LESIÓN Y MUERTE CELULAR

OBJETIVOS DE LA CLASE• Conocer los mecanismos

generales de lesión y muerte celular

• Describir los procesos de lesión celular reversible e irreversible

• Conocer los procesos generales de apoptosis y necrosis celular

Lesión celular

• Resultado de un stress celular que le impide a la célula una adaptación adecuada a las nuevas demandas del medio.

• La lesión puede ir desde un estado completamente reversible hasta la muerte celular.

Lesión celular reversible• En forma inicial se

manifiesta como cambios funcionales y morfológicos que revierten si se elimina el stress.

• Características – Reducción de la

fosforilación oxidativa– Depleción de ATP– Hinchazón celular

Lesión celular Irreversible• No hay posibilidad de

recuperación celular• Se generan cambios

bioquímicos y estructurales que manifiestan la perdida funcional de la célula.

• Cambios morfológicos son la características de la muerte.

• Muerte celular puede ser de 2 tipos– Apoptosis– necrosis

Causas de lesión tisular

• Hipoxia– Deficiencia de oxigeno que produce lesión

celular al reducir la respiración aeróbica oxidativa.

– No confundir con ISQUEMIA

– Causas de hipoxia

Causas de lesión tisular

• Agentes químicos y farmacológicos– Distintos agentes, incluso oxigeno, glucosa o

sodio

• Agentes infecciosos– Desde virus a grandes parásitos

• Reacciones inmunológicas– Reacción anafiláctica

Causas de lesión tisular

• Trastornos genéticos– Desde errores cromosómicos hasta alteraciones

innatas del metabolismo

• Agentes físicos– Trauma mecánico, térmico, presión y radiación

• Desequilibrios nutricionales– Hipo o hipernutricion

Mecanismo de lesión celular

• La respuesta celular depende del tipo de lesión, su duración e intensidad

• Las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada

• La lesión es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en su maquinaria metabólica esencial

Mecanismos bioquímicos de lesión celular: Depleción de ATP

Efectos Críticos

• Fallo de la bomba de calcio: entrada de calcio a la célula

• Alteración estructural del aparato sintético de proteínas: reducción consecuente de la síntesis proteica

Mecanismos bioquímicos de lesión celular: daño mitocondrial

• Daño producto de:– Aumento del calcio

citosólico

– Estrés oxidativo

– Degradación de fosfolípidos

Daño mitocondrial

• Puede ser reversible en los primeros estadios

• Alteración del potencial de membrana mitocondrial: efecto clave para la fosforilación oxidativa

• Salida de Citocromo C: componente de la cadena de electrones

Daño mitocondrial

• Aumento del calcio intracelular– Secundario a alteraciones

de la permeabilidad de la membrana

• El aumento del calcio intracelular aceleran la reacción enzimatica de:– ATPasas

– Fosfolipasas

– Proteasas

– Endonucleasas

Daño mitocondrial: estrés oxidativo

• Especies de oxigeno reactivo: subproductos de la respiración mitocondrial denominados radicales libres

• Pueden dañar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos

• Célula en condiciones normales tiene mecanismos de defensa

• El desequilibrio entre la producción y la eliminación genera el estrés oxidativo

Daño mitocondrial: estrés oxidativo

• Formación de radicales libres:– Radiaciones

ionizantes

– Reacciones oxido reducción normales

Estrés oxidativo: mecanismo de lesión celular

• Peroxidación lipídica de membrana– Unión de radicales libres con

los enlaces dobles de los lípidos de la membrana: formación de peróxidos

• Modificación oxidativa de proteínas– Fragmentan las proteínas,

generando la degradación proteica

• Lesiones en el ADN– Relación directa con la

formación de células neoplásicas.

Mecanismos de eliminación de radicales libres

• Antioxidantes– Vitamina A, C, E

– Glutatión

Defectos de la permeabilidad de membrana celular: mecanismos

• Disfunción mitocondrial

• Pérdida de Fosfolípidos de membrana

• Producto de degradación lipídica

Lesión celular Reversible

• Patrones de lesión celular:– Tumefacción celular

• Cuando se hace IRREVERSIBLE– Por la incapacidad de revertir la disfunción

mitocondrial

– Por la alteración de la función de la membrana

Muerte celular

• Apoptosis– No se asocia

necesariamente a daño celular.

– Conocida como muerte celular programada

• Necrosis– Se caracteriza por daño

intenso a nivel celular

– Siempre es un proceso patológico

Necrosis • Cambio morfológico celular

que se correlaciona con una lesión irreversible, y que se caracteriza por la incapacidad de mantener la integridad de la membrana.– Desnaturalización proteica– Digestión enzimático:

autolisis

• Procesos tardan horas en desarrollarse, pero es posible medir marcadores a las pocas horas

Resumiendo

Lesión Isquémica e hipóxica

Apoptosis • La membrana celular

se mantiene intacta, por lo que no genera una reacción inflamatoria secundaria

Apoptosis: características bioquímicas

• Escisión de proteínas

• Fragmentación del ADN

• Reconocimiento fagocítico

Mecanismos de apoptosis

• Dos vías que llega a un punto final: activación de Caspasas– Caspasas: proteasas que

rompen el citoesqueleto

• Fase de iniciación: activación de caspasas

• Fase de ejecución: muerte celular

• Fase de iniciación se activa por una vía intrínseca y otra extrínseca

Resumen de la vía extrínseca

Vía intrínseca

• Liberación de citocromo C

• Activación de procaspasa iniciadora: 9

Vía común

Resumiendo

• Lesión celular reversible: causas

• Lesión celular irreversible: causas

• Mecanismos generales de lesión celular

• Necrosis

• Apoptosis