time-point [18F]-FDG PET-CT performed in theprone position is preferable to single-time-point [18F]-FDGPET-CT and is recommended in the study of patients withsuspected breast malignancies. Nonetheless, the poor sensi-tivity of [18F]-FDG PET-CT for lesions ≤10 mm, as shownin our study, suggests that the technique cannot be used asa routine imaging procedure for patients with suspectedbreast cancer and at present cannot significantly reduce the

need for invasive procedures in these patients.[18F]-FDG PET-CT remains a second-line imaging

modality in managing patients with suspected breast cancerand should be used as a complementary technique in allcases of inconclusive US or mammography.

Acknowledgements The authors thank Dr. Graciana Diez-Rouxfor the critical review of this manuscript.

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La 18F-FDG-PET-CT resta una tecnica di imaging disecondo livello nella gestione delle pazienti con sospetto dicancro al seno e dovrebbe essere usata come metodicacomplementare in tutti i casi non conclusivi all’ecografia oall’esame mammografico.

Ringraziamenti Gli autori ringraziano la dr.ssa Graciana Diez-Roux, per la revisione critica di questo manoscritto.

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Conflict of interest statement The authors declare that they have no conflict of interest to the publication of this article.