Presentation nawel aouabed emconcor Bisoprolol

1

Emconcor mitis®:

Bisoprolol

AIT MOHAMED Imane

AOUABED Nawel

LATARGEZ Julie

MALDAGUE Sarah

Université Catholique de Louvain

École de Pharmacie

FARM 2301

Séminaire intégré des Sciences Pharmaceutiques

18 Février 2008

2

Emconcor mitis 5® [Merck]

β-bloquant sous forme de comprimés

5 mg de fumarate de bisoprolol (2:1)

en mélange racémique

Indiqué dans le traitement de:

l’hypertension, l’angor et l’insuffisance

cardiaque

ONH CH3

O

OCH3

OH

CH3

CH3

3

Plan

Chimie

Pharmacologie

RSA

Galénique

Pharmacocinétique

Pharmacothérapie

Intérêt du bisoprolol / aux autres molécules

antihypertensives

Etudes cliniques

Conclusion

4

1) CHIMIE

Synthèse

Analyse

Propriétés physico-chimiques

5

Synthèse du bisoprolol

fumarate

O

OH

NHR1

OR

2

Dérivé de phénoxyaminopropanol

Brevet déposé par Merck

US4258062

Année : 1977 (Allemagne)

Mise sur le marché belge : 1991

6

Synthèse du bisoprolol

7

Synthèse du bisoprolol étape 1 :

Réaction de condensation

OH

OH+CH3

CH3

OOH

CH3

CH3

OO

OH

150°C

H2O Alcool 4-hydroxy-benzylique 2-isopropoxy-éthanol

4-[(2-isopropoxyethoxy)méthyl]-phénol

8

Synthèse du bisoprolol:

étape 2

CH3

CH3

OO

O

O

CH3

CH3

OO

OH

+Cl

O

SN2 : attaque du doublet de l’oxygène et départ simultané de l’halogène,

bon groupement sortant. SN2 favorisée car dérivé halogéné primaire.

_

_

_

_ |

4-[(2-isopropoxyethoxy)méthyl]-phénol Epichlorhydrine

9

Synthèse du bisoprolol :

étape 3 Attaque nucléophile du doublet de l’azote sur le carbone le moins encombré de l’époxyde

Ouverture de l’époxyde

_

isopropylamine

bisoprolol

10

La Pharmacopée Européenne ne traite pas

du bisoprolol

Données issues de la monographie du

bisoprolol fumarate Pharmacopée

Américaine (USP30)

Analyse du bisoprolol

11

Analyse : Identification

Absorption infrarouge

HPLC : Tr du pic majoritaire dans le chromatogramme de l’échantillon dosé, correspond au pic du chromatogramme de la solution de référence (USP Bisoprolol fumarate RS)

Pouvoir rotatoire spécifique : -2 à +2°

12

Analyse : Dosage

Analyse par RP HPLC

Colonne : 4,6 mm X 12, 5 cm (C8 liés à

particules de silice, Ø=3 à 10 μm)

PM= eau/acétonitrile

Détecteur UV : 273 nm

Débit : 1 mL/mn

2 Chromatogrammes

solution de référence

solution échantillon

13

Bisoprolol Fumarate

CH3

CH3

OO

O

NH

CH3

CH3

OH

HOOC

COOH

CH3

CH3

OO

O

NH

CH3

CH3

OH

Poudre cristalline blanche, non

hygroscopique

Masse Moléculaire de l’ensemble :

755,6 Da

Masse Moléculaire de la base libre :

325,3 Da

Point de fusion : 100°C

pKa de la fonction Ammonium : 9,5

Log P oct/eau = 2,15

Formule : (C18H31NO4)2. C4H4O4

*

*

14

Bisoprolol : nomenclature

1-[4-[[2-(1-methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-

3-[(1-methylethyl)amino]2-propanol

ONH CH3

O

OCH3

OH

CH3

CH3

1 2

3

15

Enantiomères

O NH CH3

O

OCH3

CH3

CH3

OH

O NH CH3

O

OCH3

CH3

CH3

OH

L’énantiomère S(-) Bisoprolol responsable de la majeure partie de l’effet

beta-bloquant

R

S

16

Règles de Lipinski

Masse moléculaire = 325 Da< 500 Da

Log P =2,15 < 5

Donneurs de liaisons H (somme des

OH et NH) =2 < 5

Accepteurs de liaisons H = 5 < 10

Le bisoprolol répond aux règles

17

2) Pharmacologie

Physiopathologie

Récepteurs béta-adrénergiques

Place des antagonistes béta-adrénergiques

dans l’HTA

Mode d’action des bétabloquants

18

Physiologie de la TA

La pression artérielle sanguine = DC x RP

Elle dépend du:

* volume d’éjection

* fréquence cardiaque

* tonus artériel

* viscosité sanguine

Homéostasie assurée par:

- Autorégulation périphérique

- Mécanismes neuronaux

- Mécanismes humoraux

19

Régulation neuronale de la TA

SNC

20

Régulation neuro-

endocrinienne de la TA

21

Autorégulation périphérique de

la TA Mécanisme rénal d’adaptation volume-pression:

* ⇓ PS => ⇑ rétention Na+/eau => ⇑ volume plasmatique => ⇑ PS

* ⇑ PS => ⇑ excrétion Na+/eau => ⇓ volume plasma et ⇓ DC => ⇓ PS

Mécanismes vasculaires locaux de maintien de l’oxygénation:

* Demande métabolique (O2) ‘normale’ => tonus vasomoteur

* ⇑ demande O2 => vasodilatation => ⇓ RP => ⇑ flux =>⇑ apport O2

22

Régulation hormonale de la

TA

Pompe NA+

Absorption NA+

Rétention de NA+

Deplétion en NA+

TA

Activation β1

Excretion de K+

23

Physiopathologie de l’HTA

Défaut dans l’un des mécanismes neuronaux => ⇑ PS

Défaut dans le système adaptif rénal => ⇑ PS sans raison=> autorégulation vasculaire inappropriée => ⇑ RP

si chronique => épaississement parois artériolaires => ⇑ RP +++ => ⇑ PS ++

Défaut à un niveau du SRAA => ⇑ PS ++

SRA cardiaque et vasculaire: hypertrophie => ⇑ RP => ⇑ PS +++

Puisque mécanismes largement interconnectés => ⇑ PS +++

24

i2

i4

i1

Noradr.

Le récepteur β -adrénergique humain est une glycoprotéine formée de 7

domaines transmembranaires (GPCR) (tm1-tm7)

tm1 tm2

tm3 tm4

e1

e4

e3

Extrêmité N-terminale

extracellulaire(e)

Extrêmité C-terminale

intracellulaire (i)

Infographie CRCHUL

Récepteurs β-adrénergiques

25

Récepteurs β-adrénergiques

3 sous-types: β1, β2, β3

Prédominance des récepteurs β1 au niveau

cardiaque

Réponse médiée par l’adrénaline et la

noradrénaline

Ces récepteurs diffèrent par:leur structure et

leur localisation

26

Récepteurs β-adrénergiques:

Distribution oeil α1

β2

Mydriase

relaxation

Tube digestif

α1 α2 β1 β2

α1

Relaxation

Contractio

Pancréas endocrine α2

β2

Diminution de sécrétion

Augmentation des sécrétions ++

Foie α1

β2

Glycogénolyse

gluconéogénèse

Cœur β1 β2 Effet inotrope, chronotrope,

dromotrope

Artères α1

β2

Constriction

Dilatation ++

Veines α1

β2

Constriction

Relaxation

Bronches β2 Relaxation

Reins β1 Sécrétion de rénine

Vessie β2

α1

Relaxation

Contraction

Utérus α1

β2

Contraction

Relaxation

Organes génitaux

males

α1 Ejaculation

Peau α1 Piloérection, Sudation

Adipocytes β 3 Lipolyse, thermogénèse

27

Récepteurs β-adrénergiques:

cascade signalétique

Effets

β-adrénergiques

vasculaires

blocage des récepteurs 1

bradycardie et force du cœur

blocage des récepteurs 2

bronchospasme constriction

28

Place des antagonistes β-

adrénergiques dans le traitement

de l’HTA

Traitement de

1er choix

29

Mode d’action des antagonistes

β-adrénergiques

β-bloquant = antagoniste compétitif des récepteurs β-adrénergique

β-bloquant s’opposent aux effets I+ et C+

L’effet antihypertenseur est obtenu par:

* Par ⇓ débit cardiaque

* Par ⇓ rénine

* Par effets présynaptiques

* Par effets anti-adrénergiques centraux

30

Mode d’action des antagonistes

β-adrénergiques

Conséquence à long terme: up-régulation des récepteurs

Phénomène de rebond en cas d’arrêt brusque du traitement car:

Plus d’antagoniste présent

du nombre de récepteurs au niveau de la surface membranaire

Risque d’infarctus/décès chez patient avec pathologie CV

31

Mécanisme d’action du bisoprolol

Antagoniste cardiosélectif des Rβ1 dépourvu d’ASI et d’activité stabilisatrice de membrane

Intérêt de la cardiosélectivité:

* Rβ1 : effets cardiaques I et C+, sécrétion de rénine

* Rβ2 : relaxation des muscles lisses VX et bronchiques + régulations métaboliques

β-bloquant sélectif: meilleure tolérance => EII car:

- vasodilatation β2-périphérique préservée

- peu d’influence sur le profil lipidique et glucidique

32

3) RSA

33

RSA

Agoniste/antagoniste

Absents dans les β-bloquants

fixation mais pas stimulation

Agoniste (catécholamines) Antagoniste

34

Activité agoniste partielle: Dépend de la substitution du cycle aromatique

Activité sympathomimétique intrinsèque

Liaison partielle

Avec le site d’activation Pas d’ ASI pour le bisoprolol

35

cycle aromatique

ou hétérocycle

Groupement

N-alkyl

Structure générale d’un β-bloquant

O

R1

NH

R2OH

Alcool II

(indispensable à l’activité!!)

Amine II

C chiral

36

Évolution vers un β1 bloquant

But: trouver 1

antagoniste des

récepteurs β1 du cœur

Problème: Isoprénaline

= substance sélective

pour β1 … mais c’est

un agoniste!

=> transformation pour

obtenir 1 antagoniste Isoprénaline

37


Isoprénaline

Antagoniste non sélectif: Propranolol

Agoniste partiel

Ajout d’un cycle aromatique

38


Antagoniste β1 sélectif:Practolol Antagoniste non sélectif: Propranolol

Mais E II graves

Groupe capable de réaliser

des liaisons H

Antagoniste β1 sélectif: Bisoprolol

39

4) Galénique

Composition

Méthode de production

Analyse

40

Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés

sécables rainurés de couleur

jaune pale en forme de cœur

Conditionnement sous blister

Boites de 28 ou de 56

comprimés

Exigences de la voie orale

sont remplies par le

bisoprolol

41

Composition del’Emconcor

mitis5®

Composition du noyau

Bisoprolol fumarate : Principe actif

Dioxyde de silice colloïdale : Agent d’écoulement

Stéarate de magnésium : Agent lubrifiant

Crospovidone : Désintégrant

Amidon de maïs : Désintégrant, liant

Cellulose microcristalline : Liant,diluant

Hydrogénophosphate de calcium anhydre : Diluant

42

Composition de l’Emconcor

mitis5®

Enrobage

Hypromellose : agent filmogène

Macrogol 400 : Plastifiant

Diméthycone : Agent anti-moussant

Oxyde de fer jaune (E172) : Agent colorant

Dioxyde de titane (E171) : Agent opacifiant

43

Enrobage

= Enrobage gastrosoluble

Enrobage appliqué en couche mince

Intérêts:

- masquage du goût

- protection de la lumière

- Amélioration de l’aspect des comprimés

44

Méthode de fabrication

Production par granulation humide

1) PA + liquide de mouillage (eau) + liants

(amidon de mais)

2) Réalisation du mélange dans malaxeurs

3) Granulation dans granulateur

4) Séchage des granulés humides

5) Broyage + tamissage

6) ajout de lubrifiants, désintégrants…

7) Compression

45

Tests

Uniformité de masse

Test de dureté

Test de désagrégation en moins de 30 min

Test de dissolution: min 75% en 45 min

Uniformité de teneur

Test de friabilité

46

5) Pharmacocinétique

Méthode de dosage du bisoprolol dans le plasma

humain

Absorption

Distribution

Métabolisme, élimination, clairance

Interactions

Pharmacocinétique en fonction des individus

47

Méthode de dosage du bisoprolol

dans le plasma humain

HPLC - FL, HPLC DAD, et la LC - MS/MS

La plus sensible: LC-MS/MS => LDQ = 2ng/ml.

Problème: dosage sur comprimés de10 mg de

bisoprolol.

Nouvelle méthode utilisable pour le comprimé de 5

mg plus sensible et rapide LDQ de 0.05ng/ml: LC-

ESI-MS

48

Méthode de dosage du bisoprolol dans le plasma humain

Alcalinisation avec du NaOH

Extraction avec de l’acétate d’éthyle

Séparation par RP HPLC sur une colonne C18 avec une PM polaire

ESI-MS avec comme gaz vecteur N2

Voltage optimale pour la fragmentation des composés = 70 V

Sélection des molécules (M+H)+ m/z = 268.4 pour le standard interne protonné

m/z = 326.4 pour le bisoprolol protonné

49

standard interne = métoprolol (cf sa structure et son Tr)

faiblement basiques pics qui se suivront sur le

chromatogramme

50

Droite d’étalonnage:

Aires des pics du

bisoprolol / SI en fonction

des concentrations en

bisoprolol utilisés .

Gamme de concentration

0.05 à 120ng/mL

Etudes des paramètres

Pharmacocinétiques

Temps (h)

Méthode de dosage du bisoprolol

dans le plasma humain

51

Absorption

Très bien absorbé par le TGI (90%)

Faible E1PH biodisponibilité 88%.

Absorption non modifiée par la prise de nourriture

Cmax entre 1-3h

Liaison aux protéines plasmatiques: 30%.

Faibles interactions compétitives par

déplacement de la protéine Vd=3.5 l/kg.

Distribution

52 R=

Métabolisme par CYP3A4 (95%)

et CYP2D6 (minoritaire)

Composés inactifs : M1, M2 et M3

M4 faible activité et à l’état de

traces

Détection de composés issus de

réaction d’oxydation et peu

conjugués.

Métabolites formés très polaires

éliminés par le rein.

Métabolisme, clairance et élimination

M3 <5% M1 >20% M2 <5%

M4

Bisoprolol 50%de la dose

% de la dose retrouvée dans l’urine

Inactif Inactif Inactif

Peu actif

53

Métabolisme, clairance et

élimination

Elimination 50% métabolisé par le foie puis éliminé par le rein

50% excrété par la voie rénale

Clairance

15.6 ± 3.2 L/h

Experience avec14C-marqué L’excrétion urinaire 90 ±

2.7% et l’ excrétion fécale 1.4 ± 0.1%

T1/2=10-12H.

Administration journalière.

effet bénéfique sur la compliance du patient

Temps de demi vie

54

Pharmacocinétique en fonction des

individus: IH et IR

Position intermédiaire du bisoprolol

Elimination équilibrée entre la voie hépatique et rénale.

T1/2 = (Ln2*Vd)/Cltot => L’accumulation de bisoprolol

ne dépassera jamais un facteur de 2

Absorption E1PH T1/2 Insuffisance

Hépatique

Insuffisance

Rénale

BB

lipophile

fort fort court Accumulation

T1/2

BB

hydrophile

faible faible long

Accumulation

T1/2

55

Conc plasmatique Volontaires sains

T1/2=10h

Patients avec IR

moyenne

T1/2=16.2h

Patients avec IR sévére

T1/2=19.7h

CP de Bisoprolol après administration répétée

de 10mg de bisoprolol 1x/ j sur des individus

sains ou avec IR moyenne à sévère

Pharmacocinétique chez:

IH, IR et sujets agés

IR : t½ et du Cmax

IH: moindre variation du T1/2

Sujets agés: CL renale ,t½ , AUC, Cmax . Mais ≠ non significatives

Pas de nécessité à adapter les doses

Pas de données concernant bisoprolol 5mg

Recommandation:Doses de 2.5mg puis progressive soumis a un contrôle des Cc

56

Interactions

Rifampicine(inducteur enzymatique) le T1/2 peu

=>Pas d’ajustement des doses

Cimétidine (puissant inhibiteur) mais pas d’influence

surT1/2

=>Pas d’ajustement des doses

57

6) Pharmacothérapie

Indications

Effets secondaires

Posologie

Précautions chez les

diabétiques

Contre-indications

Bisoprolol et grossesse

58

Principales indications

Hypertension

Traitement de base de l'angine de

poitrine

Insuffisance Cardiaque

59

Effets secondaires

β1-bloquants : meilleure tolérance à l’égard d’effets

secondaires / β2-bloquants

Spasmes des muscles lisses: bronchospasmes, extrémités

froides, trouble du transit intestinal

Effets inhibiteurs sur la sécrétion d’insuline =>risque

d’hyperglycémie

Exagération des effets cardiaques: bradycardie, bloc AV

Effets sur le profil lipidique (⇓LLP): ⇑ TG et ⇓ HDL

60

Posologie

1.) Hypertension

Hypertension légère (PAD <100 mmHg):

dose initiale de 5 mg/j de bisoprolol.

Sinon passer à 10 mg/j après un mois Si PAD est >/ = 100 mmHg, dose initiale = 10mg/j

2.) Traitement de base de l'angine de poitrine En général, dose initiale de 5 mg d'Emconcor.

Puis progresive jusqu'à un ß-blocage suffisant

La dose maximale = 20 mg.

61

Titration graduelle et surveillance de l’apparition

d’E II (si découverts: Retour à une dose + faible

ou titration + lente)

β-bloquant s’ajoute uniquement sur traitements de

base (IECA, diurétiques, …), chez patient stable

hémodynamiquement

Posologie: Insuffisance Cardiaque

Schéma de titration: dose en mg/j

1ére

semaine

4éme

semaine

5éme

semaine

2éme

semaine

3éme

semaine

Dose initiale

en mg/j

Metoprolol ( MERIT)

Bisoprolol (CIBIS II)

25 25 25 50 50 100

2.5 1.25 1.25 5.0 5.0 3.75

62

Précautions chez les

diabétiques

Masquage des symptômes prémonitoires d’une

hypoglycémie

Réduction de la libération de glucose

Contre-indications: asthme et maladies vasculaires périphériques

blocs AV, bradycardie, IC aiguë

dépression sévère

63

l'irrigation du placenta

Conséquences:

Retard de croissance

Mort intra-utérine

l'avortement

l'accouchement prématuré

E II chez NN : hypoglycémie et bradycardie

Bisoprolol et allaitement

On ne sait pas si éliminé dans le lait maternel

=>Pas conseillé d'allaiter pendant son utilisation

Bisoprolol et grossesse

64

7) Intérêt du bisoprolol / aux autres

molécules antihypertensives

65

Comparaison avec autres

béta-bloquants et IECA

Référence Type

d’étude

Nombre

de

patients

Les doses utilisées Résultats de l’étude

Comparaison avec les béta bloquants

Buhler et col

(1987)

DA 94 Atenolol (A) : 50-100 mg/j

Bisoprolol (B) : 10-20 mg/j

Réduction de la PAS et PAD

plus importante avec le B versus

A

Neutel et col

(1993)

DA 659 Atenolol : 50-100 mg/j

Bisoprolol : 10-20 mg/j

Meilleure efficacité avec B/A.

Profil EII semblable

Haasis et col

(1987)

DA 87 Metoprolol (M) : 100 mg/j

Bisoprolol : 10 mg/j

A cours terme : même efficacité

A long terme meilleure efficacité

du B/M

Comparaison avec IECA

Bracchetti et

col (1990)

DA 24 Captopril (C): 50- 100 mg/j

Bisoprolol : 5- 10 mg/j

Même efficacité

Qualité de vie est la même pour

les 2 groupes

Breed et col

(1992)

DA 45 Enalapril (E) : 20 mg/j


Même efficacité

Plus d’EII avec E

66

Comparaison avec antagonistes

calciques et diurétiques

Référence Type

d’étude

Nombre

de

patients

Les doses utilisées Résultats de l’étude

Comparaison avec antagonistes calciques

De Hoon et col

(1997)

DA 82 Nifedipine rd : 10 mg 2x/j


Efficacité comparable des deux

Amabile et col

(1987)

DA 51 Nitrendipine (N) : 20 mg/j


Même effet sur la PA le jour

Efficacité moindre du N la nuit

Qualité de vie meilleure avec B

Comparaison avec diurétiques

Honoré et col

(1987)

DA 34 Hydrochlortiazide : 50 mg

+amiloride : 5 mg


Meilleure efficacité avec B

67

8) Etudes cliniques

CIBIS

CIBIS II

68

Études cliniques (CIBIS)

Étude multicentrique en double aveugle, versus

placebo

641 patients avec IC chronique

Critères de choix:

* FEVG < 40%

* NYHA III ou IV sans décompensations depuis 6

semaines

* suivie du même traitement depuis 3 semaines

69


- Protocole de l’étude

* 2 groupes sous traitement standard (IECA

et diurétique) avec : Bisoprolol ou placebo

*Titrage du bisoprolol

- Durée moyenne du suivie des patients = 1.9

ans

- But: Effet sur le taux de mortalité globale

70


- Résultats

* de taux de mortalité avec le bisoprolol (≠ non significative)

* L’analyse de certains groupes montre une de mortalité de:

47% chez les patients sans antécédent d’IM

53% chez patients avec

cardiomyopathies dilatées

42% chez patients avec FC > 80 bpm

% de survie

Temps après introduction en jours

Courbe de survie dans CIBIS: 67 décès

sous placebo et 53 décès sous bisoprolol

Bisoprolol

Placebo

71

Études cliniques (CIBIS II)

Étude internationale prospective multicentrique en

double aveugle, versus placebo

2647 patients avec IC chronique

Critères de choix:

* FEVG < 35%

* NYHA III ou IV sans décompensations depuis 6

semaines

* suivie du même traitement depuis 2 semaines

72

Études cliniques (CIBISII)

- 2 groupes sous traitement standard (IECA

et diurétique) avec : Bisoprolol ou placebo

- Durée moyenne du suivie des patients = 1.3

ans

- But: Effet sur le taux de mortalité globale

Effet sur la mortalité CV

Effet sur le taux d’hospitalisation

73


de 34% du

taux de mortalité

globale avec le

bisoprolol

de 44% de la

mort subite

1.0

0.8

0.6

0

0 200 400 600 800 Temps aprés introduction en jours

%Survie

Bisoprolol: 156 morts (n = 1327)

Placebo: 228 morts (n = 1320)

74


de 20% du taux

d’hospitalisation

globale

de 36% du taux

d’hospitalisation

dûe à IC

Placebo (n = 1320)

Bisoprolol (n = 1327)

Hospitalisation globale 513 (39%) 440 (33%)

Mortalité CV 161 (12%) 119 (9%)

Hospitalisation et mortalité CV

463 (35%) 388 (29%)

75


Conclusion

- L’IC est une bonne indication du bisoprolol:

* Bonne tolérance

* Bonne efficacité en addition au traitement

standard chez l’IC stabilisé (A distance des phases

de décompensations)

76

9) Conclusion

77

Propriétés physico-chimiques Administration journalière

orale

Béta1 sélectif Bien toléré

Peu EII

Faibles doses nécessaires

Elimination équilibrée Pas d’ajustement de dose si dysfonctionnement

hépatique et rénale

Conclusion

78

Nous vous remercions de

votre attention