IPERPARATIROIDISMO PRIMARIO(PHPt)

Ipersecrezione di PTH inappropriata a calcemia (Ipersecrezione di PTH inappropriata a calcemia (↑↑ / / ∼)∼) per per acquisizione di autonomia funzionale (incompleta) di una o più acquisizione di autonomia funzionale (incompleta) di una o più

paratiroidi. Sintomatico solo nel 20%paratiroidi. Sintomatico solo nel 20%

-Adenoma (80%) singoli o multipli (2-4%)Adenoma (80%) singoli o multipli (2-4%)

-Iperplasia (15-20%) diffusa a tutte le ghiandoleIperplasia (15-20%) diffusa a tutte le ghiandole

-Carcinoma (0,5-1%) funzionante o menoCarcinoma (0,5-1%) funzionante o meno

EZIOPATOGENESIEZIOPATOGENESI

sporadico (adenoma/iperplasia/carcinoma)sporadico (adenoma/iperplasia/carcinoma)

AcquisitoAcquisito

da farmaci (Litio)da farmaci (Litio)

MEN 1 (Pituitary, Parathyroid, Pancreas)MEN 1 (Pituitary, Parathyroid, Pancreas)

MEN 2A (K midollare, PHPT, feocromocitoma)MEN 2A (K midollare, PHPT, feocromocitoma)

FHH (Familial hypercalcemic Hypocalciuria)FHH (Familial hypercalcemic Hypocalciuria)

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Ereditario

Nettamente aumentata negli ultimi 30 a. (1% adultiNettamente aumentata negli ultimi 30 a. (1% adulti→→2% oltre i 55 a.,2% oltre i 55 a., femmine > femmine >

maschi 2-3:1) grazie a introduzione, in paesi avanzati, di check-up biochimici e maschi 2-3:1) grazie a introduzione, in paesi avanzati, di check-up biochimici e

strumentali strumentali →→ riconoscimento di moltissime forme precliniche asintomatiche (80%) riconoscimento di moltissime forme precliniche asintomatiche (80%)

e relativo calo delle forme sintomatiche classiche (20%)e relativo calo delle forme sintomatiche classiche (20%)

PREVALENZAPREVALENZA

Calcemia Calcemia ↑↑ durante esami routine durante esami routine

D.INCIDENTALI paratiroidi D.INCIDENTALI paratiroidi ↑↑ durante imaging durante imaging

PTH PTH ↑↑ durante studio osteoporosi/urolitiasi durante studio osteoporosi/urolitiasi

D.NON INCIDENTALE: clinica da PHPt class.D.NON INCIDENTALE: clinica da PHPt class.→→conf.biochimicaconf.biochimica

Sintomatiche

Asintomatiche

SUBSTRATO DIAGNOSTICO MODERNOSUBSTRATO DIAGNOSTICO MODERNO

A) FORME SINTOMATICHEA) FORME SINTOMATICHE

Quadro clinico risulta da effetti combinati di Quadro clinico risulta da effetti combinati di ↑↑ Calcemia e Calcemia e ↑↑ PTH PTH

MANIFESTAZIONI CLASSICHEMANIFESTAZIONI CLASSICHE

1. RENALI1. RENALI1) Storia COLICHE RENALI(recidivanti e migranti) da LITIASI CALCICA (20%)1) Storia COLICHE RENALI(recidivanti e migranti) da LITIASI CALCICA (20%)

2) NEFROCALCINOSI2) NEFROCALCINOSI

3) IRC limitatamente a forme con ipercalcemia severa o di lunga durata3) IRC limitatamente a forme con ipercalcemia severa o di lunga durata

4) Possibile S.poliurica-polidipsica (D.I. Nefrogenico)4) Possibile S.poliurica-polidipsica (D.I. Nefrogenico)

2. CALCIFICAZIONI METASTATICHE2. CALCIFICAZIONI METASTATICHEOrmai rare: cute (prurito), articolazioni (condrocalcinosi, pseudogotta), cornea, Ormai rare: cute (prurito), articolazioni (condrocalcinosi, pseudogotta), cornea,

pancreas, vasi.pancreas, vasi.

3. 3. SCHELETROSCHELETRO1) 1) Osteite fibroso-cistica/tumori bruniOsteite fibroso-cistica/tumori bruni: ormai rara in PHPt ma frequente in forme : ormai rara in PHPt ma frequente in forme

secondarie a nefropatie croniche. Quadro radiologico falangi e craniosecondarie a nefropatie croniche. Quadro radiologico falangi e cranio

2) 2) Osteopenia/Osteoporosi:Osteopenia/Osteoporosi: frequenti con danno osseo corticale >> trabecolare frequenti con danno osseo corticale >> trabecolare

→→BMDBMD↓↓ a polso > anca > vertebre con a polso > anca > vertebre con ↑↑ rischio fratture rischio fratture

MANIFESTAZIONI NON CLASSICHEComprendono disordini senza nesso causale apparente con ipercalcemia/iperparaComprendono disordini senza nesso causale apparente con ipercalcemia/iperpara

1. NEUROMUSCOLARI E PSICHICHE1. NEUROMUSCOLARI E PSICHICHE

1) Astenia ed esauribilità muscolare (gruppi prossimali)1) Astenia ed esauribilità muscolare (gruppi prossimali)

2) Malessere, irritabilità, depressione, apatia2) Malessere, irritabilità, depressione, apatia

3) in ipercalcemie severe (rare): confusione, ottundimento fino a letargia3) in ipercalcemie severe (rare): confusione, ottundimento fino a letargia

2. CARDIOVASCOLARI2. CARDIOVASCOLARI

1) Ipertensione (55%)1) Ipertensione (55%)

2) Ipertrofia ventricolo sinistro (82%!!) attribuita a aumento rigidità vascolare2) Ipertrofia ventricolo sinistro (82%!!) attribuita a aumento rigidità vascolare

3) Calcificazioni valvolari (40%)3) Calcificazioni valvolari (40%)

4) Aritmie se ipercalcemia severa4) Aritmie se ipercalcemia severa

3. GASTROENTERICHE3. GASTROENTERICHE

1) Descritta vaga sintomatologia dispeptico-dolorosa1) Descritta vaga sintomatologia dispeptico-dolorosa

2) Non confermata maggiore incidenza di pancreatite e ulcera in forme di MEN 1 2) Non confermata maggiore incidenza di pancreatite e ulcera in forme di MEN 1

con gastrinoma (40% ulcere) dove l’ipercalcemia concorre all’ipersecrezione con gastrinoma (40% ulcere) dove l’ipercalcemia concorre all’ipersecrezione

gastrinicagastrinica

CRISI PARATIROIDEA

In 1-2% improvvisa impennata PTH e calcemia (>15-18) In 1-2% improvvisa impennata PTH e calcemia (>15-18) →→

confusione, letargia, coma, vomito, dolori addominali.confusione, letargia, coma, vomito, dolori addominali.

Patogenesi ? : spesso associata a deplezione di volume (25%) o a Patogenesi ? : spesso associata a deplezione di volume (25%) o a

malattie intercorrenti (40%) malattie intercorrenti (40%)

B) FORME ASINTOMATICHEB) FORME ASINTOMATICHE

Diagnosticate incidentalmente durante check up:Diagnosticate incidentalmente durante check up:

- biochimico - biochimico →→ calcemia calcemia ↑↑

- scheletrico - scheletrico →→ PTH PTH ↑↑ con Calcemia con Calcemia ↑↑//∼∼ PPHPt normocalcemicoHPt normocalcemico

ASINTOMATICITA’ ASINTOMATICITA’ relativarelativa: spesso sintomi aspecifici neuromuscolari e psichici.: spesso sintomi aspecifici neuromuscolari e psichici.

EVOLUZIONE: follow up a 10 anni: EVOLUZIONE: follow up a 10 anni: - 75% non peggioramento PTH, Ca-S, Ca-U, BMD- 75% non peggioramento PTH, Ca-S, Ca-U, BMD

- 25% peggioramento- 25% peggioramento

Non indici predittivi di progressione eccetto Non indici predittivi di progressione eccetto età < 50 aetà < 50 a. (rischio di 3 volte). (rischio di 3 volte)

DIAGNOSI BIOCHIMICA-IDIAGNOSI BIOCHIMICA-I

Combinazione di PTH inappropriatamente Combinazione di PTH inappropriatamente ↑↑ a fronte di Calcemia non bassa (=/ a fronte di Calcemia non bassa (=/ ↑↑))

Quindi esami essenziali sono Quindi esami essenziali sono solosolo calcemia e PTH; altri esami sono calcemia e PTH; altri esami sono accessori.accessori.

MISURA CALCEMIAMISURA CALCEMIA

1) Calcio serico totale 1) Calcio serico totale ↑↑ (v.n. 8,4-10,2 mg% = 2.1-2.55 mmol/L) (v.n. 8,4-10,2 mg% = 2.1-2.55 mmol/L)

Sottostima in caso di ipoalbuminemia Sottostima in caso di ipoalbuminemia →→ aggiungere 0.8 mg% per ogni grammo aggiungere 0.8 mg% per ogni grammo albumina sotto il normale (4 g%):albumina sotto il normale (4 g%):

calcemia corretta = calcemia misurata + 0.8 (4 g - albumina misurata)calcemia corretta = calcemia misurata + 0.8 (4 g - albumina misurata)

NB: in 10-20% la calcemia è solo minimamente NB: in 10-20% la calcemia è solo minimamente ↑↑ o al limite alto/normale: o al limite alto/normale:

cause possibili: cause possibili:

- deficit di Vitamina D concomitante a PHPt - deficit di Vitamina D concomitante a PHPt →→ verificare se 25(OH)D è < 20 ng/ml verificare se 25(OH)D è < 20 ng/ml

- calcemia fluttuante: - calcemia fluttuante: PHPt IntermittentePHPt Intermittente →→ ripetere calcemia ripetere calcemia

- calcemia realmente normale: - calcemia realmente normale: PHPt NormocalcemicoPHPt Normocalcemico (forme fruste iniziali di PHPt) (forme fruste iniziali di PHPt)

2) Calcio ionico: non raccomandato può essere utile in forme normocalcemiche / 2) Calcio ionico: non raccomandato può essere utile in forme normocalcemiche / intermittentiintermittenti

MISURA PTHMISURA PTH

PTH PTH ↑↑ (v.n. 10-65 pg/ml ma fino a 45 in giovani < 45 a.!!) (v.n. 10-65 pg/ml ma fino a 45 in giovani < 45 a.!!)NB: in 10-20% il PTH è solo minimamente NB: in 10-20% il PTH è solo minimamente ↑↑ o al limite alto normale ma è comunque o al limite alto normale ma è comunque

inappropriato se vi è ipercalcemiainappropriato se vi è ipercalcemia

DIAGNOSI BIOCHIMICA-IIDIAGNOSI BIOCHIMICA-II

ESAMI ACCESSORIESAMI ACCESSORIutili per la conferma ma utili per la conferma ma non essenzialinon essenziali a diagnosi a diagnosi

- - CALCIURIACALCIURIA

↑calciuria calciuria assolutaassoluta (>400mg/d) in 40% casi ma non in restante 60 (>400mg/d) in 40% casi ma non in restante 60

↑calciuria calciuria frazionalefrazionale = calciuria assoluta / creatininuria = calciuria assoluta / creatininuria

NB: l’entità dell’ipercalciuria non è ben correlata al rischio di calcolosi NB: l’entità dell’ipercalciuria non è ben correlata al rischio di calcolosi

- - FOSFOREMIAFOSFOREMIA ↓↓ o più spesso al limite basso normale o più spesso al limite basso normale

- - FOSFATURIAFOSFATURIA ↑↑- 25(OH) Vit D25(OH) Vit D ↑↑ o più spesso al limite alto normale;può essere o più spesso al limite alto normale;può essere ↓↓ se concomitante se concomitante

deficit VitDdeficit VitD

- - URINEURINEp.s. talora ↓ per deficit di concentrazione

pH talora ↑ per deficit acidificazione → possibile blanda ac.metabolica ipercloremica

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE

I. FORME TIPICHE con FORME TIPICHE con ↑↑ calcio e calcio e ↑↑ PTH PTHDifferenziare da altre cause di iperpara ipercalcemico1) Farmaci (litio) → reversibili dopo 3 mesi di sospensione2) FHH: età giovanile, familiarità ipercalcemica, escrezione frazionale calcio < 0,013) MEN: familiarità, assoc. con tumori GEP (MEN1) o K Midollare/Feo (MEN 2A)

II. FORME ATIPICHE conII. FORME ATIPICHE con ↑ PTH ma calcio “normale”Differenziare da iperpara secondari → hanno ↓ calcemia !!!1) Deficit Vit D: dietetico/sintesi cutanea/malassorbimento/ipercatabolismo →

25(OH)D < 20 ng/ml2) Deficit calcio: dietetico/malassorbimento/ipercalciuria iatrogena (furosemide)3) Nefropatie croniche acquisite (IRC) o congenite (acidosi tubulare distale, Fanconi,

diabete fosfatico)

III. FORME ATIPICHE conIII. FORME ATIPICHE con ↑ calcio ma PTH “normale”Differenziare ipopara secondari → hanno ↓ PTH!!!

In particolare in caso di NEOPLASIE MALIGNE (pseudoiperparatiroidismo)

RICERCA DANNI D’ORGANORICERCA DANNI D’ORGANO

--Densitometria ai Densitometria ai 3 siti3 siti →→osteopenia/porosi, polso>anca>vertebre.osteopenia/porosi, polso>anca>vertebre.

-Markers turnover osseo: -Markers turnover osseo: ↑↑ o al limite superiore o al limite superiore

-Funzione renale-Funzione renale

-RX addome/ECO per urolitiasi-RX addome/ECO per urolitiasi

-Valutazione cardiologica-Valutazione cardiologica

ESAMI PER MENESAMI PER MEN

Calcitonina, gastrina, catecolamine.Calcitonina, gastrina, catecolamine.

NonNon deve essere usato per fare diagnosideve essere usato per fare diagnosi o escluderla o escluderla

Serve solo Serve solo per pianificare la chirurgiaper pianificare la chirurgia che che va eseguita comunqueva eseguita comunque se se

indicata (vide infra)indicata (vide infra)

- esplorazione bilaterale se imaging è negativo- esplorazione bilaterale se imaging è negativo

- esplorazione monolaterale se imaging positivo- esplorazione monolaterale se imaging positivo

IMAGINGIMAGING

Buona sensibilità per le lesioni eutopiche peri-tiroideeBuona sensibilità per le lesioni eutopiche peri-tiroideeEventuale dosaggio di PTH su FNA ecoguidato di sospette paratiroidi Eventuale dosaggio di PTH su FNA ecoguidato di sospette paratiroidi ingrandite.ingrandite.

ECOGRAFIAECOGRAFIA

SCINTIGRAFIASCINTIGRAFIA

Tracciante Tracciante 99m99mTcSestamibiTcSestamibi

- sensitività e specificità circa 70%sensitività e specificità circa 70%

-ECTOPIE !!!ECTOPIE !!!

- utilizzabile come radioguida intraoperatoria- utilizzabile come radioguida intraoperatoria

TC / RMNTC / RMN

- studio delle ectopie- studio delle ectopie- definizione preoperatoria definizione preoperatoria - sensibilitàsensibilità simile alla scintigrafia simile alla scintigrafia- specificità bassaspecificità bassa

Tracciante Tracciante 1111C-MetioninaC-Metionina

Utile in caso di scintigrafia negativaUtile in caso di scintigrafia negativa

PETPET

TERAPIATERAPIA

OBIETTIVO: 1) prevenzione o miglioramento danni d’organo

2) correggere ipercalcemia severa

Unica cura definitiva è exeresi di una o più ghiandole iperfunzionanti

BENEFICI e RISCHI CHIRURGIA

- 95-98% guarigione definitiva.

- 2-5% mancate guarigioni per interessamento multighiandolare, ghiandole soprannumerarie/ectopiche, carcinomi, inesperienza operatore.

Ricorrenze frequenti in caso di carcinomi (50%) e MEN1 (50%)

INDICAZIONI a CHIRURGIAINDICAZIONI a CHIRURGIA

FORME SINTOMATICHE: tutte

FORME ASINTOMATICHE: quelle che soddisfano almeno 1 dei criteri di linee guida

- calcemia > 1,0 mg% oltre limite max normale (10,2)- calciuria > 400 mg/dì- C Creat < 30% del normale

- T score < -2,5 a qualunque dei 3 siti- età < 50 a.- impossibilità di adeguato follow up

Dei p. asintomatici non operati seguiti a 10 a. il 75% rimane stabile ma il 25% ha progressione: poiché non identificati indici predittivi (tranne età < 50 a.) è essenziale follow up:

- calcemia ogni 6 mesi

- creatininemia ogni 12 mesi

- BMD ogni 12 mesi (ai 3 siti)Se emerge uno dei criteri → chirurgia.

Secondo Linee Guida il 45-50% di PHPt non dovrebbe essere operato!: ciò solleva

critiche : molti raccomandano la chirurgia in tutti i casi con ragionevole aspettativa di

vita e rischio operatorio accettabile (AACE/AAES Task Force on PHPt, 2005

Endocr Practice)

TRATTAMENTO CONSERVATIVOTRATTAMENTO CONSERVATIVOIn tutti i p. non operati per prevenire peggioramento calcemia, PTH, calciuria

MISURE GENERALIMISURE GENERALI

-evitare tiazidici, litio, immobilizzazione prolungata

-mantenere adeguata idratazione

-APPORTO CALCIO-VITAMINICO adeguato a livelli individuali di 25 (OH) Vit D

a) se alta : apporto calcio (↓) (non meno di 750 mg)

b) se normale: apporto calcio normale (1 g)

c) se bassa (<20 ng/ml):supplementarla con 400 U (mantenendo 1 g calcio): controlli

stretti per rischio di peggioramento rapido ipercalcemia (abbondante idratazione!)

Per mitigare l’ipercalcemia e i danni osseiPer mitigare l’ipercalcemia e i danni ossei

ALENDRONATO: efficace su BMD ma non su livelli Calcemia e ALENDRONATO: efficace su BMD ma non su livelli Calcemia e

PTHPTH

RISEDRONATO: efficace su BMD + RISEDRONATO: efficace su BMD + ↓↓calcemia e calciuriacalcemia e calciuria

CALCIOMIMETICI: CINACALCET : CALCIOMIMETICI: CINACALCET : attenua l’ipersecrezione PTH e

l’ipercalcemia aumentando sensibilità al calcio del Calcium-Sensing

Receptor: efficace in iperpara secondari a nefropatia e in iperpara

primari.

Registrato da FDA (2004) solo per dializzati e per K -paratiroidei.

FARMACIFARMACI

TERAPIA d’URGENZA TERAPIA d’URGENZA dell’IPERCALCEMIAdell’IPERCALCEMIA

-Idratazione rapida con abbondante NaCl 0,9%

-Forzare calciuria con furosemide

-Deprimere liberazione ossea di minerali con bisfosfonati e.v.

-Clodronato 300 mg x 7-10 gg o singola dose 1500 mg

-Pamidronato (Aredia) 15-60 mg x 2-4 gg (max 90 mg/ciclo)

-Zoledronato (Zometa) 4 mg