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REGLAMENTO INTRÍNSECOS Y EXTRÍNSECOS DE INMUNIDAD
INNATA
Jorge Cañarte Alcivar
células inmunes innatas juegan
un papel fundamental en la primera línea del sistema de
defensa del huésped
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
como mensajeros importantes para activar quinasas
(complejo IKK, MAPKs, TBK1, RIP-1) factores de transcripción (NF-
kB , AP-1, IRF3), producen moléculas efectoras: citocinas,
quimiocinas, inflamatoria en-
enzimas, y de tipo I interferones.
reconocen patógenos asociados molecular patrones (PAMPs)
iniciar y regular la respuesta inmunidad
innata y adaptativa
receptores de tipo Toll (TLRs), RIG-I
(RLRs) NOD (NLRs), que tienen sus
propias características, en
reconocimiento ligando y
localización celular
Entregan señales al adaptador moléculas
(MyD88, TRIF, MAL / TIRAP, TRAM, IPS-1)
• Toll-like receptors - TLRsLas mejores receptores
caracterizados implicados en la respuesta inmune innata pronto para patógenos invasores
• NOD-like receptors - NLRsReceptores de
reconocimiento de patrón intracelular que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos citoplasmáticos
• RIG-I-Like Receptores - RLRsHelicasas de ARN
citoplásmico que son críticos para las respuestas antivirales anfitrionas
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Receptores de reconocimiento de patrones
La activación PRR excesiva
estrechamente relacionada con el desarrollo de enfermedades
inflamatorias crónicas
Reguladores intracelulares incluyen Myd88s, SOCS1, TOLLIP, A20 y CYLD
Reguladores extrínsecos también se han identificado con sus objetivos-
molecular en las vías de señalización PRR.
TBK1 quinasa puede ser un objetivo para ciertos flavonoides como EGCG,
luteolina, quercetina, crisina y eriodictiol para regular TLR Ruta
Autopista TRIF-dependiente
TLR dimerización se ha sugerido como un objetivo inhibitoria para las
pequeñas moléculas tales como la curcumina, cinamaldehído, y sul-
foraphane.
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Se requiere la inmunidad innata y adaptativa para eliminar patógenos como sistema de defensa del huésped, PRRS (Receptores de
reconocimiento de patrones) juegan un papel crítico en la iniciación y regulación respuestas inmune innatas y adaptativas.
PAMPs (patrones de reconocimientos moleculares asociados a
patógenos) o PRRs (patrones moleculares asociada a peligro) se expresan monocitos, células dendríticas.
Al igual células no inmunes, tales como células epiteliales, células endoteliales, y fibroblastos
Jorge Cañarte Alcivar
TLRs son una familia de receptores transmembrana de tipo I con un dominio extracelular que contiene motivos ricos en leucina-repetición, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático conservado conocida como la interleucina-1
gen de ácido retinoico inducible I (RIG-I) RLRs se encuentran en el citoplasma y reconocen especies de ARN que se generan por la invasión de los virus que conllevan a la producción de IFN de tipo I y citoqinas
Nucleotidos de Unión y Oligomerización NOD , NLRs.
NOD1 y NOD2 pertenecen a la familia NLR, y reconocer componentes bacterianos con el fin de proteger al huésped de la infección bacteriana
Alteracion del TLRs resultados en un aumento de la inflamación descontrolada y síndromes metabolicos
contribuye al desarrollo y la progresión de las enfermedades crónicas, tales como la aterosclerosis, la artritis reumatoide, el asma y cancer
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Proteína Toll, que desempeña un papel importante en defensa antifúngico se
identificó por primera vez en Drosophila melanogaster
Toll-like 0 - 13
TLR4 se expresa en fagosomas con un
perfil único de expresión celular
TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, y TLR11 se expresan en la
superficie celular
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se expresan en
vesículas intracelulares como endosomas,
lisosomas y el reticuloendoplásmico Epitelial
PATRÓN DE RECONOCIMIENTO RECEPTORESLos receptores tipo Toll
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TLR4 reconoce lipopolisacárido (LPS)
en la membrana externa de las bacterias Gram-negativas, con la ayuda de coreceptores, tales como CD14 y MD2
LPS se une primero a proteína de unión (LBP) y unida a la membrana
GPI (glicosilfosfatidilinositol)
-anclada CD14, y se transfiere entonces a la
TLR4 y MD2
TLR4 reconoce mananode albicans Cadida,
glicoinositol fosfolipidsde Trypanosoma, y las
proteínas de la envoltura del virus del
tumor mamario de ratón (MMTV) y el virus
respiratorio sincitial(VRS)
TLR4 humano detecta elementos químicos
como el níquel
desencadenar una respuesta inmune por
actividad inmunoestimulante de
Ni2 + 0.34 ------hipersensibilidad
contacto.
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TLR2 reconoce una variedad de PAMP derivados de
organismos microbianos
• bacterias, hongos, virus, levaduras, y parasitos
• peptidoglicano, lipoproteína
• ácido lipoteicoico de bacterias Gram-positivas
• lipoarabinomanano micobacterias, glicofosfaditil inositol de Trypanosoma cruzi, modulina de fenol soluble de Staphylococcus epidermis
• la proteína hemaglutininadel virus del sarampión, y polisacáridos (conocido como zymosan) Saccharamysec cerevisiae.
TLR5 reconoce flagelina en flagelos bacterianos y un
importante proteína estructural para bacteria
• expresa principalmente en la superficie luminar de las células epiteliales en los tejidos de la mucosa tracto respiratorio
TLR11 reconoce Toxoplasma gondii
• E. Coli
• Se expresa en las células epiteliales de la vejiga de ratón.
• TLR11 ratones deficientes han mostrado una mayor susceptibilidad a bacteria uropatógena
Jorge Cañarte Alcivar
REG
LAM
ENTO
IN
TRÍN
SEC
OS
Y EX
TRÍN
SEC
OS
DE
INM
UN
IDA
D IN
NAT
A
TLR
3, T
LR7
, TLR
8 y
TLR
9
Oligonucleótidos de sentido derivadas de microbios y las células del huésped
TLR
3 Reconoce ARN de doble cadena (dsRNA) del virus del Nilo Occidental, VRS, y encefalomycarditisvirus (EMCV)
reconocimiento resulta en la síntesis del tipo de interferón I IFN y IFNß
TLR
3 Se expresa en células
mieloides dendríticas
macrófagos
células B y células NK
NO en las células dendríticas plasmocitoides (PDC)
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TLR7 y TLR8
ARN de una sola hebra viral y no viral (ARN de cadena
simple) y activar IRF3 y IRF7
Produciendo interferones y citoquinas
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es altamente expresado en células dendríticas plasmocitoidesPDC
TLR7células dendríticas
macrófagos mieloides
TLR8 reconoce ADN de citomegalovirusmurino (MCMV)
virus del herpes simple medio (HSV1 /HSV2)
potente inductor de IFN tipo I en las células dendríticas plasmacitoides
y se utiliza como una vacuna adyuvante contra infeccion viral
TLR9
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RIG-I-like receptors
moléculas sensor primario para la detección de ARN viral en el
cytoplasm.
LGP2. RIG-I y MDA5 contienen tanto un dominio
de reclutamiento de caspasas (CARD) y un dominio ARN helicasa
MDA5 (también conocido como Helicard),
Tres RLRs :
RIG-I (también conocido como DDX58),
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RIG-I genera IFNs de tipo I
infección viral
ARN sintético introducido en el citoplasma
RIG-I ---virus de ARN-ss,
Paramixovirus
virus de la influenza
VSV (vesicular virus de la estomatitis)
RIG-I deficiencia altera la respuesta inmune a virus
específica ssARN
aumento de la susceptibilidad de los
ratones expuestos a células huésped a virus ARN
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virus de ADN también se detecta por RIG-I, a través de la generación de dsRNA
por la polimerasa III
RIG-I se acopla con las vías de señalización que activan
NF-kB, MAPKs, y los FIR
MDA5 es responsable de la detección de Picornaviridae,
incluyendo el virus de la encefalomiocarditis y
Meningovirus.
que juega un papel en el reconocimiento de dsRNA
la estructura de doble cadena de ARN se ha
predicho para ser un ligando para MDA5
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Receptores NOD
Receptores NOD como (NLRs) como RLRs, reconocer NLRs PAMPs.
incluyen NOD1 y NOD2, que se diferencian por su especificidad ligando
Cuando NOD1 y NOD2 son activados por ligandos, NF-κB,
quinasa p38, ERK y JNK se activan a través de una cascada de
señalización, dando por resultado la producción de citoquinas
NOD2 reconoce muramil dipéptido(MDP), que es un componente de
peptidoglycan
Un ligando de NOD1 es γ-D-glutamil-meso-diaminopimélico
dipéptido ácido
deriva de la mayoría de las bacterias Gram+ y Gram -
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COMPONENTES DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULARES DE PRR
Moléculas adaptadoras de PRRs
TLRs, RLRs y NLRsactúan a través de
moléculas del adaptador
• activando quinasas y factores de transcripción
MyD88 (gen de respuesta primaria de diferenciación
mieloide 88)
• encuentra en el citosolcerca de la parte citosólica de TLRs y entrega una señal de activación que se inicia por la activación del receptor
MyD88 es utilizado por los miembros de
familia de TLR, excepto TLR3, para
activar el NF-κB
•La estructura de MyD88 es similar a TLR
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• molécula del adaptador asociada con la señalización de TLR
TRIF (dominio TIR que contiene proteína adaptadora de
inducción de interferón-β)
• TLR TIR-TIR a través de la interacción.
• TRIF participa sólo en las vías de señalización de TLR3 y TLR4
TRIF interactúa • estrechamente relacionado con señalización antivirales
• vinculadas a la activación de IRF y producción de IFN
TRIF TRAF3 y TBK1 (TNF factor receptor-asociado (TRAF) miembro asociado de la
familia NF-κB activador de quinasa 1) para fosforilan IRF3
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MAL/TIRAP (MyD88-adaptador-como la
proteína/TIR dominio-proteína que contiene
adaptador) es una molécula del
adaptador esencial a las vías de señalización
de TLR2 y TLR4
MAL/TIRAP actúa como un puente entre
MyD88 y MAL TLR./TIRAP tiene un
dominio de unión a N-terminal que se une al fosfatidilinositol-4, 5-
bifosfato
Este proceso interviene en la contratación de
TIRAP/MAL a la membrana plasmática y, en particular, en los
microdominios que contienen TLR
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