Fisiología renal

Fisiología Renal Dr Raymed Bacallao

1

Fisiología Renal:

Diplomado de Nefrología preventiva en la comunidad

El presente texto está dividido en varias secciones, las cuales pueden ser identificadas por el

lector, pues el subtítulo correspondiente aparecerá subrayado. Los números que se utilizan para la

denominación de las diferentes fórmulas sólo son válidos para cada sección. En el texto se

encuentran insertadas diapositivas de power point, que nos servirán para ilustrar aspectos que se

explican con mayor profundidad en el texto (aun cuando la intención no fue repetir dos veces la

misma información). A continuación presentamos un breve índice del tema, que les facilitará

acceder directamente a las diferentes secciones:

1. Generalidades, Breve revisión anatómica y Filtración glomerular………………………………………2

2. Regulación de la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal…………………………24

3. Evaluación de la circulación renal…………………………………………………………………………………….33

4. Distribución del agua entre los espacios intracelular y extracelulular………………………………40

5. Transporte tubular…………………………………………………………………………………………………………..46

6. Sistema renina-angiotensina……………………………………………………………………………………………76

7. Aldosterona y péptidos natriuréticos……………………………………………………………………………….81

8. Manejo renal del potasio y el calcio…………………………………………………………………………………88

9. Concentración urinaria. Mecanismo multiplicador contracorriente…………………………………92

10. Micción………………………………………………………………………………………………………………………….108

11. Homeostasis ácido-base…………………………………………………………………………………………………114

12. Bibliografía recomendada………………………………………………………………………………………………139


2

Generalidades:

Los dos riñones están situados hacia la pared posterior del abdomen, por fuera de la cavidad

peritoneal, en posición retroperitoneal. En un hombre adulto, cada riñón pesa entre 150 - 170

gramos y tiene el tamaño aproximado de un puño cerrado (alrededor de 12 cm de largo, por 6 cm

de ancho y 3 cm de profundidad). La cara interna de cada riñón tiene una región en forma de

muesca, llamada hilio, a través de la cual pasan la arteria y la vena renal, los linfáticos, los nervios y

el uréter que lleva la orina final desde el riñón a la vejiga, donde queda acumulada antes de

expulsarse al exterior. Si se practica un corte longitudinal del riñón se pueden distinguir dos zonas,

la corteza renal hacia el exterior y la médula en la región interna. La médula está dividida en

numerosas masas de tejido en forma cónica, llamadas pirámides renales o de Malpighi. La base de

cada pirámide nace en el límite entre la corteza y la médula, y termina en la papila que penetra en

el espacio de la pelvis renal, la cual constituye una prolongación de la parte superior del uréter,

que tiene una forma semejante a un embudo. El borde externo de la pelvis se divide en pequeñas

estructuras de extremos abiertos llamadas cálices mayores, los cuales se dividen a su vez

formando los cálices menores, que recogen la orina de cada papila. Las paredes de los cálices, la

pelvis y el uréter tienen elementos contráctiles que propulsan la orina hacia la vejiga, donde esta

se deposita hasta que se vacía con la micción.


3

El riñón normalmente realiza un grupo esencial de funciones:

Participa en el mantenimiento constante del medio extracelular que es requerido para el

adecuado funcionamiento de todas las células. Esto es conseguido mediante la excreción

de productos de desechos del metabolismo (tales como urea, creatinina y ácido úrico) y

ajustando con exactitud la excreción urinaria de agua y electrólitos a su ingesta y


4

producción endógena. El riñón es capaz de regular individualmente la excreción de agua y

solutos como sodio, potasio e hidrógeno a través de cambios en la reabsorción o secreción

tubular.

Secreta hormonas que participan en la regulación de la hemodinámica sistémica y renal

(renina, angiotensina II, prostaglandinas, óxido nítrico, endotelina, bradiquinina), en la

producción de hematíes (eritropoyetina), metabolismo óseo y fosfocálcico (1,25

dihidroxivitamina D)

Participa en el catabolismo de péptidos incluidas hormonas y síntesis de glucosa en

condiciones de ayuno (gluconeogénesis)

Morfología renal: La unidad básica funcional del riñón es la nefrona, cada riñón en los humanos

contiene aproximadamente de 1 a 1.3 millones de nefronas. Cada nefrona está constituida por un

glomérulo el cual está conformado por un grupo de asas capilares interpuestas entre dos

arteriolas (aferente y eferente), y un aparato tubular compuesto por una serie de túbulos

(características diferentes) que tienen en común una capa continua de células epiteliales. Los

glomérulos están localizados en la parte exterior del riñón, llamada corteza mientras los túbulos

están presentes tanto en la corteza como en la parte interior del riñón denominada médula.


5

El paso inicial para la función excretora del riñón es la formación de un ultrafiltrado de plasma a

través de la barrera de filtración del glomérulo, la cual está formada por una capa de células

endoteliales fenestradas, la membrana basal glomerular y una capa de células epiteliales

viscerales o podocitos (detalles ver PP)


6

El ultrafiltrado formado (orina inicial), pasa luego a los túbulos y es modificado en dos sentidos:

por reabsorción y secreción tubular. La reabsorción se refiere a la eliminación de sustancias del

filtrado, mientras la secreción se refiere a la adición de sustancias al filtrado. Como veremos los

diferentes segmentos tubulares hacen contribuciones diferentes a estos procesos.

La orina inicial pasa de del espacio de Bowman al túbulo proximal; este está compuesto

anatómicamente por un segmento inicial contorneado y otro recto (pars recta), el cual entra en la

parte exterior de la médula. El asa de Henle comienza abruptamente al final de la pars recta

presentando dos segmentos, uno delgado y otro grueso, el segmento delgado se subdivide en un

segmento descendente y otro ascendente. El asa de Henle tiene forma una estructura en forma de

harpa que como luego veremos tiene un papel preponderante en la eliminación de orina

concentrada. Es importante hacer notar que la longitud de las asas de Henle no es uniforme;

aproximadamente el 40% de las nefronas tienen asas cortas las cuales solo penetran en la parte

más exterior de la médula e incluso hay una parte de ellas que se dan vuelta en la propia corteza,

éstas asas cortas no tienen segmento ascendente delgado. El 60% restante tiene asas largas que

cursan a través de la médula renal y pueden extenderse hasta la papila (porción más interna de la

médula). La longitud de las asas está determinada por la localización cortical de los glomérulos que

le dieron origen: los glomérulos de la médula externa (alrededor del 30%) solo tienen asas cortas;

aquellos de la región yuxtamedular (alrededor del 10%) solo tienen asas largas, mientras los de la

corteza intermedia tienen tanto asas cortas como largas.

Las asas gruesas tienen un segmento cortical que regresa a la región del glomérulo de origen. En

esta área, donde los túbulos se acercan a la arteriola aferente glomerular se encuentran

localizadas células epiteliales tubulares especializadas que conforman la mácula densa. Las células

yuxtaglomerulares de la arteriola aferente y de la mácula densa conforman el aparato

yuxtaglomerular el cual juega un rol central en la secreción de renina.


7

Después de la mácula densa, existen tres segmentos corticales: túbulo contorneado distal,

segmento conector (antes considerado parte del túbulo distal) y el túbulo colector cortical. Los

segmentos conectores de varias nefronas drenan en un mismo túbulo colector. La orina que

abandona el túbulo colector cortical fluye al túbulo colector medular y de este secuencialmente a

los cálices, pelvis, uréter y vejiga.

La división por segmentos de la nefrona se basa en las diferencias de permeabilidad y

características de transporte que implican importantes diferencias en su función. En general el

túbulo proximal y el asa de Henle reabsorben la mayor parte de los solutos y el agua filtrados

mientras los túbulos colectores hacen los pequeños cambios finales en la composición urinaria que

permiten que la excreción de solutos y de agua varíe apropiadamente atendiendo a los cambios en

la ingesta dietética.

Es de destacar que existe una marcada heterogeneidad en la estructura dentro de cada segmento

tubular, particularmente en el túbulo proximal y el túbulo colector cortical. En este último

segmento por ejemplo existen dos tipos de células con funciones muy diferentes: las células

principales que reabsorben sodio y cloro y secretan potasio bajo la influencia de la aldosterona, así

como las células intercaladas que secretan hidrógeno o bicarbonato y reabsorben potasio pero no

juegan ningún papel en el balance del sodio.

Reabsorción y secreción: La tasa de filtración glomerular es como promedio de 135 a 180 litros al

día en un adulto normal. Dado que esto representa un volumen que es más de diez veces el

volumen del líquido extracelular (LEC) y aproximadamente sesenta veces el del plasma, esto


8

evidencia que casi todo este líquido debe ser retornado a la circulación sistémica; ello se consigue

mediante la reabsorción tubular y ocurre tanto a través de la célula (transcelular) como por vía

paracelular (entre las células). En la reabsorción transcelular la sustancia en cuestión es

transportada de inicio de la luz tubular a la célula a través de la membrana luminal de la célula

epitelial tubular, luego pasa del citoplasma de la célula al intersticio a través membrana

basolateral y de este a los capilares que rodean los túbulos. En la reabsorción paracelular, la

sustancia a ser reabsorbida pasa desde la luz tubular a través de las uniones intercelulares de las

células adyacentes al intersticio y de este a los capilares peritubulares.

La mayor parte de los solutos reabsorbidos son retornados a la circulación sistémica en forma

intacta; sin embargo algunos solutos son metabolizados dentro de la célula particularmente las

proteínas de bajo peso molecular a nivel del túbulo proximal.

Los solutos también pueden moverse en sentido opuesto, desde el capilar peritubular a través de

la célula a la luz tubular (secreción tubular).

Los solutos filtrados y el agua pueden ser transportados por uno o ambos mecanismos, por

ejemplo, sodio, cloro y agua son reabsorbidos, los iones hidrógeno son secretados, el potasio y el

ácido úrico son tanto reabsorbidos como secretados, la creatinina filtrada es excretada

virtualmente sin cambios, pues esta no se reabsorbe y solo una pequeña parte se añade por

secreción a la orina.

La reabsorción y secreción transcelular de casi todos los solutos es facilitada por proteínas

transportadoras o canales ión específicos; estos mecanismos son esenciales pues la difusión está

limitada por la bicapa lipídica de la membrana celular. La orientación espacial de estos


9

transportadores es muy importante pues unos se van a disponer hacia la membrana luminal y

otros hacia la basolateral determinado características funcionales diferentes.

Por ejemplo, el sodio filtrado entra a la célula pasivamente por un gradiente electroquímico

favorable, pues la bomba activa Na+-K+ ATPasa en la membrana basolateral mantiene bajas

concentraciones de sodio en el interior de la célula, lo que además la hace electronegativa. La

entrada de sodio ocurre por diversos mecanismos a diferentes niveles del aparato tubular, en el

túbulo proximal por el intercambiador Na+/H+ y el cotransportador Na+-glucosa, en la rama

ascendente gruesa del asa de Henle es transportado por el transportador Na+-K+-2Cl- y por los

canales de sodio a nivel del túbulo colector cortical. El sodio que entra a la célula es entonces

retornado a la circulación sistémica por la bomba Na+-K+ ATPasa de la membrana basolateral. La

eliminación de sodio de la célula mantiene la concentración de sodio celular baja con respecto a la

luz tubular promoviendo así la reabsorción continua de sodio. Como se mostró la reabsorción de

sodio involucra tanto mecanismos activos como pasivos. Esto también es válido para la secreción

tubular. El potasio por ejemplo que es secretado en el túbulo colector cortical, entra a la célula

desde el capilar peritubular por acción de la bomba Na+-K+ ATPasa en la membrana basolateral, el

incremento en la concentración de K+ intracelular promueve la secreción de este hacia la luz a

través de los canales de K+ en la membrana luminal.

Las células tubulares realizan estas funciones de forma extremadamente eficiente, reabsorbiendo

casi todo el filtrado con lo que mantienen el balance entre la ingesta y la excreción. En un

individuo con una dieta normal, entre el 98 y 99% del Na+, Cl-, H2O Y HCO3- son reabsorbidos.

Aunque este proceso de filtración y casi completa reabsorción del filtrado pudiera parecer

ineficiente, esta alta tasa de filtración es requerida para la excreción de los productos de desecho

del metabolismo (ej: urea y creatinina) que entran a la orina principalmente por filtración

glomerular.

Composición de la orina: La composición de la orina difiere sustancialmente de la composición

relativamente constante del LEC. La cantidad de solutos y agua en la orina es muy variable,

dependiendo de la ingesta de estas sustancias. Un sujeto normal excreta apropiadamente más o

menos sodio si sigue una dieta rica o pobre en sal respectivamente. En ambos casos el volumen

del LEC permanece constante pues la excreción se iguala a la ingesta. De forma semejante el

volumen urinario es mayor luego de una carga de agua que luego de una etapa de restricción

hídrica, manteniéndose en ambos casos la concentración de sodio plasmática constante. Esta

relación de la excreción con la ingesta hace que no existan valores normales absolutos para los

solutos urinarios o la excreción de agua; así solo se pueden describir rangos de normalidad que

están muy en relación con el rango de ingesta dietética.

Otra diferencia en la composición de la orina con respecto al plasma radica en que la orina

comparativamente tiene mayor concentración de moléculas no cargadas, particularmente urea,

mientras el 95% de los solutos del LEC son iones. Esto permite la excreción de urea y otros

productos finales del metabolismo en lugar de acumularse en el cuerpo.


10

Anatomía y función glomerular:

El flujo sanguíneo a los riñones es como promedio el 20% del gasto cardíaco. En términos de flujo

por cada 100 gramos de peso, el flujo sanguíneo renal (FSR) es cuatro veces mayor que el del

hígado o el músculo en ejercicio y ocho veces el flujo sanguíneo de las arterias coronarias. La

sangre entra al riñón por las arterias renales y pasa luego a través de sus ramas denominadas por

orden interlobares, arcuatas o arqueadas, interlobulillares antes de entrar en el glomérulo a través

de la arteriola aferente. La porción del plasma que no es filtrada por la pared capilar glomerular

abandona el glomérulo por la arteriola eferente, entrando a los capilares postglomerulares o

peritubulares. En la corteza estos capilares discurren en aposición a los túbulos adyacentes,

aunque no necesariamente en relación con los segmentos tubulares del glomérulo de origen. Es

de señalar que ramas de la arteriola eferente entran profundamente en la médula renal formando

la vasa recta. La sangre retorna a la circulación sistémica a través de las venas, similares a las

arterias en nombre y localización.


11


12

La circulación renal influye en la formación de la orina por los siguientes mecanismos:

La tasa de filtración glomerular es una importante determinante de la excreción de agua y

solutos.

Los capilares peritubulares en la corteza regresan los solutos reabsorbidos y el agua a la

circulación sistémica y modulan el grado de reabsorción y secreción tubular proximal.

Los capilares de la vasa recta en la médula regresan el agua y la sal reabsorbidas a la

circulación sistémica y participan en el mecanismo de concentración, permitiendo la

conservación de agua y la excreción de orina concentrada.


13

El glomérulo consiste en un penacho de capilares que se interpone entre las arteriolas aferentes y

eferentes. Cada glomérulo se encuentra rodeado de una cápsula de células epiteliales (Cápsula de

Bowmman) que se continúan tanto por las células epiteliales viscerales de los capilares

glomerulares (podocitos) como por las células del túbulo contorneado proximal. La pared capilar

glomerular a través de la cual pasa el filtrado está conformada por tres capas: células endoteliales

fenestradas, membrana basal glomerular (MBG) y células epiteliales viscerales (podocitos).Los

podocitos recubren toda la superficie externa de la MBG interdigitándose las prolongaciones de

los citoplasmas (pedicelos) de las células adyacentes. Los poros entre los pedicelos se encuentran

cerrados por una fina membrana denominada diafragma de la hendidura.


14

La MBG es un producto de fusión del material de membrana basal producido por los podocitos y

las células endoteliales. La MBG realiza un grupo de funciones que incluyen: mantenimiento de la

arquitectura glomerular normal, anclaje de células adyacentes y actúa como barrera a la filtración

de macromoléculas. Está formada por los siguientes constituyentes:

Colágeno tipo IV el cual forma una estructura en forma de cuerda que constituye la

superestructura básica de la MBG.

Los espacios entre las cuerdas están llenos de un grupo de sustancias incluyendo:

Laminina, Nidógeno y proteoglicanos ricos en heparan sulfato. La Laminina y el Nidógeno

forman complejos apretados cuya función fundamental es la adhesión de las células a la

MBG. Por su parte los proteoglicanos ricos en heparan sulfato son mayormente

responsables de la barrera por cargas que se opone a la filtración de macromoléculas

aniónicas.


15


16

Barrera de filtración y excreción de proteínas: La función más importante del glomérulo es

permitir la filtración de pequeños solutos (tales como sodio y urea) y agua, mientras restringe el

paso de moléculas más grandes. Los solutos con un peso más bajo que la inulina (peso-5200

Daltons) son filtrados libremente. Por otra parte la mioglobina (peso-17000 Daltons) es filtrada en

menor medida que la inulina, mientras la albúmina (peso-69000 Daltons) solo aparece en muy

pequeñas cantidades en el filtrado. La filtración también está limitada para iones y medicamentos

que se encuentran unidos a la albúmina, tal es el caso del 40% del calcio circulante.

Esta diferencia en la filtración de solutos es importante fisiológicamente. La filtración libre de

sodio, potasio y urea por ejemplo, permite al riñón mantener el estado estable del LEC excretando

la carga derivada de la ingesta dietética y del metabolismo endógeno. Asimismo la restricción a la

filtración de proteínas previene la aparición de problemas potenciales tales como: balance

nitrogenado negativo, desarrollo de hipoalbuminemia e infecciones debido a la pérdida de

inmunoglobulinas.


17

Selectividad por tamaño: La barrera de filtración presenta selectividad por tamaño y por cargas,

así en la medida que las moléculas sean más pequeñas y catiónicas son más fácilmente filtradas.

Tanto la MBG como los diafragmas de las hendiduras entre los pedicelos de los podocitos

contribuyen a la selectividad por tamaño.

La permiselectividad por tamaño está determinada en la MBG por los poros funcionales que se

crean entre las cuerdas de colágeno tipo IV; no obstante el componente básico de la selectividad

por tamaño de la barrera de filtración está dado por el componente celular, así comúnmente las

macromoléculas que pasan la MBG quedan retenidas por el diafragma de la hendidura en lugar de

pasar al espacio urinario. Los estudios in vitro con MBG aislada muestran que la MBG es mucho

más permeable a las macromoléculas que el glomérulo intacto, de este modo se considera que las

células epiteliales son responsables de hasta el 90% de la permiselectividad por tamaño de la

barrera de filtración. No es por ello raro que las enfermedades en que se encuentra denudada

parte de la MBG de podocitos cursen con pérdidas urinarias abundantes de proteínas.

Se han identificado proteínas que juegan un papel muy importante en la morfología y función

glomerular. La podocalixina es una proteína aniónica que se encuentra de forma alineada a los

lados de los pedicelos de los podocitos y parece ser la responsable de la repulsión electrostática

que mantiene la separación adecuada entre pedicelos adyacentes. La nefrina es otra proteína

localizada específicamente en el diafragma de la hendidura y su ausencia determina la aparición

de síndrome nefrótico congénito. (Pérdidas proteicas muy abundantes)


18

La mayoría de los poros en la pared capilar glomerular son relativamente pequeños (radio medio

de aproximadamente 42 Å). Estos poros restringen parcialmente la filtración de albúmina (radio

medio de aproximadamente 36 Å), pero permiten el paso de solutos más pequeños y agua. Las

células endoteliales en comparación no contribuyen a la selectividad por tamaño pues las

fenestras de las células endoteliales son relativamente amplias y no restringen el paso de

macromoléculas neutras hasta que su radio no excede los 375 Å; sin embargo estas células si

contribuyen a la selectividad por cargas.

Existe otra segunda población de poros (< 0,5%) más grandes que permiten el paso de

macromoléculas de hasta 70 Å; no obstante en los sujetos normales solo una pequeña cantidad

del filtrado pasa a través de estos poros.

Selectividad por cargas: La carga molecular es otro elemento que determina el paso o no de una

macromolécula a través de la barrera de filtración. Es bien conocido que los dextranos neutros o

catiónicos son filtrados en un mayor grado que los dextranos aniónicos de tamaño molecular

semejante. Este efecto inhibitorio por carga es debido en parte a la repulsión electrostática de las

cargas negativas contenidas tanto en las células endoteliales fenestradas como en la MBG. Estas

cargas negativas están compuestas básicamente por proteoglicanos ricos en heparan sulfato.

La albúmina es un polianión en el rango de pH fisiológico, de este modo la filtración de albúmina

como la de dextrano aniónico es solo el 5% de la de dextrano neutro del mismo radio. Podemos

entonces considerar que la selectividad por cargas como por tamaño limitan la filtración de

albúmina.

Otras funciones: Las células glomerulares tienen también funciones sintéticas, fagocíticas y

endocrinas. Las células epiteliales son responsables de la síntesis de la MBG y de la eliminación de

macromoléculas que son capaces de atravesar la MBG y entrar al espacio subepitelial. Las células

endoteliales regulan el tono vasomotor, en parte mediante la liberación de prostaciclina,

endotelina y óxido nítrico. Ellas también juegan un papel muy importante en las enfermedades

inflamatorias que involucran al glomérulo pues expresan moléculas de adhesión que promueven la

acumulación de células inflamatorias.

El mesangio está compuesto por dos tipos diferentes de células; el primer tipo son las células

mesangiales las cuales presentan microfilamentos similares a las células musculares lisas. Luego de

una lesión glomerular con daño de las células mesangiales residentes, se originan nuevas células

mesangiales a partir de las células que normalmente forman parte del aparato yuxtaglomerular.

Las células mesangiales responden a la angiotensina II (la cual es producida localmente por las

células endoteliales de la arteriola aferente), así como pueden sintetizar prostaglandinas, las

cuales son muy importantes en la regulación de la hemodinámica glomerular. Estas células suelen

estar involucradas en las enfermedades glomerulares mediadas por la inmunidad, pues liberan un

grupo de citoquinas que incluyen interleuquina-1, interleuquina-6, quimoquinas y factor de

crecimiento epidérmico además de proliferar en respuesta a las citoquinas (factor de crecimiento

derivado de plaquetas y factor de crecimiento epidérmico). Todo ello contribuye a la


19

hipercelularidad y la expansión de la matriz mesangial que se observa en las enfermedades

glomerulares mediadas por la inmunidad.

El segundo tipo de células que forma parte del mesangio son los macrófagos circulantes y los

monocitos que salen y entran al mesangio. Estas células tienen una función fagocítica primaria

eliminando aquellas macromoléculas que entran al mesangio, pero pueden también contribuir a la

inflamación local en las enfermedades glomerulares mediadas por la inmunidad. La entrada de

macromoléculas y su subsiguiente eliminación del mesangio tienen lugar debido a que la mayor

parte del mesangio es separado de las luces capilares solo por el endotelio fenestrado

relativamente permeable sin MBG.

Determinantes de la tasa de filtración glomerular (TFG): El paso inicial en la formación de la orina

es la separación de un ultrafiltrado del plasma al pasar por la pared capilar glomerular (barrera de

filtración). Tal como sucede en otros capilares el paso de líquido a través de esta barrera está

determinado por las fuerzas de Starling, siendo proporcional a la permeabilidad de la membrana y

al balance entre los gradientes de presión hidráulica y oncótica.

(Ecuación 1) TFG = Kf x ( Ph - Po)

(Ecuación 2) TFG = P x A x [(Pcg – Peu) – s ( p - eu)]

Donde Kf es el coeficiente de ultrafiltración glomerular, Ph y Po son las resultantes de las

presiones hidráulicas y oncóticas respectivamente. En la ecuación 2 se ilustra que el Kf depende

del área capilar total disponible para la filtración (A) y de la permeabilidad (P) (conductividad

hidráulica) de dicha área. Por su parte Ph es el resultado de la diferencia entre las presiones

hidráulicas en el capilar glomerular (Pcg) y en el espacio urinario (Peu). Po es el resultado de la

diferencia entre las presiones oncóticas en el plasma ( p) y en el espacio urinario ( eu). S

representa el coeficiente de reflexión de las proteínas a través de la pared capilar (con valores que

van desde 0 si es completamente permeable hasta 1 si es completamente impermeable). Dado

que el filtrado esencialmente no contiene proteínas eu es cero y s es uno. Así podemos reescribir

la ecuación 2 del siguiente modo:

(Ecuación 3) TFG = Kf x (Pcg – Peu - p)


20


21

La TFG normal en adultos es de aproximadamente 95 ± 20 ml/min en mujeres y 120 ± 25 ml/min

en hombres. El grado de filtración por peso es más de mil veces el del capilar muscular. Existen dos

factores que son responsables de estas diferencias, el Kf del glomérulo es de 50 a 100 veces el del

capilar muscular, y la presión hidráulica capilar y por tanto la presión de filtración es mucho mayor

en el glomérulo que en el capilar muscular. Debe hacerse hincapié que aunque casi todos los

electrólitos y el agua filtrados son reabsorbidos, esta alta TFG es requerida para permitir la

filtración y subsiguiente excreción de productos de desecho del metabolismo tales como la urea y

la creatinina.

Equilibrio de filtración: Los cambios en la TFG pueden ser producidos por modificaciones en

cualquiera de los factores mostrados en la ecuación 3 o en el flujo plasmático renal (FPR). Antes de

discutir los mecanismos por los que estas fuerzas hemodinámicas son reguladas, es importante de

inicio revisar como ellas cambian el movimiento de líquido a través de la pared capilar glomerular.

Estudios en animales han demostrado que las presiones hidráulicas en el glomérulo y en el espacio

urinario permanecen relativamente constantes; la presión oncótica capilar sin embargo se eleva

progresivamente a lo largo del capilar glomerular debido a la filtración de líquido libre de

proteínas lo que hace que estas últimas se concentren.

El resultado neto muestra que el gradiente favorable a la filtración es normalmente como

promedio de alrededor de 13 mmHg a nivel de la arteriola aferente pero cae a cero antes de la

arteriola eferente como resultado de la elevación de la presión oncótica del plasma de 23 a 35

mmHg.


22

Este fenómeno se denomina equilibrio de filtración y en los primates ocurre luego de la filtración

de un 20% del FPR. (valores normales aproximados de TFG y FPR de 125 y 625 ml/min

respectivamente) De este modo no puede ocurrir una mayor filtración para el mismo FPR, o sea la

TFG no puede exceder el 20% del FPR sin un incremento en la Pcg o una reducción en la p.

La existencia de equilibrio de filtración también implica que el FPR es un importante determinante

de la TFG. Si el FPR disminuye sin alterarse la Pcg, el equilibrio de filtración será aun alcanzado

luego de la filtración del 20% del FPR. Es por ello que podemos plantear que la TFG disminuye en

proporción a la reducción del FPR

Debemos hacer notar que la presión oncótica del líquido que abandona la arteriola eferente y

entra en los capilares peritubulares está determinada tanto por la concentración plasmática de

proteínas al entrar la sangre al glomérulo como del grado en que las proteínas plasmáticas son

concentradas debido a la filtración de líquido libre de proteínas, esto último queda expresado por

la fracción de filtración o sea TFG/FPR. La fracción de filtración y la presión oncótica del capilar

periglomerular son importantes determinantes de la reabsorción de sodio y agua en el túbulo

proximal.

Presión hidráulica capilar y resistencia arteriolar: Los capilares glomerulares son los únicos que se

interponen entre dos arteriolas; como resultado de ello la Pcg está determinada por tres factores:

la presión en la aorta, la resistencia de la arteriola aferente y la resistencia de la arteriola eferente.

La regulación de las resistencias arteriolares permite a su vez una rápida regulación de la TFG a

través de los cambios de la Pcg. La constricción de la arteriola aferente reduce tanto la Pcg como la

TFG, pues una menor parte de la presión sistémica es trasmitida al glomérulo; la dilatación de la

arteriola aferente por el contrario incrementa ambos parámetros. Comparativamente la

constricción de la arteriola eferente enlentece el paso de la sangre por el glomérulo,

incrementando la Pcg y la TFG, mientras la dilatación de la arteriola eferente incrementa el paso

de sangre del glomérulo a esta, disminuyendo la Pcg y la TFG.

El tono arteriolar también afecta el FPR. En el riñón, la resistencia al flujo a través de las arteriolas

constituye el 85% de la resistencia vascular renal total, el restante 15% proviene de los capilares

peritubulares y las venas renales. La relación entre FPR, la variación de presiones hidrostáticas a lo

largo de la circulación renal y la resistencia vascular renal puede ser expresada por la siguiente

ecuación.

FPR = (presión aórtica – presión venosa renal)/resistencia vascular renal

Esta relación muestra que un incremento en el tono de cualquiera de las arteriolas elevará la

resistencia vascular renal y reducirá el FPR. La TFG y el FPR son regulados en paralelo por la

arteriola aferente pues su constricción disminuye ambos, pero por el contrario la constricción de la

arteriola eferente reduce el FPR pero aumenta la Pcg y la TFG; como resultado de ello las

alteraciones del tono de la arteriola eferente (pero no la aferente) afectan la relación de la TFG

con respecto al FPR (fracción de filtración), pues estos parámetros cambian en direcciones

opuestas.


23

Los efectos opuestos del tono arteriolar eferente en la Pcg y el FPR también implican un cambio en

la relación directa que existe entre resistencia de la arteriola eferente y TFG, pues el FPR es un

determinante independiente de la TFG. Así por ejemplo aunque la constricción de la arteriola

eferente incrementa la Pcg, la elevación concomitante de la resistencia vascular renal reducirá el

FPR, lo cual a su vez tenderá a bajar la TFG. Podemos entonces concluir que dependiendo de la

magnitud de la constricción de la arteriola eferente, el efecto neto puede ser un incremento, la no

modificación o si el FPR está lo suficientemente reducido, una disminución en la TFG.

La resistencia arteriolar está sujeta parcialmente a control miógeno intrínseco, pero también está

influenciada por otros factores incluyendo: angiotensina II, norepinefrina, prostaglandinas renales,

péptido atrial natriurético, endotelina y retroalimentación túbulo-glomerular.

Papel de las otras fuerzas de Starling:

Las otras determinantes de la filtración glomerular son de mucha menor importancia en la

regulación fisiológica de la TFG. Debe no obstante señalarse que diferentes sustancias como la

angiotensina II, la hormona antidiurética y las prostaglandinas pueden afectar el Kf. Sin embargo

en los estados de enfermedad que afectan el glomérulo Ej: glomerulopatías la disminución en el Kf

tanto por disminución del área de superficie como de la permeabilidad son un elemento muy

importante en la disminución de la TFG que suele tener lugar en estas enfermedades.

Las alteraciones de la presión hidrostática del espacio urinario (Peu) y de la presión oncótica del

plasma ( p) solo suelen modificar la TFG en estados de enfermedad. Por ejemplo la obstrucción

ureteral o intratubular conlleva un incremento de la Peu, reduciéndose de este modo el gradiente

hemodinámico favorable para la filtración glomerular. Por otra parte la depleción de volumen


24

secundaria a los episodios de vómitos y diarreas suelen resultar en una hemoconcentración y una

elevación en la concentración plasmática de proteínas. Este incremento en p, contribuye a la

disminución de la TFG que puede presentarse en estas situaciones.

Regulación de la TFG y el FPR

La regulación de la hemodinámica renal es primariamente alcanzada por cambios en las

resistencias arteriolares las cuales afectan tanto el FPR como la TFG (por modificación de Pcg y

FPR). En los sujetos normales por ejemplo, los cambios posturales o dietéticos pueden producir

alteraciones en la presión de perfusión renal. En este caso dos fenómenos intrarrenales

estrechamente relacionados, autorregulación y retroalimentación túbulo-glomerular

“tubuloglomerular feedback” interactúan para mantener la TFG y el FPR a un nivel relativamente

constante.


25

Autorregulación: Atendiendo a que la Pcg es una importante determinante de la TFG, pudiera

esperarse que pequeñas variaciones en la presión arterial pudieran inducir cambios significativos

en la TFG; sin embargo la TFG y el FPR permanecen casi constantes en un amplio rango de

presiones arteriales. Este fenómeno es intrínseco al riñón, teniendo lugar tanto en riñones

denervados como normales, y se le denomina autorregulación.


26

Dado que la TFG y el FPR son mantenidos en paralelo, la autorregulación tiene que estar mediada

por cambios en la resistencia de la arteriola aferente. Si la tensión arterial sistémica se eleva, un

incremento en el tono de la arteriola aferente evita que la elevación en la presión se trasmita al

glomérulo, permitiendo que la Pcg y la TFG no se modifiquen. El incremento en la resistencia

arteriolar también aumenta la resistencia vascular renal total, este incremento en el tono vascular

contrarresta la elevación en la presión y minimiza el cambio en el FPR.

Por el contrario a medida que la tensión arterial disminuye, la dilatación de la arteriola aferente

inicialmente protege la TFG y el FPR; sin embargo la capacidad de mantener la hemodinámica

renal se ve comprometida cuando la presión arterial media disminuye por debajo de 70 mmHg. En

este caso la TFG y el FPR caen en proporción a la caída de la presión sanguínea y el filtrado

glomerular cesa cuando la presión arterial sistémica cae a valores de 40 a 50 mmHg.

Los mecanismos por los que la autorregulación es mediada no se conocen del todo. La hipótesis

más simple es que los receptores de tensión miogénica en la pared de la arteriola aferente son

muy importantes, con una función similar a la de los esfínteres precapilares en el capilar muscular.

Así una elevación en la presión de perfusión renal aumentará el grado de tensión en la pared de la

arteriola lo que promueve la constricción arteriolar; este efecto es mediado en parte por un

incremento en la entrada de calcio a la célula muscular lisa arteriolar.


27

Las arteriolas eferentes tienen características diferentes, ellas no parecen responder directamente

a los cambios en la tensión de la pared por lo que no funciona la respuesta miogénica directa; el

motivo de esta diferencia no está bien establecido pero la ausencia de canales de calcio voltaje

dependientes en las arteriolas eferentes parece contribuir.

No obstante existen otros mecanismos que median la autorregulación de la TFG más allá de la

respuesta miogénica, de este modo tanto la angiotensina II (cuando la presión renal de perfusión

está reducida) como la retroalimentación túbulo-glomerular (especialmente cuando la presión de

perfusión renal está incrementada) desempeñan un papel muy importante. Otros reguladores de

la resistencia vascular renal tales como el óxido nítrico no parecen participar en la autorregulación.


28

La administración de un bloqueador de los receptores de angiotensina II provoca una disociación

de la autorregulación del FPR y la TFG. Si consideramos que el sistema renina-angiotensina se

activa cuando disminuye la presión de perfusión renal resultando en la generación local y

sistémica de angiotensina II; el incremento preferencial en la resistencia arteriolar eferente

inducido por la angiotensina II contribuye a la autorregulación de la TFG evitando la caída de la

Pcg, entonces la administración la administración de un bloqueador de los receptores de

angiotensina II o un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina provoca un

mantenimiento menos efectivo de la TFG. Esta dependencia de la angiotensina II es más evidente

cuando la presión de perfusión renal está sustancialmente reducida.

Retroalimentación túbulo-glomerular (RTG): El término se refiere a los cambios de la TFG que son

inducidos por cambios en la tasa de flujo tubular. Este fenómeno es mediado por las células

especializadas de la mácula densa, las cuales perciben el cambio en la llegada de cloro a este nivel;

de este modo un incremento en la presión de perfusión renal activa la RTG pues el incremento

inicial de la TFG provoca un aumento en la llegada de cloro a la mácula densa lo cual iniciará la

respuesta retornando tanto la TFG como el flujo a la mácula densa a la normalidad. Este efecto es

conseguido primariamente por constricción arteriolar aferente, lo que disminuye la Pcg.

Este mecanismo se verá comprometido en caso de utilización de un inhibidor del cotransportador

Na+-K+-2Cl- o sea un diurético de asa (ej: Furosemida), pues se produce un aumento muy

importante de la llegada de cloro a la mácula densa, que no se debe a un incremento en la TFG.


29

Mediadores: Los factores que median la RTG no se conocen con exactitud. La constricción

aferente que se observa con el incremento del flujo distal involucra a las células del aparato

yuxtaglomerular que son responsables de la secreción de renina. Aunque esto sugiere un rol

importante para la angiotensina II en la RTG, esta hormona parece tener una función permisiva, al

parecer sensibilizando la arteriola aferente al verdadero mediador.

La acción sensibilizadora de la angiotensina II sobre la RTG es muy importante, pues como

conocemos la función fundamental de esta es el mantenimiento del volumen circulatorio efectivo

mediante la disminución de la excreción de Na+. El incremento en la reabsorción proximal de Na+

mediada por la angiotensina II disminuirá el flujo tubular distal, lo cual provocará una disminución

de la respuesta de la RTG y con ello se eleva la TFG lo que retorna la llegada distal a sus valores

basales. Esta respuesta es minimizada por el incremento asociado en la sensibilidad de la arteriola

aferente (mediado por la angiotensina II) al mediador de la RTG, permitiendo así la reducción de la

excreción de Na+.

A pesar de su efecto modulador, la angiotensina II no es el mediador primario de la RTG, pues los

cambios en la liberación de renina no se correlacionan con la RTG. Así por ejemplo, el incremento

en la llegada distal de NaCl activa la RTG y al mismo tiempo disminuye la liberación de renina

mediada por la mácula densa.

Existen evidencias que sugieren que los cambios en la resistencia arteriolar asociados con la RTG

están mediados por cambios en la liberación local de adenosina. De este modo la RTG como

respuesta al incremento en la llegada distal de NaCl, es inhibida en gran medida por bloqueo de

los receptores de adenosina, o por inhibición de su formación.


30

Con respecto a cómo es regulada la secreción de adenosina, se considera que el incremento en la

TFG incrementa secuencialmente la carga tubular de Na+, así como su reabsorción tubular, y con

ello la utilización de ATP por la célula tubular, lo que resulta en un incremento en la generación de

adenosina.

La adenosina permite explicar cómo la mácula densa puede de modo concurrente realizar dos

funciones: regular la RTG y la secreción de renina. El incremento en la liberación de adenosina con

la expansión de volumen puede activar la RTG e inhibir la liberación de renina.

Otro vasoconstrictor que parece participar en la RTG es el tromboxano. La producción de

tromboxanos se incrementa cuando se activa la RTG y por otra parte la RTG es bloqueada por los

antagonistas de los tromboxanos.

La respuesta vasodilatadora como parte de la RTG tiene lugar cuando se reduce el flujo que llega a

la mácula densa. Esta respuesta es mediada en parte por disminución de la disponibilidad de los

vasoconstrictores que antes señalamos, pero en ella también participan sustancias

vasodilatadoras, a las que nos referimos a continuación.

El óxido nítrico (ON) es sintetizado por las células de la mácula densa como respuesta a la

disminución del flujo, y este contrarresta la constricción sobre la arteriola aferente que media la

RTG. De este modo los cambios en la producción de ON subyacen en las modificaciones en la RTG

que ocurren en respuesta a los cambios en la ingestión de sal.

Existe una hipótesis alternativa sobre como es mediada la RTG. Esta sugiere que los cambios en la

concentración intersticial de Cl- o en la osmolalidad intersticial constituyen las señales que

modifican la resistencia arteriolar. La región intersticial que rodea la mácula densa, el túbulo distal

y las arteriolas glomerulares presenta una pobre perfusión; como resultado de ello los solutos

transportados a esta área provenientes del líquido tubular son eliminados de esta región muy

lentamente.

Las mediciones directas en esta región han demostrado que a medida que aumenta el flujo tubular

distal y con ello la reabsorción de Cl- en la mácula densa, se produce un incremento en las

concentraciones de Cl- local (desde 150 mEq/l a más de 600 mEq/l). Este incremento en la

concentración de solutos o en la osmolalidad puede aumentar directamente el tono arteriolar

aferente.

Funciones: La función más importante de la autorregulación y la RTG es evitar las pérdidas

excesivas de sal y agua. Para comprenderé esto, es necesario conocer las diferencias funcionales

entre la nefrona proximal y distal. El grueso del filtrado (alrededor del 90%) es reabsorbido en el

túbulo proximal y el asa de Henle, mientras que los cambios cualitativos finales en la excreción

urinaria (secreción de K+ e H+ y reabsorción máxima de Na+ y agua) tienen lugar en la nefrona

distal, particularmente en los túbulos colectores. Sin embargo, los túbulos colectores tienen una

capacidad reabsortiva limitada. De este modo la capacidad de mácula densa de disminuir la TFG

cuando se incrementa la llegada distal evita que la capacidad reabsortiva distal sea sobrepasada,


31

lo que pudiera implicar pérdidas de cuantiosas Na+ y agua con peligro para la vida. Visto desde

este punto de vista, se pudiera decir que es el flujo a la mácula densa y no la TFG, lo que es

mantenido por autorregulación y RTG.

Influencias neurohumorales: Los efectos intrarrenales de la autorregulación y la RTG son los

responsables de la regulación de la hemodinámica normal en el día a día de los sujetos sanos. La

autorregulación también es muy importante en el mantenimiento de la TFG en pacientes con

hipertensión arterial o que sufren isquemia renal (estenosis bilateral de la arteria renal).

Sin embargo, en los pacientes usualmente la disminución de la presión en la arteria renal es

debida a una disminución del volumen circulatorio efectivo (depresión verdadera de volumen,

insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática). En estos trastornos existe una marcada estimulación del

sistema simpático vasoconstrictor y del sistema renina-angiotensina. Como ya sabemos, la

angiotensina II aumenta la resistencia en la arteriola aferente en menor medida que en la

eferente. Por el contrario, la norepinefrina (tanto de la circulación o liberada por los nervios

simpáticos renales) incrementa directamente el tono de la arteriola aferente e indirectamente, a

través de la estimulación de la liberación de renina y angiotensina II, la resistencia arteriolar

eferente.

Así, una reducción en la presión de perfusión sistémica determina una vasoconstricción mediada

por un mecanismo neurohumoral, más que una vasodilatación inducida por autorregulación y

RTG. El efecto que produce esta respuesta varía con el grado de activación neurohumoral. Un

incremento ligero en el tono simpático puede no producir cambios en la perfusión renal basal,

pero puede ser suficiente para impedir la autorregulación a medida que se reduce la presión de

perfusión renal. En comparación, los pacientes con insuficiencia cardíaca o severa depleción de

volumen tienen incrementos más marcados en los niveles de norepinefrina y angiotensina II. En

este caso el FPR se reduce, con una caída menor de la TFG (o inclusive sin cambios) debido a que la

constricción eferente aumenta la Pcg. Esta es una adaptación muy efectiva, pues garantiza

preferentemente la circulación cerebral y coronaria, mientras mantiene la TFG.

Las prostaglandinas vasodilatadoras renales tienen un papel muy importante en la modificación de

estos efectos vasoconstrictores. Tanto la angiotensina II como la norepinefrina estimulan la

producción glomerular de prostaglandinas. La atenuación en el grado de constricción arteriolar

mediada por las prostaglandinas evita la isquemia renal excesiva, que pudiera ser producida por

las altas concentraciones locales de vasoconstrictores. En una menor medida, el incremento en la

secreción de bradiquininas vasodilatadoras por el riñón puede actuar también en la preservación

de la perfusión renal en esta situación.

Expansión de volumen: En contraste con estos cambios hormonales con la depleción de volumen,

la expansión de volumen (ej: dieta rica en Na+) se asocia a un incremento en la perfusión renal. En

este caso se produce una disminución en la producción de angiotensina II y norepinefrina, así

como un aumento en la liberación de dopamina y péptido atrial natriurético.


32

La dopamina dilata tanto las arteriolas aferentes como eferentes, con lo que incrementa el

flujo sanguíneo renal con un incremento muy ligero o sin cambios de la TFG.

El péptido atrial natriurético produce dilatación aferente y constricción eferente, con lo

que incrementa la Pcg y la TFG; con una modificación menor del FPR pues la resistencia

vascular renal total no se modifica.

Estos cambios hormonales también facilitan la excreción de Na+, al disminuir la liberación de los

agentes que propician la reabsorción de Na+ (angiotensina II, aldosterona y norepinefrina) y

aumentar el péptido atrial natriurético.

Óxido nítrico y endotelina: La endotelina liberada localmente por las células endoteliales, es otro

vasoconstrictor renal potente que actúa tanto en las arteriolas glomerulares aferentes como

eferentes, con lo que provoca disminución del flujo sanguíneo renal y la TFG. Tal como en el caso

de los otros vasoconstrictores, la isquemia que provoca es contrabalanceada con la estimulación

de la liberación de prostaciclina (prostaglandina vasodilatadora)

Aunque la endotelina no es un importante regulador de la hemodinámica renal en sujetos

normales, parece tener gran importancia en la disminución de la TFG que se observa en el fallo

renal agudo post-isquémico; en este caso el daño endotelial provoca la liberación de endotelina y

vasoconstricción renal. Un mecanismo semejante parece contribuir en la disminución de la

perfusión renal en los pacientes tratados con ciclosporina (Inmunosupresor).

Otro factor vasoactivo liberado por las células endoteliales es el óxido nítrico (además de la

endotelina y la prostaciclina). Este es liberado de forma sostenida en la circulación renal y

disminuye las resistencias vasculares renales.

Hemodinámica renal y enfermedad renal crónica: Los cambios en las resistencias arteriolares y en

la hemodinámica renal tienen una gran importancia fisiopatológica en la progresión de la

enfermedad renal crónica. Existen múltiples evidencias que demuestran que la hipertensión

intraglomerular es un elemento de peso en la progresión de la enfermedad renal crónica,

independientemente de la naturaleza inicial del daño renal.

De acuerdo con esta línea de pensamiento, la pérdida de nefronas (debido a cualquier noxa inicial)

provoca una elevación compensatoria en la filtración de las nefronas remanentes (normales o

menos dañadas). Esta es una respuesta apropiada a corto plazo, ya que tiende a mantener la TFG.

El cambio hemodinámico que permite la elevación de la filtración, es la dilatación arteriolar

aferente lo que determina una elevación tanto del flujo plasmático como de la Pcg. Sin embargo la

elevación en la presión intraglomerular resulta una respuesta mal adaptativa a largo plazo, pues

esta provoca un daño glomerular sobreañadido.


33

Evaluación de la circulación renal:

Concepto de aclaramiento y medición de la TFG: La estimación de la TFG es una parte esencial de

la evaluación del paciente con enfermedad renal. Dado que la TFG de los riñones es igual a la suma

de las tasas de filtración de cada nefrona, entonces la TFG total puede ser usada como un

marcador de la masa renal funcional. Así por ejemplo, la pérdida de la mitad de la masa nefronal

funcional conllevará a una disminución significativa de la TFG (esta caída suele ser solo del 20 al

30% y no del 50% como cabría esperarse, debido a hiperfiltración compensatoria de las nefronas

funcionales remanentes). En este momento el balance hidroelectrolítico puede aun mantenerse

normal así como el análisis de orina. De este modo la caída de la TFG puede ser el más temprano y

único signo clínico de enfermedad renal

La monitorización seriada de la TFG es utilizada para estimar la severidad y seguir la evolución de

las enfermedades renales. La disminución de la TFG implica progresión del daño de la enfermedad

renal de base o desarrollo de un problema superpuesto en muchas ocasiones potencialmente

reversible. Por el contrario un incremento en la TFG indica mejoría o hipertrofia de las nefronas

funcionales remanentes.

La medición de la TFG es también muy útil para determinar la dosis adecuada de aquellos

medicamentos que son excretados por filtración glomerular. Cuando la TFG disminuye, la

excreción de estos medicamentos también se reducirá, resultando en un incremento del nivel

plasmático del medicamento y con ello aumenta la toxicidad potencial del medicamento. Es por

ello que las dosis deben ser disminuidas en proporción a la caída de la TFG.

Medir directamente la TFG, sumando las TFG de cada nefrona es imposible. Por ello la posibilidad

que nos queda es medir indirectamente la TFG a través de sustancias cuya cantidad excretada sea

igual a la cantidad filtrada, para ello deben cumplir los siguientes requisitos:

Capaz de alcanzar una concentración plasmática estable

Filtrarse libremente por el glomérulo

No debe reabsorberse, secretarse, sintetizarse o metabolizarse por el riñón.

Estas propiedades son cumplidas por el polímero de fructosa con peso molecular de 5200 Daltons

denominado Inulina

En estas circunstancias:

Inulina filtrada = Inulina excretada

La inulina filtrada es igual a la TFG por la concentración plasmática de inulina (Ip)(carga filtrada), y

la inulina excretada es igual al producto de la concentración de inulina urinaria (Iu) y el volumen

urinario (V)(en ml/min o litros /día)(carga excretada), por lo tanto:

(Ec 1) TFG x Ip = Iu x V (despejando)


34

(Ec 2) TFG = Iu x V/Ip

El término (Iu x V/Ip) es denominado aclaramiento de inulina y es una estimación exacta de la TFG.

El aclaramiento de Inulina en ml/min se refiere al volumen de plasma aclarado de inulina por el

riñón por unidad de tiempo, en este caso minutos. Por ejemplo si 1mg de inulina es excretado por

minuto o sea (Iu x V) y la Ip es de 1mg/dl (o lo que es lo mismo 0.01 mg/ml), entonces el

aclaramiento de inulina es de 100 ml/min, o sea que 100 ml de plasma han sido aclarados del

miligramo de inulina que contenían.

Uso y limitaciones del aclaramiento de creatinina: A pesar de su exactitud, el aclaramiento de

inulina es raramente utilizado debido a que ello implica una infusión endovenosa de inulina,

además que los métodos para la determinación de inulina, así como la propia sustancia no están

disponibles en la mayoría de los laboratorios. El método más comúnmente utilizado para estimar

la TFG es el aclaramiento endógeno de creatinina.

La creatinina es un producto final del metabolismo (no se modifica más en el organismo) derivado

del metabolismo de la creatina por el músculo esquelético y liberado al plasma a un ritmo

relativamente constante. Como resultado de lo anterior la concentración plasmática de creatinina

(Crp) es muy estable, variando menos de un 10% por día en sujetos normales.

Como la inulina, la creatinina es libremente filtrada a través del glomérulo y no es reabsorbida ni

metabolizada por el riñón. Sin embargo una pequeña parte de la creatinina que entra a la orina lo

hace por secreción tubular (bomba secretora de cationes orgánicos en el túbulo proximal), con lo

que resulta que la excreción de creatinina excede la cantidad filtrada en alrededor de un 10%;

Podemos entonces considerar que el aclaramiento de creatinina (Acr) se puede expresar como:


35

(Ec 3) Acr = (Cru x V)/ Crp (Cru – Concentración urinaria de creatinina)

El Acr tiende a exceder al aclaramiento de inulina en alrededor de un 10%. De forma fortuita, esto

es contrabalanceado por un error de casi igual magnitud en la medición de Crp cuando se utiliza el

método colorimétrico del picrato alcalino no cinético. El plasma a diferencia de la orina contiene

cromógenos diferentes a la creatinina (acetona, proteínas, ácido ascórbico, piruvato) los cuales

son responsables de aproximadamente el 10% del total del valor de la Crp . Dado que tanto La Cru

como la Crp se incrementan en un grado semejante, los errores tienden a anularse entre sí y el Acr

es bastante fiable para estimar la TFG, particularmente en el paciente con función renal

relativamente normal.

No obstante el Acr, tiene dos limitaciones importantes que disminuyen su exactitud para estimar

la TFG, en primera instancia precisa de colección urinaria de un largo período de tiempo,

usualmente 24 horas, lo que muy comúnmente se acompaña de errores en la recolección, y en

segundo lugar en la medida que cae la TFG, la secreción tubular de creatinina se incrementa, lo

que conlleva que se sobrestime la TFG.

Creatinina plasmática y TFG: Los cambios en la TFG (más que una medición exacta de la TFG)

pueden ser generalmente detectados mediante la medición de la Crp, la cual es muy fácil de

realizar en el laboratorio.

En estado estable:

Excreción de creatinina = Producción de creatinina

La excreción de creatinina es aproximadamente igual a la cantidad de creatinina filtrada (TFG x

Crp) mientras la tasa de producción es relativamente constante (masa muscular constante),

entonces podemos sustituir en la ecuación anterior:

TFG x Crp = constante

De este modo la concentración de creatinina plasmática varía inversamente con respecto a la TFG.

Por ejemplo si la TFG disminuye en un 50%, la excreción de creatinina también se reducirá. Como

resultado de ello la creatinina nueva que se genera se acumulará en el plasma hasta que la carga

filtrada nuevamente se iguala a la tasa de producción. Si excluimos del análisis la secreción tubular

de creatinina, esto tendrá lugar cuando se duplique la Crp.

TFG/2 x 2Crp = TFG x Crp = constante

En los adultos el rango de Crp normal es de 0.8 a 1.3 mg/dl en hombres y de 0.6 a 1 mg/dl en

mujeres.

La producción de creatinina y la Crp son influenciadas por cambios en la dieta, especialmente por

el contenido de carne de la misma, pues con la cocción la creatina de la carne es convertida en

creatinina (la toma de muestra debe hacerse en ayunas).


36

A la relación reciproca entre TFG y Crp, merece hacérsele 3 consideraciones. En primer lugar esta

curva de relación es válida solo en estado estable (si por ejemplo un paciente desarrolla un fallo

renal agudo con una brusca caída de la TFG de 120 ml/min a 12 ml/min, la Crp el primer día será

aun normal pues no ha habido tiempo suficiente para que se acumule la Crp); en segundo lugar es

importante tener presente que en los pacientes con función renal normal, un incremento

aparentemente menor de la Crp de 1.0 a 1.5 mg/dl representa una marcada disminución en la TFG

de 120 a 80 ml/min. En contraste, en los pacientes con disfunción renal avanzada, un incremento

marcado en la Crp de 6.0 a 12.0 mg/dl refleja una reducción relativamente menor de la TFG de 20

a 10 ml/min. La tercera consideración que debemos tener presente es que la relación entre la TFG

y la crp es dependiente de la tasa de producción de creatinina, lo cual depende de la masa

muscular del sujeto y de su ingesta cárnica. Así, una TFG normal de 120 ml/min se asocia a una Crp

de 1 mg/dl, en un hombre de 70 Kg de peso; pero una mujer de 50 Kg, para tener una TFG de 120

ml/min, tiene que presentar una Crp de 0.6 mg/dl, si por el contrario tuviera la misma que el

hombre sano o sea 1 mg/dl, esto reflejaría una disminución del 40% de la TFG, con respecto a sus

valores normales.

Teniendo presente la influencia que tienen el peso, la edad y el sexo en la masa muscular del sujeto y con ello en la excreción (igual a la generación) de creatinina, se han derivado fórmulas que conociendo la creatinina plasmática del sujeto permiten estimar el Acr, sin necesidad de realizar colección de orina. La más utilizada es la derivad por Cockroft y Gault:

Acr en ml/min = [(140 – edad) x Peso (en Kg) / (72 x Crp en mg/dl)

Este valor debe ser multiplicado por 0.85 en las mujeres, debido a la fracción menor del peso corporal de éstas, que está constituida por músculo.

Urea y TFG: Los cambios en la TFG también pueden ser detectados por los cambios en la

concentración de urea sanguínea. Tal como la creatinina, la urea es excretada primariamente por

filtración glomerular y tiende a variar inversamente a la TFG.

No obstante existen dos factores que pueden alterar la urea sin cambios en la TFG y Crp: los

cambios en la producción de urea o en la reabsorción tubular de urea. La urea se forma por

metabolismo hepático de los aminoácidos que no son utilizados para la síntesis proteica. Cuando

los aminoácidos son desaminados se produce amoníaco. El desarrollo de niveles tóxicos de

amoníaco en la sangre es evitado mediante la conversión de amoníaco en urea como se muestra

en la siguiente reacción.

2 NH3 + CO2 <—> H2N — CO — NH2 + H2O

De este modo la producción de urea se incrementa cuanto más aminoácidos sean metabolizados en el hígado; esto puede ocurrir con dietas ricas en proteínas, en situaciones de destrucción tisular (traumas, sangramiento digestivo o administración de corticoides) o por disminución del anabolismo tisular (uso de Tetraciclina). Por otra parte la producción de urea se reduce en las enfermedades hepáticas como la cirrosis o con dietas pobres en proteínas.


37

El segundo factor antes mencionado es el manejo tubular de la urea, así no solo la TFG determina la excreción de urea. Aproximadamente entre el 40% y el 50% de la urea filtrada es normalmente reabsorbida en los túbulos. Este proceso es pasivo, siendo determinado por el incremento en las concentraciones tubulares de urea secundario a la reabsorción de agua y sodio de la luz tubular; es por ello que la reabsorción de urea se ve incrementada en los estados hipovolémicos, como resultado del aumento en la reabsorción de sodio y agua a nivel tubular. El resultado neto es una reducción en la excreción de urea y una elevación de su concentración plasmática que no es debida a una disminución de la TFG y por lo tanto no se asocia a un incremento en la Crp.

Pudiéramos entonces concluir que la reducción de la TFG resulta en un incremento tanto de la urea como de la Crp, pero debido a la variabilidad en la producción y reabsorción de urea, la Crp es un reflejo más fiable de la TFG. Por razones semejantes el aclaramiento de urea no es una medición confiable para estimar la TFG. Debido a que la urea es reabsorbida y el grado de reabsorción tubular es variable, la cantidad de urea excretada es mucho menor que la cantidad filtrada; como resultado de esto el aclaramiento de urea es de solo un 50 a 70 porciento del de Inulina

La sobreestimación de la TFG con el Acr y la subestimación con el aclaramiento de urea, ha determinado que el promedio de ambos sea utilizado para estimar la TFG en pacientes enfermedad renal crónica de moderada a severa.

Cambios en la TFG con la edad: Se ha encontrado de forma universal una relación inversa entre la edad y la TFG, encontrándose una caída de la TFG de alrededor de 0.75 ml/min por año luego de los 40 años de edad; no obstante en algunos estudios se ha encontrado que pacientes ancianos con buena función cardíaca presentan una TFG que se encuentra dentro del rango de la normalidad. Así podemos plantear que aunque la vejez se acompaña de disminución en la TFG, la presencia de condiciones comórbidas puede afectar la función renal en los pacientes ancianos.

Medición del flujo plasmático renal (FPR): El principio de aclaramiento también es utilizado para medir el FPR, aunque su medición tiene menor utilidad clínica.


38

El paraaminohipurato (PAH) es una sustancia fácilmente medible que entra a la orina por filtración glomerular y por secreción tubular proximal a través de la vía secretora de aniones orgánicos. La combinación de filtración y secreción resulta en su eliminación casi completa del plasma tras un paso único por el riñón, por lo tanto:

Llegada de PAH al riñón = Excreción de PAH


39

FPR x PAHp = PAHu x V (PAHp - PAH plasmátco, PAHu – PAH urinario, CPAH- aclaramiento de PAH)

FPR = (PAHu x V) /PAHp = CPAH

Si conocemos el hematocrito (Hto) podemos plantear que el flujo sanguíneo renal (FSR) es:

FSR = CPAH /(1 – Hto)

El FPR y el FSR en los humanos es de aproximadamente 625 ml/min y 1100 ml/min respectivamente. Considerando que solo el 85 a 90% del PAH es realmente eliminado de la circulación en un paso único por el riñón, el aclaramiento de PAH subestimará tanto el FPR como el FSR en un 10 a 15 porciento.


40

Distribución del agua entre los espacios intracelular y extracelular:

El agua en el organismo se distribuye en tres compartimientos fundamentales: espacio intracelular, intersticio y espacio vascular (estos dos últimos constituyen el espacio extracelular). La regulación del volumen intracelular es esencial para el funcionamiento celular normal; ello se consigue en parte a través de la regulación de la osmolalidad plasmática. Para comprender los factores que regulan la osmolalidad plasmática, es necesario conocer de antemano los factores involucrados en la distribución de agua a ambos lados de la membrana celular.

Intercambio de agua entre los líquidos intracelular y extracelular:

Las fuerzas osmóticas son las determinantes primarias de la distribución de agua en el organismo. El agua puede atravesar libremente casi todas las membranas celulares, como resultado de esto, los líquidos corporales se encuentran en equilibrio osmótico pues las osmolalidades de los líquidos intra y extracelular son las mismas.

El concepto de presión osmótica puede comprenderse con facilidad, a partir de un experimento simple. Tenemos un recipiente lleno de agua destilada, el cual está dividido en dos compartimientos por una membrana que es permeable al agua pero no a los solutos, y se adiciona glucosa al líquido de uno de los compartimientos. Las moléculas de agua tienen un movimiento browniano (caótico) y pueden difundir a través de la membrana por un mecanismo similar a la difusión de solutos. Cuando se añaden solutos al agua en este caso glucosa, las fuerzas cohesivas intermoleculares provocan una reducción en el movimiento caótico (o actividad) de las moléculas de agua. Dado que el agua se mueve del área de mayor actividad al área de menor actividad, el agua fluirá desde el compartimiento de agua destilada pura al compartimiento que contiene glucosa.


41

En teoría este movimiento del agua, denominado osmosis, debe continuar indefinidamente pues la actividad del agua siempre será más baja que la del compartimiento que contiene glucosa. Sin embargo, dado que el recipiente es rígido, el incremento en el volumen del compartimiento que contiene glucosa resultará en una elevación de la presión hidrostática. Esta presión hidrostática tenderá a empujar el agua de vuelta al compartimiento de agua pura. El equilibrio se alcanzará cuando la presión hidrostática sea igual a las fuerzas que impulsan el agua hacia el compartimiento con glucosa. Esta presión hidrostática que se opone al movimiento osmótico del agua se le denomina presión osmótica de la solución.

La presión osmótica que se genera es proporcional al número de partículas del soluto por unidad de volumen del solvente, y no depende del tipo, valencia o peso de las partículas. Tenemos que conocer que 1 mol de cualquier sustancia contiene el mismo número de partículas: 6.02 x 1023 (número de Avogadro). Debemos tener presente que todo lo antes explicado se hizo considerando que el soluto es incapaz de atravesar la membrana celular.

Ahora pasamos a considerar lo que ocurriría si en el experimento anterior en lugar de la glucosa utilizáramos una sustancia liposoluble que fuera capaz de cruzar la membrana entre los compartimientos, por ejemplo la urea. Así, si adicionamos a uno de los compartimientos (ambos tienen previamente agua destilada pura) urea, esta se moverá a favor se su gradiente de concentración, hacia el compartimiento libre de solutos (agua pura). El nuevo estado de equilibrio se alcanzará cuando ambos compartimientos tengan igual concentración de urea y no como resultado del movimiento del agua hacia el compartimiento con urea. Como resultado de ello, en este caso no se genera presión osmótica y la urea es considerada un osmolito inefectivo.

La presión osmótica es muy importante in vivo, pues determina la distribución del agua entre los espacios intra y extracelular. Cada uno de estos compartimientos tiene un soluto que primariamente se encuentra limitado a ese compartimiento y por lo tanto es el mayor determinante de su presión osmótica: las sales de Na+ son los principales osmolitos extracelulares y son responsables del mantenimiento del agua en el espacio extracelular; las sales de K+ son los principales osmolitos intracelulares y mantienen el agua dentro de las células.

Aunque las membranas celulares son permeables tanto al Na+ como al K+, estos iones son capaces de actuar como osmolitos efectivos, debido a que son restringidos a sus respectivos compartimientos por la bomba Na+-K+ATPasa de la membrana celular. El efecto neto es que los volúmenes de líquido de los espacios intracelular y extracelular están determinados por la cantidad de agua presente y la relación entre el Na+ intercambiable y el K+ intercambiable.

Utilizamos el término intercambiable pues cerca del 30% del Na+ corporal y una fracción menor del K+ corporal se encuentran en áreas tales como el hueso donde estos son inintercambiables y por lo tanto osmóticamente inactivos. Estos iones también pueden encontrarse parcialmente unidos a organelas intracelulares como los lisosomas y en el núcleo.

Bajo circunstancias normales, el contenido de agua y electrólitos del organismo se mantiene dentro de límites relativamente estrechos, pues la ingesta dietética es balanceada por cambios apropiados en la excreción urinaria. No obstante, es muy importante conocer la importancia fisiopatológica que pueden tener los trastornos en el balance de agua y solutos del organismo.


42

Como sabemos, si se modifica la osmolalidad de un compartimiento líquido, el agua se moverá a través de las membranas celulares para restablecer el equilibrio osmótico. El grado en que esto afecta la distribución de agua y la concentración de solutos puede apreciarse a través del siguiente ejemplo; vamos a asumir (para simplificar) que la osmolalidad de los líquidos corporales es de 280 mOsmol/Kg y ello es debido a una concentración de sales sódicas de 140 mEq/l en el líquido extracelular y 140 mEq/l de sales potásicas en el líquido intracelular (asumimos que las sales de Na+ y K+ se disocian completamente en sus cationes y aniones). Un hombre de 70 Kg, tiene un agua corporal total (ACT) de alrededor del 58% de su peso, o sea de 42 litros (42 Kg) de los cuales 25 litros (60%) son intracelulares y 17 litros (40%) son extracelulares.

Si se añaden 420 mEq de NaCl (420 mOsmol) sin agua, al líquido extracelular; esto provoca, dado que el NaCl permanece en el espacio extracelular, un incremento en la osmolalidad del líquido extracelular que trae consigo salida de agua fuera de la célula a favor de su gradiente osmótico. Los cálculos que hacemos a continuación nos permiten estimar las características del agua corporal total en el nuevo estado de equilibrio:

Solutos corporales totales iniciales = 280 mOsmol/Kg x 42 Kg =11 760 mOsmol

Solutos extracelulares iniciales = 280 mOsmol/Kg x 17 Kg = 4 760 mOsmol

Nuevos solutos corporales totales = 11 760 + 420 = 12 180 mOsmol

Nueva osmolalidad del agua corporal total = 12 180 mOsmol /42 Kg = 290 mOsmol/Kg

Nuevos solutos extracelulares = 4760 + 420 = 5 180 mOsmol

Nuevo volumen extracelular = 5 180 mOsmol / 290 mOsmol/Kg = 17.9 Kg

Nuevo volumen intracelular = 42 – 17.9 = 24.1 Kg

Nueva concentración plasmática de Na+ = Osmolalidad/2 = 290/2 = 145 mEq/l

De este modo, el incremento de los solutos extracelulares resultó en el movimiento de 900 ml de agua desde la célula al líquido extracelular. El efecto neto es un incremento en la osmolalidad de ambos compartimentos aun cuando los solutos añadidos hayan estado restringidos al espacio extracelular. Esto ilustra porqué el agua corporal total (50 – 60% del peso corporal) debe ser utilizada para calcular el volumen de distribución de los cambios en la osmolalidad plasmática.

Una secuencia diferente tiene lugar si se adicionan 1.5 litros de agua libre de solutos al espacio extracelular. Esta reduce la osmolalidad del líquido extracelular, creando un gradiente osmótico favorable para la entrada de agua a las células. Igual que en la situación anterior hacemos los cálculos que nos permiten estimar las características del agua corporal total en el nuevo estado de equilibrio:

Solutos corporales totales iniciales = 280 mOsmol/Kg x 42 Kg = 11 760 mOsmol

Solutos extracelulares iniciales = 280 mOsmol/Kg x 17 Kg = 4 760 mOsmol

Solutos intracelulares iniciales = 11 760 – 4 760 = 7 000 MOsmol

Nueva agua corporal total = 42 + 1.5 = 43.5 Kg ó litros

Nueva osmolalidad del agua corporal total = 11760 mOsmol /43.5 Kg = 270 mOsmol/Kg

Nuevo volumen extracelular =4 760 mOsmol / 270 mOsmol/Kg = 17.6 Kg

Nuevo volumen intracelular = 7 000 mOsmol / 270 mOsmol/Kg = 25.9 Kg o litros

Relación del volumen intracelular con el ACT = 25.9 / 43.5 = 0.6 (60%)

Nueva concentración plasmática de Na+ = Osmolalidad/2 = 270/2 = 135 mEq/l


43

Dado que no hay cambios en la relación entre los solutos intracelulares y extracelulares, la composición fraccional del ACT no se modifica (el agua intracelular sigue siendo el 60% del ACT). Sin embargo, el ACT está incrementada, resultando en una expansión y dilución de ambos compartimientos.

En este ejemplo se asume que el agua administrada es retenida en el organismo. En los sujetos normales por el contrario, el exceso de agua es excretado muy rápidamente y no se evidencian cambios importantes en los parámetros antes calculados. Solamente tienen lugar los cambios antes descritos en el ACT y en la concentración de Na+ tras una carga de agua, cuando hay algún defecto en la excreción de agua, como se puede observar en el síndrome de secreción inadecuada de ADH.

Por otra parte, si el NaCl del primer ejemplo y el agua del segundo fueran administrados en forma de 1.5 litros de solución isotónica de NaCl, no habría cambios en la osmolalidad y consecuentemente no habría paso de agua de uno a otro compartimiento. Dado que el NaCl administrado permanece en el espacio extracelular, el único efecto es un incremento de 1.5 litros en el volumen del líquido extracelular (LEC).

Los resultados de los ejemplos anteriores nos muestran un principio muy importante, que la concentración plasmática de Na+ es una medida de concentración y no de volumen. En cada caso, el volumen del LEC se encuentra aumentado, debido a una elevación ya sea del ACT y/o del Na+ total intercambiable; a pesar de este cambio uniforme en el volumen del LEC en ambos casos, la concentración plasmática de Na+ se encuentra incrementada o disminuida. Esto ocurre porque la concentración de Na+ plasmático refleja la relación de la cantidad de soluto en este caso Na+, con respecto al agua del plasma y no la cantidad absoluta ni del soluto (Na+), ni del agua.

De este modo, no existe una correlación fija entre la concentración plasmática de Na+ y el volumen del LEC. Estos parámetros cambian en una dirección paralela cuando se administra Na+ pero lo hacen en dirección opuesta cuando se retiene agua (baja concentración plasmática de Na+ y volumen del LEC alto). Si tenemos en cuenta que el volumen del LEC es el determinante primario de la excreción urinaria de Na+, nos percatamos que no existe relación entre la concentración plasmática de Na+ y la tasa de excreción de Na+. Por ejemplo cuando se retiene agua, la concentración de Na+ plasmático disminuye por dilución pero la excreción de Na+ urinaria se incrementará debido al incremento del volumen del LEC.

Hay otro elemento en el que tenemos que hacer hincapié; el volumen intracelular varía inversamente con respecto a la concentración de Na+ plasmático, disminuyendo con la hipernatremia e incrementándose con la hiponatremia. Estos cambios son muy importantes clínicamente pues los síntomas neurológicos asociados con los cambios agudos en las concentraciones de Na+ plasmático, están relacionados directamente con los cambios en el volumen celular de las células del cerebro.

Relación entre concentración plasmática de sodio y osmolalidad: La osmolalidad del plasma es igual a la suma de las osmolalidades individuales de los solutos disueltos en el plasma. La mayor parte de los osmolitos plasmáticos son sales de Na+, con una contribución menor de otros iones, glucosa y urea. El efecto osmótico de los iones del plasma puede estimarse del siguiente modo:


44

2 x Concentración de Na+ (la multiplicación por dos, obedece a los aniones acompañantes). La validez de esta estimación resulta de la interrelación de varios factores:

Las interacciones iónicas en el plasma reducen el movimiento caótico del NaCl y por ello actúa osmóticamente como si solo el 75% y no el 100% estuviera disociado. Como resultado de esto 1 mmol de NaCl se comporta como si se hubiera disociado en alrededor de 1.75 partículas (0.75 Na+, 0.75 Cl-, y 0.25 NaCl), así si pretendemos estimar el efecto osmótico de las sales de Na+, la concentración plasmática de Na+ tiene que ser multiplicada por 1.75.

Sólo el 93% del plasma está compuesto normalmente por agua, las grasas y las proteínas conforman el 7% restante. En la mayoría de los laboratorios, la concentración plasmática de Na+ se mide por litro de plasma. Este valor debe ser dividido por 0.93 para estimar la concentración de Na+ en la fracción de agua del plasma (el Na+ sólo está presente en la fase acuosa del plasma). Así,

Osmolalidad de las sales de Na+ = (1.75 / 0.93) x [Na+] en plasma

= 1.88 x [Na+] en plasma

El resto 0.12 x [Na+] plasmático es igual a 17 mOsmol/Kg (0.12 x 140) lo cual es afortunadamente aproximadamente la presión osmótica generada por las sales K+, Ca2+ y Mg2+.

La contribución osmótica de la glucosa y la urea, en caso de ser medidos en mg/dl, puede estimarse del siguiente modo:

mOsmol/Kg = (mg/dl x 10) / peso molecular

El peso molecular de la glucosa es 180 y el de la urea 60. Por lo tanto la osmolalidad puede estimarse como sigue:

Osmolalidad (mOsmol/Kg) = (2 x [Na+] en plasma) + [glucosa en mg/dl]/18 + [Urea en mg/dl]/6

(Si tuviéramos los valores de glicemia y urea en mmol/l solo se coloca el valor y no se divide por nada)

La osmolalidad efectiva del plasma (y del líquido extracelular) está determinada por aquellos osmolitos que actúan manteniendo el agua dentro del espacio extracelular. Dado que la urea atraviesa sin dificultad las membranas celulares, no es un osmolito efectivo, entonces:

Osmolalidad efectiva = (2 x [Na+] en plasma) + [glucosa en mg/dl]/18

Los valores normales de estos parámetros son:

[Na+] en plasma = 137-145 mEq/l

[Glicemia] = 60-100 mg/dl (3.3-5.5 mmol/l)


45

[Urea] = 7-30 mg/dl (1.16-5 mmol/l)

Osmolalidad plasmática = 275-290 mOsmol/Kg

Osmolalidad efectiva = 270-285 mOsmol/Kg

En circunstancias normales, la glucosa sólo aporta 5 mOsmol/Kg, por lo que la ecuación puede ser simplificada:

Osmolalidad efectiva = 2 x [Na+] en plasma

Podemos decir entonces, que habitualmente la concentración plasmática de Na+ refleja la osmolalidad, pues como conocemos las sales de Na+ son los principales osmolitos extracelulares.

Medición de la osmolalidad en el laboratorio: La osmolalidad de una solución es medida en el laboratorio, no por medición directa de la presión osmótica, sino de acuerdo a otras propiedades de los solutos, tales como su capacidad de deprimir el punto de congelación o la presión del vapor de agua. El agua libre de solutos congela a 0°C. Si se añade 1 Osmol de cualquier soluto (o combinación de solutos) a 1Kg de agua, el punto de congelación de este líquido se deprimirá en 1.86°C. Esta propiedad es utilizada para determinar la osmolalidad de una solución. Por ejemplo, si el punto de congelación del agua plasmática es normalmente de alrededor de -0.521°C. Esto se corresponde con una osmolalidad de 0.280 Osmol/Kg (0.521/1.86) o 280 mOsmol/Kg. El equipo que se utiliza para hacer esta determinación es el osmómetro.

Brecha osmolal: Es la diferencia entre la osmolalidad medida con el osmómetro y la osmolalidad

calculada como antes explicamos,

Brecha osmolal = Osmolalidad medida – Osmolalidad calculada

La brecha osmolal es normalmente menor de 10 mOsmol/Kg de agua. La adición de solutos

diferentes a las sales de Na+, glucosa y urea al plasma provocan un incremento de la brecha

osmolal. (Obsérvese que sólo estos solutos son tenidos en cuenta en la osmolalidad calculada)

La brecha osmolal es muy útil en la práctica clínica para el diagnóstico de intoxicaciones exógenas,

sobre todo de aquellas que se acompañan de acidosis metabólica, como son los casos de los

alcoholes: metanol y etilenglicol. En estos casos las sustancias que añaden osmolalidad al medio,

no son tenidas en cuenta en la estimación de la osmolalidad calculada. Debe tenerse presente que

el aumento de la brecha osmolal en caso de intoxicaciones por alcoholes, sólo tiene lugar cuando

la osmolalidad plasmática es medida con un osmómetro que utilice el principio de la depresión del

punto de congelación, por el contrario la contribución osmótica de los alcoholes volátiles no es

tomada en cuenta cuando se utiliza un osmómetro que utiliza el principio de la presión del vapor

de agua, pues en este caso se asume que sólo existe agua en la fase gaseosa (vapor).


46

Transporte tubular:

Transporte tubular proximal:

El líquido filtrado en el glomérulo entra en el túbulo proximal donde entre el 55 y 60 % del filtrado

es normalmente reabsorbido. El elemento básico en la función del túbulo proximal es el

transporte activo de sodio, el cual permite que el agua y el resto de los solutos filtrados sean

reabsorbidos pasivamente. Otros solutos son secretados en este segmento, incluyendo los iones

hidrógeno y los cationes y aniones orgánicos.

Aunque el túbulo proximal juega un papel fundamental en el transporte de solutos, el grado de

reabsorción de los solutos individuales no es uniforme. De este modo, casi toda la glucosa y los

aminoácidos son reabsorbidos en este segmento, pero solo alrededor de un 90% del HCO3-, 65%

del Na+ y 55% del Cl- son reabsorbidos a este nivel.

Anatomía: El túbulo proximal tiene un segmento contorneado que comienza en el glomérulo, y un

segmento recto (pars recta), que termina a nivel de la médula externa en la rama descendente del

asa de Henle. Sin embargo, cuando se examina con precisión el túbulo proximal este se puede

subdividir en 3 segmentos con diferentes tipos de células: S1 parte proximal del túbulo

contorneado, S2 parte distal del túbulo contorneado y el inicio de la pars recta y S3 el resto de la

pars recta.

Las células de los diferentes segmentos del túbulo proximal presentan diferentes características

funcionales. El segmento S1, tiene una muy alta capacidad de transporte siendo más importante

cuantitativamente en la reabsorción de Na+ y HCO3- que el resto de los segmentos. Esto es debido


47

a un mayor número de transportadores en la membrana luminal y una mayor área de superficie

disponible para la reabsorción. Comparativamente la secreción tubular mediada por las bombas

secretoras de aniones y cationes orgánicos es mayor en el segmento S2.

Modelo de transporte: La anatomía del túbulo proximal es similar a la de otros epitelios de

transporte. Las células tienen dos membranas con diferentes características de permeabilidad y

transporte: la membrana luminal (apical) que separa la célula de la luz tubular que contiene

múltiples proteínas transportadoras que facilitan la entrada de solutos a la célula y en menor

medida la secreción de solutos a la luz. La membrana basolateral separa la célula del intersticio y

de los capilares peritubulares. Esta membrana contiene la bomba Na+-K+ ATPasa además de

transportadores y canales que permiten que los solutos reabsorbidos retornen a la circulación

sistémica. La bomba Na+-K+ ATPasa indirectamente provee la energía necesaria para que todas las

proteínas transportadoras funcionen.

Las células tubulares proximales están separadas por espacios intercelulares, que presentan

proteínas de unión intercelular que forman las uniones ceñidas (tight junctions). Las uniones

ceñidas están compuestas de moléculas proteicas que mantienen en aposición las células

adyacentes, también sirven de frontera entre las membranas luminal y basolateral, evitando así

que las proteínas de membrana (transportadores entre otras) difundan de una membrana a la

otra.

Los túbulos proximales reabsorben más de 100 L/día de líquido en sujetos con función renal

normal (55-60% de la filtración diaria, que es de 150-180 L). El túbulo proximal está bien adaptado

para esta tarea debido a las adaptaciones que presenta, las que facilitan la reabsorción neta de

buena parte de la filtración. La membrana luminal presenta microvellosidades que incrementan el

área de superficie disponible para la reabsorción. Además las microvellosidades presentan un

borde en cepillo que contiene proteínas transportadoras específicas, así como la enzima anhidrasa

carbónica la cual es muy importante en la reabsorción de HCO3-. La reabsorción de solutos crea un

gradiente osmótico que le permite al agua ser reabsorbida en parte a través de las células. Este

proceso puede ocurrir debido a la presencia de canales de agua tanto en la membrana luminal

como basolateral denominados aquaporina-1 que hacen las células permeables al agua. En

comparación las membranas luminales de la rama ascendente del asa de Henle y de la nefrona

distal no tienen estos canales y no permiten el transporte osmótico de agua en estado basal.

La reabsorción preferencial de HCO3- en el túbulo proximal especialmente en el segmento S1 unida

a la reabsorción osmótica de agua, resultan en una elevación del Cl- intraluminal. Este gradiente de

Cl- es muy importante pues permite la reabsorción pasiva de un ⅓ del NaCl y del agua que se

reabsorben en el túbulo proximal, en este caso por vía paracelular a través de las uniones ceñidas;

es de señalar que las uniones ceñidas del túbulo proximal son del tipo filtrante o sea mucho más

permeables que la de otros segmentos nefronales. Esta alta capacidad de transporte pasivo del

túbulo proximal queda evidenciada en el hecho que pese a presentar la mayor tasa de reabsorción

de la nefrona, la actividad de la Na+-K+ATPasa del túbulo proximal es mucho más baja que la de la

rama ascendente gruesa del asa de Henle y del túbulo distal.


48

El Na+ filtrado entra pasivamente a través de la membrana luminal y luego es transportado

activamente por acción de la bomba Na+-K+ATPasa fuera de la célula (al espacio intercelular). La

salida de Na+ y otros solutos de la luz, inicialmente disminuye la osmolalidad luminal creando un

gradiente osmótico de hasta 15 mmHg que promueve la reabsorción de agua. La salida del agua

es también promovida por un factor adicional: la reabsorción preferencial de NaHCO3 en el

segmento S1 del túbulo proximal trae consigo una elevación en la concentración intraluminal de

Cl-; esto hace la osmolalidad luminal efectiva aun más baja, pues las uniones ceñidas son

permeables al Cl-, lo que hace que el Cl- funcione como un osmol inefectivo.

El líquido reabsorbido que se acumula en el espacio intercelular puede entrar al capilar peritubular

y retornar a la circulación sistémica o puede sufrir retrofiltración de vuelta a la luz tubular a través

de las uniones ceñidas. La reabsorción proximal neta de Na+ y agua está sujeta a múltiples

factores: solutos filtrados que son reabsorbidos con el sodio, hemodinámica de los capilares

peritubulares y factores neurohumorales como la angiotensina II, norepinefrina y dopamina.


49

A continuación explicamos el proceso con más detalle:

Entrada a la célula: El sodio luminal debe entrar a la célula antes que este pueda ser reabsorbido.

El paso primario en este proceso es la acción de la bomba Na+-K+ATPasa en la membrana

basolateral, que tiene dos funciones que generan un gradiente electroquímico favorable para la

entrada pasiva de Na+ a la célula. Primero, la bomba mantiene una concentración efectiva de Na+

intracelular de alrededor de 20-30 mEq/l debido a la salida de sodio que provoca; esto está muy

por debajo de los 145 mEq/l de Na+ en el filtrado (igual que la sangre). Segundo, la bomba

contribuye al desarrollo de un interior de la célula electronegativo por promover la pérdida de

cationes o sea estequiométricamente la bomba saca 3 Na+ y entra 2 k+ (pérdida de cationes), y el

K+ que entra a la célula escapa de esta a través de los canales de K+ ATP sensibles de la membrana

basolateral (más pérdida de cationes).

Las actividades de la bomba Na+-K+ ATPasa y de los canales de K+ varían apropiadamente de forma

paralela. Así, una reducción en la actividad de la bomba, debido por ejemplo a una disminución en

la reabsorción de sodio, conlleva a una acumulación de ATP en la célula lo que provoca una

regulación a la baja (downregulation) de los canales de K+ ATP sensibles. Nótese que en este caso

es requerido que menos potasio salga de la célula por estos canales debido a que menos potasio

está entrando por acción de la bomba Na+-K+ATPasa.

Como ya vimos el efecto final de la actividad de la bomba Na+-K+ ATPasa es la creación de un

gradiente electroquímico favorable que promueve la entrada pasiva de Na+. No obstante, este

transporte debe ocurrir a través de un transportador de membrana o un canal, pues los iones no

pueden atravesar libremente la bicapa lipídica de la membrana celular. En el túbulo proximal, el

movimiento del sodio a través de la membrana luminal está parcialmente ligado al cotransporte


50

de otros solutos; de este modo las proteínas transpotadoras específicas: Na+-glucosa, Na+-

aminoácidos y Na+-fosfato están presentes en el borde en cepillo de la membrana luminal. Ambos

lugares del cotransportador deben estar ocupados para que ocurra el cotransporte.

La entrada de Na+ también ocurre por contratransporte con H+, pues el contratransportador

Na+/H+ permite la reabsorción de Na+ y la secreción de H+ a la luz tubular (este es el último paso en

la reabsorción de HCO3-).


51

Movimiento al espacio intercelular: El Na+ que ha entrado a la célula debe ser transportado al

espacio intercelular, a través de la membrana basolateral en contra de un gradiente eléctrico y de

concentración. La energía requerida para este proceso proviene de la hidrólisis del ATP por la

bomba Na+-K+ ATPasa

Mecanismos de reabsorción de cloro: Luego del Na+, el Cl- es el ion que se encuentra en mayor

magnitud en el filtrado. La reabsorción proximal de Cl- se produce tanto por procesos activos como

pasivos, los cuales están indirectamente relacionados con el transporte activo de Na+. La

reabsorción activa de Cl- tiene lugar por la acción de un intercambiador aniónico en la membrana

luminal, mediante el cual el Cl- es intercambiado por formiato (éster del ácido fórmico) celular.

Aunque la concentración de formiato en el filtrado es de solo 0.25-0.5 mEq/l, este anión es capaz

de promover la reabsorción de Cl- debido a que se recicla a través de la membrana luminal. El

formiato filtrado inicialmente se combina con el H+ secretado por el transportador (antiportador)

Na+/H+ para formar ácido fórmico (HF). Este último no tiene carga y es capaz de difundir a través

de la membrana luminal. La célula, sin embargo tiene una concentración de H+ más baja que la luz,

debido a la secreción de H+. Como resultado la reacción HF <—> H+ + Formiato- en el interior

de la célula se desplaza a la derecha. El H+ es entonces secretado de nuevo, mientras el formiato

retorna a la luz a través del intercambiador formiato-Cl- de la membrana del borde en cepillo. El

ácido fórmico entonces se re-forma en la luz tubular y el proceso se repite. La energía para este

intercambio iónico es una vez más garantizada por la bomba Na+-K+ ATPasa; pues al mantener una

concentración intracelular baja de Na+ permite que el intercambiador Na+/H+ continúe

funcionando, lo que es esencial para el reciclado del formiato. Asimismo cuando el intercambidor

Na+/H+ es inhibido, ocurre de forma paralela una inhibición casi total del transporte transcelular

activo de cloro.


52

El Cl- reabsorbido retorna a la circulación sistémica a través de la membrana basolateral. En ello

participan los canales selectivos de Cl- y el cotransportador K+-Cl-. La energía para estos procesos

proviene respectivamente del interior de la célula electronegativo y por la alta concentración

intracelular de K+ en relación a la del intersticio.

Formiato y transporte de cloro


53

Mecanismos de transporte proximal pasivo: Los mecanismos pasivos son responsables de

alrededor de ⅓ de la reabsorción líquida proximal. A continuación explicamos el mecanismo por el

que esto tiene lugar.

La parte inicial del túbulo contorneado proximal reabsorbe la mayor parte de la glucosa,

aminoácidos y bicarbonato filtrados y en menor cuantía cloro. El efecto neto de esta reabsorción

es que el líquido tubular tiene una osmolalidad similar a la del plasma, pero con una concentración

mayor de cloro y menor de glucosa, bicarbonato y aminoácidos. En contraste, los espacios

intercelulares de los segmentos más distales del túbulo proximal tienen una concentración de

solutos semejante a la del plasma, dado que están en equilibrio con la sangre del capilar

peritubular. Si las uniones ceñidas fueran igualmente permeables a todos los solutos, no hubiera

movimiento neto de líquido, dado que la osmolalidad efectiva de los dos compartimientos sería

semejante. Sin embargo la permeabilidad al Cl- excede a la del resto de los solutos,

particularmente a la del bicarbonato.

En estas condiciones, la reabsorción pasiva de líquido ocurre a través de las uniones ceñidas por

dos mecanismos: el Cl- atraviesa las uniones ceñidas a favor de su gradiente de concentración y el

Na+ y el agua lo siguen a favor de los gradientes eléctrico y osmótico respectivamente. (El

bicarbonato, la glucosa y los aminoácidos no se mueven en dirección opuesta en la misma medida

pues las uniones son mucho menos permeables a estos solutos); también tiene lugar transporte

primario de Cl- en el túbulo proximal más distal y el agua se mueve a través de las uniones ceñidas

a favor del gradiente osmótico; el NaCl la sigue por arrastre de solvente y por difusión pues la

salida de agua incrementa la concentración de solutos en la luz tubular. Este movimiento del agua

ocurre debido a que las uniones ceñidas son preferentemente permeables al Cl-, como resultado

de ello es un osmol relativamente inefectivo. De este modo la osmolalidad efectiva en el espacio

intercelular excede la de la luz (por lo que promueve la reabsorción de agua), aun cuando la

osmolalidad total es la misma en ambos compartimentos.

La reabsorción pasiva de líquido parece solo ocurrir en las nefronas de la corteza externa y media.

En contraste, el transporte activo de Na+ es el responsable de casi toda la reabsorción tubular

proximal de NaCl en las nefronas yuxtamedulares pues no son particularmente permeables al Cl-.

El HCO3- es el soluto más importante que promueve el transporte pasivo, pues presenta la mayor

concentración (24 mmo/l & 5 mmol/l de la glucosa). Un ejemplo clínico del efecto del HCO3- se

observa con la administración de Acetazolamida. Este es un diurético que actúa inhibiendo la

anhidrasa carbónica, con lo que disminuye la reabsorción de HCO3-. Este también produce una

reducción significativa en la reabsorción proximal de NaCl, aun cuando no presenta un efecto

directo sobre el transporte de Cl-. Esta clorouresis refleja la disminución de la reabsorción pasiva,

resultante de la disminución del transporte de HCO3-. Un caso semejante (reducción en la

reabsorción proximal de Cl-) ocurre en los cuadros de acidosis metabólica, cuadro en el que está

disminuida la concentración plasmática de HCO3-. En este caso menos bicarbonato es filtrado

(debido a la baja concentración plasmática) y por lo tanto hay menos disponible para la

reabsorción proximal.


54

En resumen, luego de la bomba Na+-K+ATPasa, el antiportador Na+/H+ es el principal determinante

de la reabsorción proximal de Na+ y agua. Este último tiene 3 efectos básicos en el transporte

proximal: promueve directamente la reabsorción de HCO3- sobre todo en el túbulo proximal

inicial; la reabsorción preferencial de HCO3- y agua crea el gradiente para la reabsorción pasiva de

Cl-; promuevela reabsorción activa de Cl- operando en paralelo con el intercambiador Cl-/formiato.

Por lo tanto es de esperar entonces que la actividad del intercambiador Na+/H+ varíe en

correspondencia con la ingesta de sal: incrementándose con la dieta baja en sal (la reabsorción

proximal evita la depleción de volumen) y disminuyendo con una dieta rica en sal.

Reabsorción capilar: El movimiento del líquido reabsorbido del espacio intercelular al capilar

peritubular (que deriva de la arteriola eferente) es determinado por las fuerzas de Starling.

Reabsorción capilar = P x S (presión oncótica – presión hidráulica)

= P x S (s [ πc – π i] – [ Pc – Pi ])

Donde P es la unidad de porosidad de la pared capilar, S es el área de superficie disponible para la

absorción, s es el coeficiente de reflexión de las proteínas a través de la pared capilar (varía desde

0 si es totalmente permeable a 1 si es completamente impermeable), πc y πi son las presiones

oncóticas del capilar peritubular y del intersticio respectivamente, Pc y Pi son las presiones

hidráulicas del capilar y el intersticio respectivamente.

La Pc es mucho más baja que la presión arterial debido a la resistencia de las arteriolas

glomerulares. En contraste la πc es mucho mayor que la de la circulación sistémica debido a la

salida de líquido libre de proteínas en el glomérulo. El efecto neto es un gran gradiente (πc – Pc

=13 mmHg) dentro del capilar peritubular que favorece la entrada de líquido desde el espacio

intercelular. Este gradiente se va disipando a lo largo del capilar, o sea en la medida que avanza

paralelo al túbulo proximal, pues el líquido reabsorbido disminuirá la presión oncótica del capilar

por dilución. En comparación las presiones oncóticas e hidráulicas en el líquido intersticial son de

menor magnitud (menos de 5 mmHg) y contribuyen menos al movimiento neto de líquidos.

Una forma en que la reabsorción neta de líquidos es regulada es por cambios en estas fuerzas

hemodinámicas capilares, las cuales son influenciadas por el tono arteriolar glomerular. Por

ejemplo el grado en que la presión arterial sistémica es trasmitida al capilar peritubular es

dependiente de la resistencia arteriolar glomerular. La constricción arteriolar incrementa la caída

de presiones a nivel del glomérulo, reduciendo la presión hidráulica capilar peritubular; la

dilatación arteriolar por el contrario permite que la presión sea trasmitida al capilar peritubular y

que esta se eleve a un valor semejante a la de la circulación sistémica.

Por otra parte la presión oncótica capilar está determinada por dos factores: la concentración de

proteínas del plasma y la fracción del flujo plasmático renal (FPR) que es filtrada por el glomérulo

(denominada fracción de filtración, TFG/FPR). Si más líquido relativamente es filtrado (incremento

de la fracción de filtración) habrá una elevación en la concentración de proteínas en el líquido que

abandona el glomérulo y entra al capilar peritubular. Los cambios en la fracción de filtración son


55

primariamente inducidos por cambios en la resistencia de la arteriola eferente. La constricción de

la arteriola eferente tiende a elevar la TFG (por incremento en la presión hidráulica) y disminuir el

FPR (debido al incremento en la resistencia vascular renal), lo que determina un incremento de la

fracción de filtración y de la presión oncótica del capilar peritubular.

Así, los cambios hemodinámicos del capilar peritubular inducidos por constricción de la arteriola

eferente (aumento de presión oncótica y reducción de presión hidráulica) promueven la entrada

de líquido al capilar y con ello la reabsorción proximal neta. Esto clínicamente es muy importante,

pues tanto la angiotensina II como la norepinefrina liberadas en respuesta a una disminución del

volumen circulatorio efectivo, aumentan la resistencia de la arteriola eferente y en menor medida

la de la arteriola aferente, con lo que incrementan la fracción de filtración. En la insuficiencia

cardíaca congestiva los niveles de angiotensina II y noerpinefrina, la fracción de filtración y la

reabsorción proximal están comúnmente elevados, lo que determina la pobre excreción de sodio y

agua que acompaña esta entidad (retención hidrosalina). Es bien conocido además que la

angiotensina II y la norepinefrina también aumentan la reabsorción proximal de Na+ por

estimulación del intercambiador Na+/H+.

Balance glomerulotubular: La eficiencia con la que el transporte tubular proximal es regulado

puede apreciarse a partir del fenómeno denominado balance glomérulotubular. La excreción

urinaria de Na+ y agua es igual a la diferencia entre la cantidad filtrada por el glomérulo y la

cantidad reabsorbida por los túbulos. Es necesario para mantener el volumen del líquido

extracelular que la reabsorción tubular varíe en correspondencia a los cambios espontáneos

(algunos pueden ser inducidos por la dieta) que puedan ocurrir en la TFG.

Así por ejemplo, un hombre adulto normal filtra aproximadamente 180 l/día (125 ml/min); sin

embargo la diuresis es usualmente de 1-2 litros, de modo tal que el 98% del filtrado es

reabsorbido. Si hubiera una ligera elevación de la TFG a 183 l/día pero no fuera acompañado de un

cambio en la reabsorción tubular, el resultado sería un incremento de 3 litros en la diuresis y una

reducción importante del volumen del líquido extracelular. Afortunadamente esto no ocurre, pues

en un amplio rango de variaciones de la TFG, existe un cambio proporcional en la reabsorción

tubular.

Esta respuesta, en la cual el nivel absoluto de reabsorción tubular está directamente relacionado

con la tasa de filtración, es a lo que se denomina balance glomerulotubular.

Debe hacerse notar que a todos los niveles de TFG, aproximadamente el 60% del filtrado es

reabsorbido en el túbulo proximal. De un modo semejante los segmentos nefronales más distales

reabsorben una fracción constante de la carga que les llega proveniente del túbulo proximal. Así,

otro modo de definir el balance glomérulotubular es: la fracción de reabsorción tubular

permanece aproximadamente constante a pesar de los cambios en la TFG.

Los mecanismos exactos que median el balance glomérulotubular en el túbulo proximal no son del

todo conocidos, pero se considera que hay tanto factores luminales como peritubulares que

contribuyen al balance. Como ya habíamos visto, si la TFG se incrementa mientras permanece


56

constante el FPR, la concentración proteica del plasma que abandona el glomérulo (entra al capilar

peritubular) se incrementará debido a la pérdida de líquido sin proteínas. La elevación

consecuente de la presión oncótica del capilar peritubular aumenta la reabsorción proximal.

En el balance glomérulotubular también juegan un papel decisivo la presencia en el filtrado de

elementos que aumentan la reabsorción de Na+ y agua. El bicarbonato, la glucosa y los

aminoácidos aumentan la reabsorción de Na+ tanto por cotransporte (mediante los

transportadores de la membrana luminal) como por la creación subsecuente de gradientes

osmóticos y de cloro para la reabsorción pasiva. Una elevación de la TFG aumentará la carga

filtrada de estos solutos, y su subsecuente reabsorción contribuye al balance glomerulotubular de

Na+ y agua.

El balance glomérulotubular en el túbulo proximal, asa de Henle y el túbulo distal es uno de los

tres mecanismos intrarrenales que actúan evitando que una cantidad de líquido que exceda la

capacidad reabsortiva del túbulo colector llegue a este segmento nefronal. Los otros son la

autorregulación, que mantiene la TFG relativamente constante a pesar de las variaciones en la

presión en la arteria renal, y la retroalimentación tubuloglomerular, la cual disminuye la TFG si se

incrementa la carga que llega a la mácula densa. De esta forma pudiéramos resumir la función del

aparato tubular de la nefrona: el túbulo proximal y el asa de Henle son responsables de la

reabsorción del grueso del filtrado, mientras la nefrona distal (particularmente los túbulos

colectores) hace pequeñas variaciones en la excreción de agua y electrólitos en correspondencia

con los cambios en la ingesta de los mismos. Este proceso funciona más eficientemente si la

llegada del filtrado a la nefrona distal se mantiene a un nivel constante.

Transporte máximo de las sustancias que se reabsorben activamente:

Para la mayoría de las sustancias que se reabsorben activamente existen unos límites que se

refieren a la tasa de solutos que pueden ser transportados, denominándosele transporte máximo.

Este límite se debe a la saturación que experimentan determinados sistemas de transporte,

cuando la cantidad de solutos que están libres en el túbulo (carga tubular) superan la capacidad de

las proteínas transportadoras y de las enzimas específicas, que intervienen en el proceso de

transporte.

El sistema de transporte de la glucosa en el túbulo proximal es un buen ejemplo de esto.

Normalmente, no hay glucosa detectable en la orina, porque prácticamente toda la glucosa

filtrada se reabsorbe en el túbulo proximal. Pero cuando la carga filtrada supera la capacidad de

los túbulos para reabsorber glucosa, hay excreción urinaria de glucosa. En los adultos, el

transporte máximo de la glucosa, es como promedio, 320 mg/min, mientras que la carga filtrada

de glucosa es de solo 125 mg/min (TFG x glucosa en plasma = 125 ml/min x 1mg/ml). Cuando la

cantidad de glucosa aumenta mucho en el filtrado, en el plasma o en ambos medios, de modo que

la carga de glucosa filtrada se eleva a más de 320 mg/min, el exceso de glucosa filtrada no se

reabsorbe, sino que se excreta por la orina.


57

La glucosa es filtrada libremente por el glomérulo y es reabsorbida en el túbulo proximal,

mediante el cotransportador Na+-glucosa situado en la membrana luminal (borde en cepillo). No

hay transporte de glucosa en el asa de Henle ni en el túbulo distal, y solo una muy pequeña

fracción puede ser reabsorbida en los túbulos colectores. La energía para la reabsorción de

glucosa proviene del gradiente electroquímico favorable para la reabsorción de Na+, generado por

la salida de Na+ de la célula por acción de la bomba Na+-K+ATPasa de la membrana basolateral. La

absorción de glucosa a lo largo del túbulo proximal es heterogénea; la misma tiene lugar en los

segmentos S1 y S2 por un sistema (cotransportador Na+-glucosa) de alta capacidad y baja afinidad

denominado SGLT2; mientras que ocurre por la acción de un sistema de baja capacidad y alta

afinidad en el segmento S3, denominado SGLT1. Estas características de alta capacidad de

transporte con una pérdida moderada de glucosa en túbulo contorneado proximal, y una menor

capacidad de transporte y una pérdida de glucosa exigua en la parte recta del túbulo proximal

permiten establecer un marcado gradiente de concentración entre la luz tubular y el capilar

peritubular. La estequiometria del cotransportador Na+-glucosa (SGLT2) muestra que el

cotransporte es 1:1, mientras que es 2:1 (2Na+:1 glucosa) en SGLT1. El transporte de glucosa hacia

el exterior de la célula a nivel de la membrana basolateral es mediado por el transportador GLUT2

y en menor medida por el transportador GLUT1.


58

En la diapositiva de PP, se muestra la relación que existe entre la carga tubular de glucosa, el

transporte tubular máximo de la glucosa y la cantidad de glucosa que se pierde por la orina.

Obsérvese que cuando la carga tubular está en sus límites normales de 125 mg/min, no hay

pérdida de glucosa por la orina. Sin embargo, cuando la carga tubular asciende por encima de 220

mg/min, empieza a aparecer una pequeña cantidad de glucosa en la orina, punto que ha sido

denominado umbral de la glucosa. Obsérvese que esta aparición de glucosa en la orina (el umbral)

ocurre antes de llegar al transporte máximo. La razón de la diferencia entre el transporte máximo

es que no todas las nefronas tienen el mismo transporte máximo para la glucosa, y algunas

nefronas excretan glucosa antes que otras hayan alcanzado su transporte máximo. En conjunto, el

transporte máximo en los riñones se alcanza cuando todas las nefronas han llegado a su máxima

capacidad de reabsorción de la glucosa.

La glucosa en el plasma de un sujeto sano no llega a ser lo suficientemente alta para que haya

excreción de glucosa por la orina. Sin embargo en la Diabetes Mellitus descompensada, la glucosa

en plasma puede alcanzar altas concentraciones que causen una carga de glucosa filtrada que

sobrepase el transporte máximo y den lugar a la excreción de glucosa en la orina. Debemos

señalar que existe otra entidad mucho más rara denominada glucosuria renal, en la que existe una

incapacidad del túbulo proximal para reabsorber la glucosa filtrada, como consecuencia de un

daño o déficit de los transportadores antes descritos que participan en la reabsorción de la

glucosa, y el individuo presenta glucosuria aun cuando sus concentraciones plasmáticas de glucosa

están dentro de límites absolutamente normales.


59

Transporte en el asa de Henle:

Entre el 40-45% del filtrado que no es reabsorbido en el túbulo proximal entra al asa de Henle. El

asa de Henle presenta cuatro segmento diferentes: rama descendente, rama ascendente fina,

rama ascendente gruesa medular y rama ascendente gruesa cortical, esta última acaba en la

mácula densa, adyacente al glomérulo de origen. Estos segmentos realizan dos funciones

fundamentales: reabsorben aproximadamente el 25-35 % del NaCl filtrado (básicamente en la

rama ascendente gruesa), reabsorben NaCl en exceso con respecto al agua, lo que es esencial para

la excreción de una orina con una osmolalidad diferente a la del plasma. Esta última característica

funcional del asa es el resultado de las diferentes propiedades de permeabilidad y transporte de

sus diferentes segmentos.

Transporte de NaCl: El transporte activo de NaCl en la rama ascendente gruesa es dependiente de

la bomba basolateral Na+-K+ATPasa. La actividad de este transportador es mayor en la rama

ascendente gruesa que en otros segmentos nefronales, lo que indica la importancia de la

reabsorción activa de Na+ a este nivel. La bomba Na+-K+ATPasa tiene dos efectos fundamentales en

el manejo del Na+: transporta activamente el Na+ reabsorbido fuera de la célula tubular, mantiene

una baja concentración de Na+ intracelular que le permite al Na+ luminal entrar a la célula a favor

del gradiente de concentración.

Entrada de NaCl a la célula: La entrada de NaCl a la rama ascendente gruesa del asa tanto

medular como cortical (incluida la mácula densa) ocurre primariamente a través del transportador

electroneutro Na+-K+-2Cl- en la membrana luminal. El transporte sólo se da cuando los cuatro sitios

del transportador están ocupados.


60

El cotransportador Na+-K+-2Cl- no constituye una unidad única sino que se han clonado y

caracterizado varios tipos del mismo. El cotransportador denominado NKCC2, es el responsable

principal del transporte Na+-K+-2Cl- en la membrana apical de la rama ascendente gruesa. Las

mutaciones en este transportador causan el síndrome de Bartter clásico, que se caracteriza

clínicamente por hipopotasemia, alcalosis metabólica e hipercalciuria; alteraciones similares a las

que se observan cuando le administramos a un paciente un diurético de asa. Estos diuréticos

inhiben el cotransporte Na+-K+-2Cl- en la rama ascendente gruesa por sustitución del lugar

ocupado por el Cl- en el transportador.

El Na+ que entra a la célula a través del cotransportador Na+-K+-2Cl- retorna a la circulación

sistémica por acción de la bomba activa Na+-K+ATPasa en la membrana basolateral; el cloro sale a

través de los canales selectivos de Cl-. Las mutaciones en el gen que codifica para la síntesis de

estos canales de Cl- determina la aparición de manifestaciones clínicas semejantes a la del

síndrome de Bartter clásico.

El transporte de solutos en la rama descendente y ascendente fina es pasivo, a favor del gradiente

osmótico y de concentración.

El transporte a nivel del asa es muy diferente al del túbulo proximal. La glucosa, los aminoácidos y

el fosfato son casi totalmente eliminados del filtrado en el túbulo proximal acoplados al transporte

de Na+. Así, en el asa la reabsorción de Na+ no está acoplada a la de solutos órgánicos y ocurre

acoplada al transporte de Cl- o por intercambio Na+/H+, lo que conlleva reabsorción de HCO3-.

Hay una serie de características de la reabsorción de NaCl en el asa que merecen especial

atención. La afinidad del transportador por el Na+ y el K+ es muy alta, alcanzando su máxima

actividad cuando las concentraciones se encuentran por debajo de 5-10 mEq/l. En comparación, la

llegada de Cl- es el paso limitante, pues el transporte se incrementa en la medida que lo hace la

concentración de Cl- en el líquido tubular. Como ya vimos los diurético de asa (ej: Furosemida)

inhiben la reabsorción de NaCl en el asa por competencia por el sitio del Cl- en el transportador.

Pudiera parecer que el K+ fuera también un limitante, debido a que sus concentraciones son

mucho más bajas que las de Na+ y Cl-. Sin embargo no es así, pues este problema es resuelto con el

reciclado del K+ a través de la membrana luminal a través de canales específicos de K+. De este

modo el K+ reabsorbido es retornado a la luz tubular con lo que sigue estando disponible para el

transportador Na+-K+-2Cl-. La actividad de los canales de K+ es inhibida por ATP, lo cual permite que

su actividad se adecue al nivel de reabsorción de Na+. En la medida que más Na+ entra a la célula,

el transporte de este Na+ fuera de la célula por la actividad de la bomba Na+-K+ATPasa disminuye el

nivel de ATP celular; este hecho incrementa la actividad de los canales específicos de K+ de la

membrana luminal, permitiendo con ello el retorno del K+ reabsorbido a la luz tubular y que

continúe la reabsorción de Na+. Las mutaciones del gen que codifica para la síntesis de estos

canales causan otra variedad del síndrome de Bartter. La retrodifusión de cationes K+ (fenómeno

que acabamos de explicar) más la salida de la célula del Cl- a través de los canales de Cl- de la

membrana basolateral que entran al capilar peritubular, determinan que su produzca un gradiente

eléctrico entre el capilar peritubular y la luz tubular (luz+ y capilar -). Esta diferencia de potencial


61

es importante, pues permite el transporte pasivo paracelular de cationes (reabsorción) tales como:

Na+, Ca2+ y Mg2+.

Transporte en el asa de Henle

Papel en el balance ácido-base: Además de participar en la reabsorción de NaCl, la rama

ascendente gruesa medular contribuye a la regulación del balance ácido-base. Aquí se reabsorbe

la mayor parte del HCO3- que llega proveniente del túbulo proximal. Este proceso es mediado por

el intercambiador Na+/H+ de la membrana luminal. La reabsorción de HCO3- en el asa es estimulada

por la academia e inhibida por la alcalemia, lo que promueve los cambios compensadores en la

excreción de HCO3-.

La rama ascendente gruesa medular también reabsorbe NH4+ luminal, el NH4

+ sustituye al K+ en el

transportador Na+-K+-2Cl-. El resultado de esto es un reciclado del amonio dentro de la médula, lo

que permite aumentar la excreción de amonio urinario en presencia de una carga ácida.

Papel en la excreción urinaria de calcio: Aunque al calcio es reabsorbido pasivamente en la rama

ascendente gruesa, a favor del gradiente eléctrico creado por la reabsorción de Na+; el asa de

Henle participa en la regulación de la excreción de calcio atendiendo a los cambios en su ingestión.

Este proceso es mediado por los receptores sensibles al calcio expresados en la membrana

basolateral de las células de la rama ascendente gruesa.

Cuando la ingestión de calcio se incrementa, parte del exceso de calcio es absorbido y entra a la

circulación sistémica, e incrementa ligeramente la concentración plasmática de calcio. La unión del

calcio al receptor sensible al calcio lleva a la generación de un metabolito del ácido araquidónico

que inhibe los canales de K+ de la membrana luminal. La inhibición del reciclaje del K+ a través de la

reducción de los canales de K+ trae consigo una reducción en la reabsorción de NaCl por el


62

cotransportador Na+-K+-2Cl-, lo que disminuye la generación del gradiente eléctrico favorable para

la reabsorción pasiva de calcio.

Reabsorción pasiva de Na+ e hipoxia medular: Casi la mitad del oxígeno utilizado por la rama

ascendente gruesa está relacionado con el transporte activo de NaCl. Es importante destacar que

la entrada de 2Cl- con un Na+ por la acción del cotransportador Na+-K+-2Cl- en la membrana luminal

(recuérdese que el K+ entra a la célula y regresa a la luz), reduce los requerimientos de energía del

transporte de Na+ en un 50% pues por cada 2 iones Cl- que son reabsorbidos, un solo ión Na+ es

transportado activamente fuera de la célula por la bomba Na+-K+ATPasa, mientras que otro ión

Na+ es reabsorbido pasivamente entre las células (paracelular) a favor del gradiente eléctrico

generado por la reabsorción de cloro.

Esta eficiencia energética es importante fisiológicamente debido a que la médula renal está

pobremente oxigenada. La médula usualmente recibe menos del 10% del flujo sanguíneo renal.

Además la configuración en arpa de la vasa recta determina un intercambio de oxígeno entre la

sangre rica en oxígeno que abandona la corteza y entra en la médula por la rama capilar

descendente y la sangre de drenaje de la médula interna pobre en oxígeno. Como resultado de

ello la pO2 de la sangre que baña las células de la rama ascendente gruesa de la médula externa es

muy baja (10-20 mmHg). Así, la capacidad del transportador Na+-K+-2Cl- de disminuir los

requerimientos energéticos de la reabsorción de Na+, ayuda a preservar la integridad funcional de

las células tubulares. Una adaptación semejante está presente en la rama ascendente fina (véase

mecanismos de concentración urinaria) donde la reabsorción de Na+ es pasiva, ocurriendo a favor

de un gradiente de concentración entre el líquido tubular y el intersticio medular.

Dependencia de la concentración y del flujo de la reabsorción tubular: El asa de Henle, como el

túbulo proximal, tiende a reabsorber una fracción relativamente constante de la carga que le llega

(balance glomérulotubular). En el túbulo proximal, la reabsorción total está limitada por la

disponibilidad de solutos luminales (tales como: bicarbonato, glucosa y aminoácidos) para

cotransportarse con Na+ y por el balance de las fuerzas hemodinámicas en el capilar peritubular

que puede favorecer u oponerse a la reabsorción.

En la rama ascendente gruesa el factor limitante es la concentración de solutos. La rama

ascendente es esencialmente impermeable al agua. Como resultado de esto, la reabsorción de

NaCl conlleva a una reducción en la concentración luminal de estos iones. En esta situación dos

factores se combinan para restringir el nivel de reabsorción: la caída en la concentración tubular

de Cl- disminuye progresivamente la actividad del cotransportador Na+-K+-2Cl-, disminuyendo la

entrada de NaCl a la célula. La reducción en la concentración luminal de NaCl por debajo del nivel

plasmático favorece la retrodifusión de NaCl a la luz tubular a través de las uniones ceñidas.

Eventualmente el flujo reabsortivo reducido será balanceado por un retroflujo de igual magnitud.

Este estado estable (sin reabsorción neta) ocurre con una concentración mínima de Cl- de 50 a 75

mEq/l en la rama ascendente gruesa cortical.


63

La limitante del gradiente de concentración explica la dependencia del flujo de la reabsorción en el

asa. Por ejemplo, en caso de aumento de la TFG, más líquido llega a la rama ascendente; si la

reabsorción de NaCl permanece constante en la parte inicial de la rama ascendente gruesa

medular, habrá una menor reducción en la concentración de Cl- del líquido tubular. De este modo,

el líquido que llega a las porciones más distales de la rama ascendente tendrá una concentración

mayor de Cl-, lo cual promueve la reabsorción celular.

La dependencia del flujo también influye en la distribución de la reabsorción de NaCl entre los

segmentos medulares y corticales de la rama ascendente gruesa. La hormona antidiurética (ADH)

estimula la reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesa medular por incremento de la

actividad del cotransportador Na+-K+-2Cl-, este efecto es mediado por un incremento en la

generación de AMP cíclico. El aumento en la reabsorción reducirá la concentración de Cl- en la luz,

con lo que se limita la reabsorción en la rama ascendente gruesa cortical, la que sólo puede

reabsorber NaCl hasta que la concentración de Cl- en la luz es de 50-75 mEq/l. El efecto neto es

que la reabsorción de NaCl se incrementa en la porción medular de la rama ascendente gruesa

pero no en la rama ascendente gruesa como un todo; esta respuesta permite un aumento en la

eficiencia del mecanismo contracorriente y de concentración urinaria sin afectar el transporte

general de NaCl en el asa.

Existen otros péptidos que también actúan aumentando la generación de AMP cíclico y el

transporte de NaCl en la rama ascendente gruesa. Entre estos tenemos al glucagón en el

segmento medular y la calcitonina, la hormona paratifoidea (PTH) y los agonistas β adrenérgicos

en el segmento cortical. Estos péptidos no parecen desempeñar un rol importante en la regulación

del balance de NaCl; pero la PTH y la calcitonina contribuyen a la regulación local de la reabsorción

de Ca2+ y Mg2+, particularmente en la rama ascendente gruesa cortical.

Transporte en la rama ascendente gruesa cortical: La porción cortical de la rama ascendente

gruesa hace una contribución variable a la reabsorción nefronal de NaCl. Las nefronas

yuxtamedulares tienen asas medulares largas (esenciales para la capacidad de concentración) pero

segmentos corticales cortos. Comparativamente la porción cortical es mayor en las nefronas

corticales superficiales, que se encuentran relativamente lejos de la unión corticomedular.

El cotransportador Na+-K+-2Cl- es responsable de la reabsorción de la mayor parte del NaCl en la

corteza. La porción cortical de la rama ascendente gruesa tiene una participación primordial en la

reabsorción de Ca2+ y Mg2+. En este segmento es donde se reabsorbe más del 50% del Mg2+

filtrado, nivel que varía en correspondencia con el balance de Mg2+ del organismo. Así, la orina

puede llegar a estar casi libre de Mg2+ en estados de depleción de Mg2+ debido primariamente a un

incremento en la reabsorción en la rama ascendente gruesa y el túbulo distal. Parte de este

transporte de Mg2+ es pasivo, teniendo lugar entre las células (paracelular) por el gradiente

eléctrico generado por el cotransportador Na+-K+-2Cl-, este es regulado en parte por el receptor

calcio sensible (como se describió antes para el calcio). No obstante el aparato tubular (túbulo

distal) puede provocar cambios en el balance del Mg2+ mediado por un proceso transcelular activo.


64

Transporte de la nefrona distal:

La nefrona distal comienza en la mácula densa, al final de la rama ascendente gruesa y consta de

cuatro segmentos: túbulo distal, segmento conector, túbulo colector cortical y túbulo colector

medular. Estos segmentos tienen diferentes funciones y pueden ser divididos tanto por sus

características histológicas como por sus respuestas a diferentes estímulos hormonales.

Funciones: La nefrona distal, particularmente los túbulos colectores es el lugar en que se producen

los cambios cualitativos finales en la excreción urinaria. Así, la máxima concentración de la orina,

secreción de potasio (responsable de la mayor parte de la excreción urinaria de potasio),

acidificación urinaria máxima y conservación de sodio tienen lugar a este nivel. Por ejemplo, la

concentración de Na+ es de alrededor de 75 mEq/l en el líquido que abandona el asa de Henle

pero puede ser reducida a menos de 1mEq/l en la orina final, en estados de depleción de volumen.

Este acusado gradiente de concentración entre el líquido tubular y el plasma puede ser

mantenido, gracias a que la nefrona distal es relativamente impermeable al movimiento pasivo

transcelular y paracelular tanto del agua (en ausencia de ADH) como del Na+. Como consecuencia

de ello el gradiente generado por el transporte activo de Na+ se disipa muy poco por retrodifusión

pasiva desde el plasma al líquido tubular. Esta impermeabilidad al agua y al Na+ está relacionada

con el grosor de las uniones ceñidas, las cuales están compuestas por 8 hebras en la nefrona distal.

En comparación el túbulo proximal que cuenta con un epitelio altamente permeable, sus uniones

ceñidas están compuestas por una sola hebra proteica; debido a esto la concentración de Na+ en el

líquido tubular proximal normalmente no disminuye por debajo de la del plasma, pues ocurre

retrodifusión de Na+ a través de las uniones ceñidas, a favor de su gradiente de concentración.

Aunque los túbulos colectores pueden generar y mantener grandes gradientes de concentración,

su capacidad reabsortiva total es limitada. En términos de transporte activo de Na+, esto se

expresa por un nivel de actividad de la bomba Na+-K+ATPasa más bajo que el que presentan otros

segmentos nefronales (con excepción de las ramas descendentes y ascendentes finas del asa de

Henle, donde el transporte es esencialmente pasivo). Como resultado de todo esto los túbulos

colectores funcionan más eficientemente cuando el grueso del filtrado es reabsorbido en el túbulo

proximal y el asa de Henle, y la parte que llega a los túbulos colectores se mantiene constante.

Como ya hemos explicado con anterioridad, existen tres mecanismos intrarrenales que minimizan

los cambios del líquido que llega a la nefrona distal, en los sujetos normales.

Autorregulación, la cual mantiene la TFG en presencia de variaciones en la presión de la

arteria renal

Balance glomérulotubular, en virtud del cual la reabsorción proximal y del asa se

incrementan si ocurre una elevación de la TFG.

Retroalimentación túbuloglomerular, la cual disminuye la TFG si la carga que llega a la

mácula densa se incrementa.


65

Estos mecanismos son muy importantes, pues un incremento inapropiado en la llegada distal

pudiera sobrepasar la capacidad reabsortiva de la nefrona distal, apareciendo pérdidas

potencialmente importantes de NaCl y agua.

A continuación revisaremos las funciones más importantes de los diferentes tipos celulares de la

nefrona distal; estas funciones se relacionan estrechamente con las respuestas a las influencias

hormonales. Así por ejemplo, la reabsorción de Na+ y la secreción de K+ tienen lugar en aquellas

células que reabsorben sodio y responden a la aldosterona; la reabsorción de agua ocurre

primariamente en presencia de ADH en aquellas células que responden a ella; la reabsorción de

calcio se produce sólo en aquellas células que responden a la hormona paratiroidea y al calcitriol.

Además las células intercaladas del túbulo colector cortical y las células tubulares de la médula

externa primariamente secretan H+, lo que se encuentra influido por los cambios en el pH

extracelular y en menor medida por la aldosterona.

Túbulo distal:

Sodio y agua: El túbulo distal reabsorbe normalmente alrededor del 5% del NaCl filtrado. La

entrada de Na+ a la célula es primariamente mediada por el cotransportador electroneutro Na+-Cl-.

En menor medida participan los transportadores Na+/H- y Cl-/HCO3-.

En el cotransportador Na+-Cl-, la unión del Na+ a su sitio incrementa la afinidad de este por el Cl-,

una vez ocupados ambos sitios el transportador sufre un cambio conformacional que permite

tanto el paso del Na+ como el Cl- a través de la membrana luminal. La energía para este proceso

proviene tal como en otros segmentos nefronales de la bomba basolateral Na+-K+ATPasa. Esta

bomba mantiene una baja concentración de Na+ intracelular, que promueve la entrada pasiva de


66

NaCl a la célula. Esto también genera un interior de la célula electronegativo que es importante

para el transporte electrogénico (ej: la reabsorción de Na+ a través de los canales de Na+ del túbulo

colector cortical), pero no para el transporte electroneutro Na+-Cl-.

Por otra parte el agua intracelular y el CO2 se combinan generando ácido carbónico el cual se

disocia en iones H+ y HCO3-, los cuales son secretados a la luz tubular en intercambio por Na+ y Cl-

respectivamente. El H+ y el HCO3- secretados se combinan en la luz tubular para formar

nuevamente ácido carbónico, el cual dado que no tiene carga y por lo tanto es liposolule, puede

entrar a la célula (reciclaje) donde se disocia nuevamente en H+ y HCO3-, y se repite el ciclo,

promoviendo así la reabsorción de NaCl.

Como hemos visto los mecanismos de entrada de NaCl al túbulo distal son diferentes de los del asa

de Henle, donde también es requerido K+ para la actividad del cotransportador Na+-K+-2Cl- de la

membrana luminal. Estas diferencias tienen implicaciones clínicas, pues como antes vimos el

cotransportador Na+-K+-2Cl- es inhibido por diuréticos de asa como la Furosemida, mientras que el

cotransportador Na+-Cl- del túbulo distal no es sensible a este tipo de diuréticos y si lo es sin

embargo a los diuréticos tiazídicos (ej:Clortalidona). Estos diuréticos entonces actúan inhibiendo la

reabsorción de NaCl en este segmento. Las mutaciones en el gen que codifica para la síntesis del

cotransportador Na+-Cl- produce el síndrome de Gitelman; que se caracteriza por hipopotasemia,

alcalosis metabólica e hipocalciuria; hallazgos similares a los inducidos por el uso crónico de

diuréticos tiazídicos.

Tal como en el asa de Henle, la reabsorción de Na+ en el túbulo distal varía directamente con la

llegada de Na+ a este nivel, y por lo tanto participa en el balance glomérulotubular. Así, un

aumento en la llegada de Na+, resulta en un incremento proporcional en la reabsorción de Na+.

Este efecto es independiente de hormonas como la aldosterona, y está relacionado tal como en el

asa de Henle con las concentraciones de Na+ en el líquido tubular. Si más Na+ llega al túbulo distal,

la elevación asociada en la concentración de Na+ luminal favorece la entrada a la célula tubular.

Esto es limitado por el gradiente de concentración de Na+ que el túbulo distal puede mantener

entre el líquido tubular y el plasma. El líquido que entra al túbulo distal normalmente tiene una

concentración de Na+ de aproximadamente 75 mEq/l; cuando este valor desciende a

aproximadamente 40 mEq/l debido a la reabsorción tubular de Na+ (libre de agua pues el túbulo es

impermeable); cesa el transporte neto de Na+ debido tanto a la disminución de la unión del Na+ y

el Cl- a su sitios en el transportador como a la retrodifusión de Na+ a favor de su gradiente de

concentración a través de las uniones ceñidas.

Un ejemplo clínico común de la dependencia de la reabsorción del flujo, tiene lugar cuando la

llegada de Na+ a la nefrona distal se ve incrementada como consecuencia del uso de diuréticos de

asa. En este caso la reabsorción tubular distal se incrementa sustancialmente, cambio que se

acompaña de hipertrofia tubular distal y un incremento en el número de cotransportadores Na+-Cl-

; así como un incremento en la actividad de la bomba Na+-K+ATPasa que regresa el sodio extra

reabsorbido a la circulación sistémica. Esta adaptación distal suele limitar la respuesta natriurética

a los diuréticos de asa en pacientes edematosos. Este problema puede ser solventado adicionando


67

un diurético tiazídico para bloquear el transporte de Na+ en ambos segmentos. Por el contrario, si

la reabsorción de Na+ distal está crónicamente disminuida por la administración de un diurético

tiazídico que inhibe el cotransportador Na+-Cl-, entonces tanto la capacidad reabsortiva como la

actividad de la bomba Na+-K+ATPasa estarán disminuidas.

En contraste con su papel en el manejo del NaCl, el túbulo distal reabsorbe una mínima cantidad

de agua. La permeabilidad al agua de este segmento es baja en estado basal y no se incrementa

por la administración de ADH. Como resultado de esto, el túbulo distal contribuye a la dilución

urinaria, pues la reabsorción de NaCl sin agua disminuye la osmolalidad del líquido tubular.

Calcio: La rama ascendente gruesa cortical, el túbulo distal y el segmento conector, son los lugares

en que la excreción urinaria de Ca2+ es regulada activamente. Este proceso está regulado

primariamente por la PTH y el calcitriol (los que inducen las proteínas de unión al calcio y los

canales de calcio epiteliales); ambos promueven la reabsorción de Ca2+.

Cuando la ingesta de calcio se incrementa, parte del exceso de calcio es absorbido, entrando a la

circulación sistémica y elevando ligeramente las concentraciones séricas de calcio. Esto provoca

una supresión en la liberación de PTH con una reducción subsecuente en la reabsorción de calcio

tubular distal y un aumento de la calciuria. Esto es incrementado por los efectos de la

hipercalcemia en el receptor calcio sensible de la membrana basolateral de la rama ascendente

del asa de Henle.

Una característica de la función tubular distal es que la reabsorción de Ca2+ puede separarse de la

de Na+. La PTH aumenta la reabsorción de Ca2+ en este segmento sin cambios en la reabsorción de

Na+; un efecto que es mediado por la activación de la adenilato ciclasa que facilita la entrada de

calcio luminal a la célula.

Esta capacidad de disociar el manejo tubular distal del Ca2+ y el Na+ es importante clínicamente en

el tratamiento de las litiasis urinarias cálcicas secundarias a hipercalciuria. Los diuréticos tiazídicos

son muy útiles en esta situación pues impiden la reabsorción de NaCl pero incrementan la de ca2+,

llevando a una disminución de la calciuria y a una disminución de la tasa de formación de nuevas

litiasis.

Hidrógeno y potasio: Aunque los túbulos colectores son cuantitativamente mucho más

importantes que el túbulo distal en la secreción de H+; estos también pueden contribuir a esta y a

la reabsorción de HCO3-, esta última estimulada por la vasopresina. Una escasa secreción de K+

también puede tener lugar en este segmento.

Segmento conector: El segmento conector se encuentra entre el túbulo distal y la porción inicial

del túbulo colector cortical y comparte características con ambos segmentos. Como el túbulo

distal: es impermeable al agua aun en presencia de ADH; participa en la reabsorción activa de Ca2+

y responde a la PTH y al calcitriol; además de reabsorber Na+ por intermedio del cotransportador

Na+-Cl- en la membrana luminal. Como el túbulo colector cortical reabsorbe Na+ (a través de los

canales de Na+) y secreta K+ en respuesta a la aldosterona.


68

Túbulos colectores:

Túbulo colector cortical: El túbulo colector presenta dos tipos de células con funciones muy

diferentes: células principales (alrededor del 65%) y células intercaladas. Las células principales

tienen canales de Na+ y de K+ en la membrana luminal y como todas las células que reabsorben

Na+ tienen bombas Na+-K+ATPasa en la membrana basolateral. Las células intercaladas, en

comparación no transportan NaCl, pues un muy pobre nivel de actividad de la bomba Na+-

K+ATPasa se detecta en la membrana basolateral y tienen muy pocos canales de Na+ en la

membrana luminal. Por el contrario juegan un papel muy importante en el manejo del H+ y el

HCO3-, así como en la reabsorción de K+ en los estados de depleción de este ión.

Células principales:

Sodio y potasio: Las células principales contribuyen a la reabsorción neta de Na+ y son el sitio

primario donde tiene lugar la secreción de K+. La entrada de Na+ luminal a estas células ocurre a

favor de su gradiente de concentración a través de los canales de Na+ específicos, en la membrana

luminal.

A diferencia de los mecanismos de entrada a la célula en la rama ascendente gruesa del asa de

Henle (cotransportador Na+-K+-2Cl-) y en el túbulo distal (cotransportador Na+-Cl-) ambos

electroneutros; la entrada en el túbulo colector a través de los canales de Na+ es electrogénica, o

sea es capaz de generar una diferencia de potencial (luz tubular negativa). Es importante destacar

que la presencia de canales de Na+ en lugar de cotransportadores en el túbulo colector es decisiva

para permitir la función de este segmento tubular. A este nivel la concentración de Na+ urinario

puede disminuir a menos de 5 mEq/l en estados de depleción de volumen. Esta concentración de


69

Na+ es menor que la del interior de la célula tubular, en esta situación, un cotransportador

electroneutro que depende del gradiente de concentración favorable para la entrada de Na+ no

funcionaría. Por el contrario funcionan los canales de Na+ electrogénicos que utilizan la

electronegatividad celular (gradiente eléctrico) generada por la bomba Na+-K+ATPasa de la

membrana luminal, en conjunción con la salida al exterior de la célula del K+ ingresado por la

bomba.

La electronegatividad luminal generada por la reabsorción de Na+, favorece la reabsorción pasiva

de Cl- por vía paracelular (la forma más importante de transporte de Cl- a este nivel) y la secreción

de potasio desde la célula hacia la luz tubular, a través de los canales de K+ sensibles a la

aldosterona en la membrana luminal.

La reabsorción de Na+ en este segmento también incrementa la secreción de K+ por un segundo

mecanismo: la salida del Na+ reabsorbido hacia el exterior de la célula por acción de la bomba Na+-

K+ATPasa, incrementa la entrada de K+ a través de la membrana basolateral. El incremento

subsecuente de la concentración de K+ intracelular permite que se mantenga la secreción de K+ en

este segmento, que como sabemos es el determinante primario de la excreción urinaria de K+.

La aldosterona tiene un papel protagónico en estos procesos de transporte, en primera instancia

por incremento en el número de canales de Na+ abiertos en la membrana apical. Así, por ejemplo,

el cambio de una dieta rica en Na+ a una pobre, (se asocia a un incremento en la liberación de

aldosterona y en la reabsorción de Na+ en el túbulo colector cortical) puede incrementar el

número de canales de Na+ abiertos por célula de menos de 100 a aproximadamente 3000.

La aldosterona también produce ulteriormente incremento en la actividad de la Na+-K+ATPasa y en

el número de canales luminales de K+ abiertos.

Se han descrito dos mutaciones diferentes en los genes que codifican para la síntesis de los

canales luminales de Na+. La primera es una mutación que activa el transportador y da lugar al

síndrome de Liddle, que se caracteriza por reabsorción excesiva de Na+ y secreción de potasio

(semejante al hiperaldosteronismo). La segunda es una mutación inactivante (trasmisión

autosómica recesiva) que da lugar al pseudohipoaldosteronismo, que como su nombre indica

produce signos que suelen acompañar los estados de déficit de aldosterona, entre los que

destacan la hiperpotasemia y la tendencia a la hipovolemia debido a las pérdidas de Na+.


70

Transporte en el túbulo colector

Los túbulos colectores corticales y medulares usualmente reabsorben del 5 al 7% del Na+ filtrado, y

las variaciones en la reabsorción de Na+ en este segmento son las determinantes más importantes

de las fluctuaciones en la excreción urinaria diaria de Na+, inducidas por la dieta. Cuando se

produce una reducción en la ingestión de Na+ esto trae consigo una activación del sistema renina-

angiotensina-aldosterona; ello resulta en un incremento en la reabsorción de Na+ tanto del túbulo

colector cortical como en una menor medida en el túbulo colector medular profundo, con lo que

disminuye apropiadamente la excreción urinaria de Na+. La secuencia opuesta tiene lugar con la

administración de una carga de Na+, que trae consigo una disminución en la secreción de

aldosterona. En este caso el aumento en la liberación de péptido atrial natriurético también

contribuye a la natriuresis (disminución del número de canales de Na+ abiertos, en el túbulo

colector medular profundo y cortical).

Además de estos efectos determinados por las hormonas que regulan el balance del Na+; la

reabsorción de Na+ en el túbulo colector cortical también está influenciada aunque en menor

medida, por los cambios en la llegada de Na+ a este segmento, por la producción local de

prostaglandina E2 y por la hormona antidiurética. La disminución en la llegada de Na+ a este

segmento, tal como ocurre en los estados de depleción de volumen, trae consigo un incremento

en el número de canales de Na+ abiertos en la membrana luminal. Esta respuesta parece ser

mediada por una caída inicial en la concentración de Na+ intracelular (por disminución de la

concentración luminal) y una subsecuente disminución de los niveles celulares de proteína kinasa

C. Esta enzima normalmente disminuye la reabsorción de Na+, de modo tal que una disminución

en su actividad se asocia con un incremento en el número de canales de Na+ abiertos, lo que

constituye una respuesta apropiada para evitar la depleción de volumen y las pérdidas de Na+. La

prostaglandina E2 mediante la activación del receptor EP1, inhibe el transporte de Na+ en el túbulo


71

colector. La ADH por su parte, puede incrementar la reabsorción de Na+, por la inserción de

nuevos canales de Na+ en la membrana luminal. Debemos tener muy presente que estos tres

mecanismos antes explicados tienen un papel fisiológico incierto.

Agua: La permeabilidad al agua de la membrana apical de las células principales es baja en estado

basal (en contraste con el túbulo proximal altamente permeable, el cual presenta canales de agua

tanto en la membrana apical como basolateral). Sin embargo la permeabilidad al agua del túbulo

colector se puede incrementar sustancialmente por la ADH, la que determina la inserción de

vesículas citosólicas que contienen canales de agua preformados en la membrana apical. Estos

canales de agua denominados aquaporina-2, son diferentes de los presentes a nivel del túbulo

proximal, llamados aquaporina-1.

El incremento de la permeabilidad luminal al agua inducida por la inserción de estos canales de

agua, permite que el líquido diluido que entra a los túbulos colectores (alrededor de 100

mOsmol/Kg) se equilibre osmóticamente con el intersticio cortical isosmótico. Esta reabsorción

cortical de agua mediada por ADH tiene una gran importancia en la concentración urinaria, pues

disminuye marcadamente el volumen líquido que se pone en contacto con la médula renal

hiperosmótica. (Se verá con detalle en el acápite dedicado a los mecanismos de concentración

urinaria)

El incremento en la reabsorción de agua inducido por la ADH pudiera esperarse que disminuyera la

secreción de K+, pues esta última varía directamente con el flujo urinario. Esto realmente no

ocurre y es debido a que el efecto inhibitorio de la disminución del flujo, es contrabalanceado por

la estimulación directa de la secreción de K+ por la ADH; esta estimulación parece mediada por la

inserción de nuevos canales de K+ en la membrana apical y/o por estimulación de la reabsorción

local de Na+, lo cual aumenta el gradiente eléctrico favorable a la secreción de K+.

Células intercaladas: Las células intercaladas de acuerdo a la distribución de sus transportadores

en la membrana apical y basolateral, pueden ser subdivididas en 2 tipos: tipo A y tipo B, lo que

tiene una gran importancia funcional, que analizaremos en el contexto del estudio de los

diferentes transportes.

Hidrógeno y bicarbonato: Las células intercaladas están primariamente involucradas en la

regulación del balance ácido-base independiente del Na+. El agua intracelular y el dióxido de

carbono en presencia de anhidrasa carbónica forman ácido carbónico que se disocia en H+ y HCO3-.

El H+ es secretado a la luz tubular por acción de las bombas H+ATPasa o H+-K+ATPasa, mientras que

el HCO3- es retornado a la circulación sistémica a través de la membrana basolateral por acción del

intercambiador Cl--HCO3- . El intercambiador Cl--HCO3

- es estructuralmente similar (pero no

idéntico) al intercambiador de banda 3 presente en los hematíes. El intercambiador Cl--HCO3- , es

el producto del gen AE1. Las mutaciones en este gen pueden impedir la acidificación urinaria y

producir un cuadro de acidosis tubular renal distal.


72

El efecto neto de este proceso es la pérdida de iones H+ en la orina y una elevación en la

concentración plasmática de HCO3-. Este proceso es estimulado por la acidemia, pues el aumento

de la acidificación urinaria, resulta en un incremento en el pH extracelular.

La aldosterona contribuye a este proceso por incremento en la actividad de la bomba H+ATPasa.

Este mecanismo en los sujetos normales, parece ser más bien permisivo, pues existen muy pocas

evidencias que vinculen la liberación de aldosterona con el balance ácido-base. Sin embargo, es

bien conocido que los cambios en la secreción de aldosterona afectan el balance ácido-base. Los

cuadros de hiperaldosteronismo se caracterizan por incremento en la excreción urinaria de H+ y

alcalosis metabólica; mientras los cuadros de hipoaldosteronismo se caracterizan por retención de

iones H+ y acidosis metabólica.

Las necesidades homeostáticas son contrarias en presencia de una carga alcalina. En este caso se

requiere la pérdida de bicarbonato en la orina. Aunque esto puede conseguirse con una

reabsorción menor del HCO3- filtrado en las porciones más proximales de la nefrona, el túbulo

colector cortical contribuye a este proceso mediante la secreción de HCO3- hacia la luz tubular; ello

es conseguido por la otra población de células intercaladas o sea por las tipo B, que tienen los

transportadores en posición opuesta entre las membranas apicales y basolaterales con respecto a

las tipo A (secretoras de H+).

Células intercaladas tipo A secretoras de

ácido


73

Secreción de bicarbonato por las células

intercaladas tipo B

En las células intercaladas tipo B, los iones H+ y HCO3- son formados al igual que en las células tipo

A en el interior de la célula; sin embargo los iones H+ son secretados hacia el capilar peritubular

por acción de la bomba H+ATPasa, localizada en este caso en la membrana basolateral en lugar de

la membrana apical. Los iones HCO3- por su parte, son secretados a la luz tubular por un

intercambiador aniónico Cl--HCO3- en la membrana luminal (semejante pero no igual al

intercambiador Cl--HCO3- presente en la membrana basolateral de las células intercaladas tipo A,

secretoras de H+).

Potasio: Aunque el túbulo colector cortical normalmente secreta K+, puede tener lugar en este

segmento reabsorción neta de K+, en presencia de depleción de K+. En esta secreción participan las

células intercaladas tipo A y B; siendo mediada por un incremento en la actividad de la bomba H+-

K+ATPasa de la membrana apical que reabsorbe K+ y secreta H+. La actividad de este transportador

es estimulada por la hipopotasemia al parecer mediado por la disminución del K+ intracelular.

Además de participar en el mantenimiento del balance del K+, este transportador contribuye al

incremento en la secreción ácida en la acidosis metabólica.

La reabsorción de K+ en las células intercaladas tipo B, está relacionada con la reabsorción de Cl-

por el intercambiador luminal Cl--HCO3-. La actividad concurrente de este intercambiador y la

bomba H+-K+ATPasa resultan en una reabsorción activa de KCl.

Agua: Las células intercaladas son básicamente impermeables al agua en estado basal y tienen

una pobrísima respuesta a la ADH.


74

Túbulo colector medular: La división entre los túbulos colectores medulares externos

(superficiales) y los internos (profundos) es arbitraria y se toma como punto de división el nivel en

que las ramas ascendentes gruesas del asa de Henle comienzan (por encima superficiales, por

debajo internos o profundos). No obstante esta diferenciación es fisiológicamente útil, pues las

células en estos segmentos tienen diferencias importantes en cuanto a función y respuesta a

hormonas.

Médula externa:

Hidrógeno: La transición entre el túbulo colector cortical y el túbulo colector medular externo no

es abrupto; como resultado de ello, las células de la porción inicial del túbulo colector medular

contribuyen a la reabsorción de Na+ y a la secreción de K+ de forma similar a las células principales

corticales. Sin embargo la mayor parte de las células del túbulo colector medular externo son muy

similares a las células intercaladas corticales y presentan bombas H+ATPasa e H+-K+ATPasa en la

membrana apical y participan en la secreción activa de H+. La actividad de estas bombas es mucho

mayor que en la corteza, siendo estimuladas por la acidemia y la aldosterona. El resultado de ello

es que este segmento desempeña un rol muy importante en la acidificación urinaria

(disminuyendo el pH urinario a su mínimo nivel) y en la excreción de amonio, que constituye el

mecanismo más importante por el que el riñón excreta la carga ácida diaria.

Potasio: Las células de la médula externa son capaces de reabsorber K+, a través de la bomba H+-

K+ATPasa de la membrana apical, de forma similar a las células intercaladas corticales. Esta

respuesta contribuye a la conservación de K+ en estados de depleción del catión y también es

esencial para la recirculación del K+ dentro de la médula renal.

Agua: Una función muy importante del túbulo colector medular externo es su participación en la

concentración urinaria. Este segmento es impermeable al agua en estado basal. En presencia de

ADH, sin embargo, su permeabilidad al agua se incrementa marcadamente debido a la inserción

de canales de agua (Aquaporina-2) en la membrana luminal, permitiendo que el líquido tubular se

equilibre con el intersticio medular hiperosmótico.

Médula interna: La médula interna está compuesta de varios tipos celulares: el tercio inicial

presenta células con funciones semejantes a la de las células intercaladas y principales de la

corteza y la médula externa, mientras que los dos tercios internos están compuestos de un tipo

celular diferente que contribuye a la reabsorción de Na+ y la producción de una orina concentrada,

pero tiene una participación mucho menor en la acidificación urinaria.

Sodio: La entrada de Na+ a las células de la médula interna primariamente ocurre a través de los

canales de Na+ (sensibles al Amiloride). La electronegatividad de la luz tubular resultante de la

reabsorción de Na+ promueve la reabsorción pasiva de Cl- por vía paracelular. (Ruta similar a la de

los túbulos colectores corticales)


75

La aldosterona estimula la reabsorción de Na+ a este nivel. Así, en los cuadros de depleción de

volumen (liberación de aldosterona incrementada), la concentración de Na+ urinaria puede ser

reducida a 5 mEq/l o menos. Como mencionamos al inicio de este acápite, la entrada pasiva de

Na+ a la célula no puede ser determinada a este nivel por el gradiente de concentración, pues la

luz tubular en estas condiciones tiene una concentración de Na+ menor que la célula. De este

modo, el interior de la célula electronegativo es el que crea el gradiente eléctrico que permite la

entrada de Na+ al interior de la célula.

De forma contraria, la reabsorción de Na+ en la médula interna disminuye con la expansión de

volumen, una respuesta que es mediada tanto por la reducción de la secreción de aldosterona

como por un incremento en la liberación de péptido atrial natriurético. Este último activa la

guanilato ciclasa con lo que aumenta la producción de guanosina monofosfato cíclica (GMP); este

compuesto determina una disminución en la reabsorción de Na+ por disminución del número de

canales de Na+ abiertos en la membrana apical.

Agua: El túbulo colector medular interno tiene una participación muy importante en la

reabsorción de agua y la excreción de una orina concentrada. Tal como en otros segmentos del

túbulo colector, la permeabilidad al agua del segmento medular interno se incrementa por la ADH,

permitiendo con ello el equilibrio osmótico con el intersticio medular hiperosmótico.

Existe sin embargo una diferencia importante en la respuesta a la ADH de este segmento con

respecto al resto del túbulo colector que es impermeable a la urea tanto en estado basal como en

presencia de ADH. La médula interna, por el contrario, tiene una permeabilidad basal a la urea

relativamente alta que está determinada por la presencia de transportadores específicos de urea

en las membranas basolateral y apical. No obstante, la permeabilidad a la urea se incrementa en

aproximadamente cuatro veces por la ADH, debido al incremento en el número de

transportadores luminales. Estas características permiten que la urea se acumule en el intersticio

medular, siendo esta responsable de alrededor de la mitad de la osmolalidad intersticial a este

nivel; y por lo tanto limita la pérdida de agua y contribuye a la excreción de una orina muy

concentrada.

Potasio: El túbulo colector medular interno contribuye al mantenimiento del balance del K+. Este

segmento usualmente reabsorbe K+, un efecto que es más pronunciado con la depleción de K+. No

obstante puede secretar K+ luego de una carga de este catión; esta secreción tiene lugar a través

de los canales selectivos de K+ de la membrana apical. Además estos canales limitan la

conservación máxima de K+. Los individuos en estado de depleción de K+ sólo pueden disminuir la

concentración de K+ en la orina a un máximo de 5-15 mEq/l; pues con un nivel de K+ luminal menor

se produce difusión pasiva desde la célula tubular a la luz por estos canales de K+.

Hidrógeno: Las células de la médula interna secretan iones hidrógeno, respuesta que es

estimulada como en las otras células secretoras de ácido del túbulo colector por la acidemia y la

aldosterona. Debe señalarse que pese a estas características, la participación de este segmento en

la acidificación urinaria es escasa.


76

Regulación del volumen celular: Además de sus funciones de transporte, las células del túbulo

colector medular interno (así como las de la rama ascendente gruesa) tienen que mantener su

volumen celular, aun cuando enfrentan constantemente cambios en la presión osmótica del

intersticio. Por ejemplo, tras una restricción hídrica secuencialmente se incrementa el nivel de

ADH y la osmolalidad intersticial, lo que causaría un encogimiento de la célula por salida osmótica

de agua a través de la membrana basolateral permeable al agua (contiene canales de agua,

aquaporina-3 y aquaporina-4). En caso de una sobrecarga hídrica, se producen los cambios

opuestos, que llevarían a un aumento del volumen celular.

A pesar de estos cambios en el microambiente celular, las células tubulares son capaces de

mantener su volumen por modificación de las concentraciones iónicas tanto de sodio como de

potasio, así como de los solutos orgánicos (denominados osmolitos), todo esto sin interferir en las

funciones de las proteínas.

Pelvis renal, uréteres y vejiga: Sólo modificaciones mínimas ocurren en la composición de la orina

una vez esta abandona los túbulos. La pelvis renal es discretamente permeable a la urea y al agua.

Cambios similares pueden ocurrir en los uréteres y en la vejiga, particularmente en estados de

bajo flujo urinario y tiempo de contacto prolongado.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona:

Liberación de renina: La arteriola aferente de cada glomérulo contiene células especializadas denominadas células yuxtaglomerulares. Estas células sintetizan el precursor prorrenina, el cual es escindido en la enzima proteolítica activa renina. La renina es luego almacenada y liberada por los gránulos secretorios. Existen células más proximales pertenecientes a las arterias interlobulillares que pueden ser reclutadas para la liberación de renina cuando el estímulo es prolongado.

La prorrenina es también secretada a la circulación sistémica, aunque su papel fisiológico no está bien definido.

La hipoperfusión renal producida por hipotensión o por depleción de volumen y la actividad simpática incrementada son los estímulos fisiológicos más importantes para la secreción de renina. Existe un gradiente de respuesta de acuerdo a la localización de los glomérulos; así la liberación de renina es más importante en los glomérulos de la corteza externa (superficiales), con una menor respuesta de los glomérulos de la corteza media y una muy pobre respuesta por los glomérulos yuxtamedulares. Este patrón secretorio parece reflejar los cambios en la presión de perfusión glomerular, de modo que los glomérulos yuxtamedulares que están más cerca de las arterias interlobulillares tienen mayor presión de perfusión mientras los superficiales que están más alejados son prefundidos a más baja presión.

Enzima convertidora de la angiotensina: La renina inicia una secuencia de pasos que comienzan con la escisión del decapéptido angiotensina I del sustrato de renina (angiotensinógeno), el cual es

una globulina α-2 producida en el hígado (y en menor cuantía por otros órganos incluido el riñón). La angiotensina I es convertida luego en el octapéptido angiotensina II. Esta reacción es mediada


77

por la enzima denominada enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la cual se localiza en los pulmones, las células endoteliales vasculares, el glomérulo y en menor cuantía en otros órganos.

Sistemas renina-angiotensina locales: La concentración de ECA es muy alta en el pulmón y se ha considerado que la mayor formación de angiotensina II ocurre en la circulación pulmonar. Sin embargo hoy se conoce bien la existencia de sistemas renina-angiotensina extrarrenales y que la angiotensina II puede ser sintetizada en múltiples sitios incluyendo riñón, endotelio vascular, glándulas suprarrenales y cerebro.

Se considera que la producción local de angiotensina II es importante para los procesos de regulación local de flujo. La activación de los sistemas locales de renina parece estar mediada por factores locales tales como: prostaglandinas, óxido nítrico y endotelina.

El túbulo proximal contiene ECA y receptores de angiotensina II, lo que sugiere que la formación de angiotensina II local tiene lugar a este nivel y estimula la reabsorción de sodio. Así se ha demostrado que la concentración de angiotensina II en el capilar peritubular y en el túbulo proximal es muy superior a la de la circulación sistémica.

La generación local de angiotensina II también ocurre en el endotelio vascular, donde juega un papel importante en la regulación del tono vascular e inclusive en el desarrollo de hipertensión arterial. La depleción de volumen incrementa los niveles de ARNm del angiotensinógeno en el músculo liso aórtico; ello resulta en un aumento en la generación de angiotensinógeno el cual por acción de la renina ya bien sea de producción sistémica o local se convierte en angiotensina I, y por acción de la ECA de origen endotelial en angiotensina II.


78

Estos efectos locales parecen explicar porqué los inhibidores de la ECA son agentes antihipertensivos efectivos en pacientes con bajos niveles plasmáticos de renina y angiotensina II.

Enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2): Se ha identificado esta enzima que está relacionada estructuralmente con la ECA, denominada ECA2. La ECA2 se expresa predominantemente en el endotelio de los vasos coronarios e intrarrenales y en el epitelio tubular renal. El gen que codifica para esta proteína se encuentra en el cromosoma X.

Tal como la ECA la ECA2 actúa sobre la angiotensina I; pero a diferencia de la ECA genera el nanopéptido angiotensina 1-9. A esta angiotensina 1-9 no se le ha identificado actividad vascular, pero es escindida por acción de la ECA en angiotensina 1-7, con efecto vasodilatador. La ECA2 en contraste con la ECA no es inhibida por los inhibidores de la ECA y no metaboliza las bradiquininas. No obstante la importancia fisiológica de la ECA2 no está bien precisada.

Acciones de la angiotensina II: La angiotensina tiene dos efectos sistémicos fundamentales: vasoconstricción sistémica y retención renal de sodio y agua. Ambas acciones tienden a contrarrestar la hipovolemia y la hipotensión, las cuales son usualmente responsables de la estimulación de la secreción de renina.

Los efectos de la angiotensina II están mediados por la unión a su receptor específico. Los receptores de angiotensina son de dos tipos, tipo1 (AT1) y tipo 2 (AT2). Las acciones vasculares y sobre el túbulo renal son mediadas preponderantemente por los receptores AT1, mientras los AT2 están muy implicados en la regulación de la proliferación celular de las paredes arteriales.

Reabsorción renal de sodio y agua: La angiotensina II promueve la reabsorción renal de NaCl y agua y por lo tanto la expansión del volumen plasmático. Esto ocurre al menos por dos mecanismos: estimulación directa de la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal, y por incremento en la secreción de aldosterona por la corteza de la glándula suprarrenal, la cual incrementa la reabsorción de Na+ en el túbulo colector cortical.

El efecto sobre el túbulo proximal de la angiotensina II es el resultado de la activación del antiportador Na+/H+ en la membrana luminal. Este incremento del intercambio Na+/H+ parece estar mediado por dos vías dependientes de la angiotensina II: estimulación de la proteína G inhibitoria que disminuye la generación de AMP cíclico y con ello minimizando el efecto supresor que normalmente tiene el AMP cíclico sobre el intercambiador Na+/H+; y en menor medida por estimulación del recambio de fosfatidilinositol, que resulta en un incremento en la generación de proteína kinasa C.

Estudios que han utilizado antagonistas de los receptores AT1 muy específicos, muestran que la angiotensina II es responsable del 40-50% de la reabsorción de sodio y agua que tiene lugar al inicio del túbulo proximal (segmento S1), mientras que los AT2 tienen un rol contributorio.

Vasoconstricción sistémica: La angiotensina II produce vasoconstricción arteriolar, la que determina un incremento en las resistencias vasculares sistémicas y elevación de la presión arterial sistémica. Además de la acción directa de la angiotensina II sobre el músculo liso vascular (parece mediada por la generación de proteína Kinasa c), existen evidencias que sugieren que incrementa la sensibilidad y la liberación de norepinefrina, lo que puede coadyuvar a la vasoconstricción.


79

El resultado de todo esto es que la angiotensina II juega un papel muy importante en el mantenimiento de la presión arterial, especialmente en circunstancias en que la secreción de renina está incrementada y los niveles de angiotensina II circulantes son altos. Esto se ve tanto en estados hipertensivos como de normotensión con depleción del volumen circulatorio efectivo; en el primer caso tenemos la hipertensión asociada a estenosis de la arteria renal (en que la isquemia renal estimula la liberación de renina), y en el segundo tenemos la depleción verdadera de volumen (ej: hemorragia),o insuficiencia cardíaca y cirrosis hepática, estos dos últimos casos con volumen líquido corporal total normal o aumentado pero con volumen circulatorio efectivo disminuido. De este modo la administración de un inhibidor de la ECA a un paciente normotenso con cirrosis hepática puede bajar la tensión arterial hasta en 25 mmHg, pudiendo llevarlo a una hipotensión sintomática.

Regulación de la TFG: Además del papel antes visto de la angiotensina II en la hemodinámica sistémica, esta tiene una participación protagónica en la regulación de la TFG y el FSR. La angiotensina II influye sobre el FSR y la TFG por constricción de las arteriolas glomerulares eferentes y aferentes, además de las arterias interlobulillares.

Aunque tanto las arteriolas aferentes como las eferentes se contraen por acción de la angiotensina II, la arteriola eferente tiene un diámetro en estado basal más pequeño, como resultado de ello, el incremento en la resistencia eferente llega a ser tres veces mayor que el de la arteriola aferente. El resultado de ello es, una reducción en el FSR (debido a un incremento en la resistencia vascular renal) y una elevación en la presión hidráulica en el capilar glomerular (Pcg), lo que tiende a mantener la TFG cuando el sistema renina-angiotensina es activado por disminución de la presión sisémica.

La probabilidad de una vasoconstricción renal excesiva es evitada debido a que la angiotensina II también estimula la liberación de prostaglandinas vasodilatadoras del glomérulo

La angiotensina II tiene otros dos efectos que influyen sobre la TFG: provoca constricción del mesangio glomerular, por lo que disminuye el área de superficie disponible para la filtración y sensibiliza la arteriola aferente para la señal constrictora de la retroalimentación túbuloglomerular.

Podemos concluir que la angiotensina II tiene efectos que se contrarrestan entre sí, en la regulación de la TFG: el incremento en la Pcg tiende a incrementar la filtración, mientras que la reducción en el FSR y la contracción mesangial tienden a reducir la filtración. De este modo el resultado es variable en diferentes condiciones; cuando la presión de perfusión renal está reducida tal como ocurre en la estenosis de la arteria renal, la angiotensina II actúa manteniendo la TFG y la administración de un inhibidor de ECA puede causar fallo renal agudo. Por el contrario la TFG puede ser reducida por la angiotensina II en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.

Control de la secreción de renina: Los factores que regulan la secreción de renina están directamente relacionados con las acciones más importantes de la angiotensina II: incremento en la reabsorción de Na+ y agua, y vasoconstricción sistémica.


80

En los sujetos normales, el más importante determinante de la secreción de renina es la ingesta de Na+: una ingesta alta expande el volumen del líquido extracelular y disminuye la liberación de renina mientras una ingesta pobre (o pérdidas de líquido) conlleva una reducción del volumen extracelular y estimula la secreción de renina. El incremento agudo en la liberación de renina, tal como ocurre con la depleción de volumen, está determinado por la liberación de renina preformada almacenada en los gránulos secretorios. Los estímulos crónicos determinan un incremento en la síntesis de nueva prorrenina y renina.

Los cambios en la producción de angiotensina II y aldosterona inducidos por la renina, entonces permiten que el sodio sea excretado en caso de expansión de volumen o retenido en caso de depleción de volumen. Estos cambios en la volemia son percibidos por 3 vías que a continuación explicaremos, lo que conlleva la activación de los efectores que gobiernan la liberación de renina. La primera vía está dada por los barorreceptores (o receptores de tensión) situados en la pared de la arteriola aferente; la segunda viene dada por los barorreceptores cardíacos y arteriales que regulan la actividad nerviosa simpática y el nivel de catecolaminas circulantes, los que incrementan la secreción de renina a través de los receptores β1-adrenérgicos y la última vía es la de las células que conforman la mácula densa al inicio del túbulo distal, las que son estimuladas por la disminución en la llegada de cloro en el líquido tubular a este nivel.

Barorreceptores: Responden a los cambios en la tensión de la pared de la arteriola aferente. Los cambios que determinan en la liberación de renina están mediados por un incremento en la entrada de calcio a las células cuando la presión de perfusión renal está aumentada y por liberación local de prostanoides, básicamente prostaciclina, cuando la presión de perfusión renal está reducida.

Mácula densa: La estimulación de las células de la mácula densa por el Cl- está relacionada con la presencia del cotransportador Na+-K+-2Cl- en la membrana luminal de las células de la mácula densa (tal como en la rama ascendente gruesa del asa de Henle) que promueve la entrada de estos iones a la célula. La actividad de este transportador se encuentra muy estimulada en caso de bajas concentraciones de Na+ y K+, pero es regulada en el rango fisiológico por los cambios en las concentraciones de Cl-. Así por ejemplo, la disminución en la reabsorción proximal de NaCl que se observa en caso de expansión de volumen incrementará la concentración de cloro en el líquido tubular que llega a la mácula densa, reduciéndose por ello la secreción de renina. Por el contrario, la administración de Na+ con otro anión diferente al cloro (ej: acetato, bicarbonato) tiene un efecto muchísimo menor, pues la concentración de Cl- en el líquido tubular no se incrementa.

Esta importancia del transportador Na+-K+-2Cl- en la mácula densa explica la capacidad que tienen los diuréticos de asa (Furosemida, Ácido Etacrínico) de incrementar especialmente la liberación de renina. Aunque todos los diuréticos pueden incrementar la liberación de renina por la depleción de volumen que inducen, los diuréticos de asa lo hacen en mayor medida, pues estos inhiben directamente el transportador Na+-K+-2Cl-, y como resultado de ello menos Cl- es reabsorbido, estimulando así la secreción de renina.

La mácula densa influye en la secreción de renina a través de dos mediadores: adenosina y prostaglandina E2 (PGE2). La adenosina media al menos parcialmente la supresión de la secreción de renina cuando se incrementa la llegada de NaCl a la mácula densa. La adenosina requerida para


81

mediar esta respuesta deriva de la degradación de ATP que tiene lugar a medida que se incrementa la llegada de NaCl y su reabsorción (por acción de la Na+-K+ ATPasa basolateral). Por otra parte, el incremento en la liberación de renina que se produce cuando la llegada de NaCl se reduce (estados hipovolémicos), es mediada por un incremento en la producción de PGE2 y PGI2, secundaria a un aumento en la actividad de la cicloxigenasa-2.

La interacción entre el sistema renina-angiotensina y las prostaglandinas puede parecer desconcertante, pues uno estimula la secreción del otro e inducen acciones vasculares opuestas, vasoconstricción con la angiotensina II y vasodilatación con la mayor parte de las prostaglandinas. Sin embargo, la angiotensina II es un vasoconstrictor sistémico, mientras las prostaglandinas actúan localmente, pues son rápidamente metabolizadas cuando pasan a la circulación sistémica. De este modo el efecto neto de la secreción renal simultánea de angiotensina II y prostaglandinas es que la angiotensina II causa vasoconstricción sistémica y elevación de la tensión arterial, mientras las prostaglandinas minimizan el grado de vasoconstricción renal, permitiendo que se mantenga el FSR y la TFG.

La contribución de los tres factores que determinan la liberación de renina puede ser muy bien apreciada con la respuesta a la hipovolemia. La disminución de la volemia disminuye la tensión arterial, lo que disminuye la tensión en la arteriola aferente, incrementa la actividad simpática, y reduce la llegada de NaCl a la mácula densa (aumento de la reabsorción proximal). Cada uno de estos cambios promueve la secreción de renina. Esta respuesta puede ser abolida en gran medida por la inhibición de los mediadores con una combinación de Indometacina (inhibidor de la síntesis de prostaglandinas) y Propranolol (bloqueador β adrenérgico).

Por el contrario, la liberación de renina es disminuida por la expansión de volumen (dieta rica en Na+). En este caso se revierte toda la secuencia anterior, a lo que se suma el incremento en los niveles del péptido atrial natriurético, el cual impide directamente la secreción tanto de renina como de aldosterona.

Aldosterona:

Síntesis de la aldosterona: Las hormonas que se originan en la corteza suprarrenal, son sintetizadas en diferentes áreas: aldosterona en la zona glomerulosa, glucocorticoides (principalmente cortisol) y andrógenos y estrógenos en las fascicular y reticular. La zona glomerulosa está bien adaptada para la síntesis de aldosterona, pues presenta bajas concentraciones de 17-αhidroxilasa, la enzima necesaria para la síntesis de cortisol y andrógenos; además la adición de un grupo hidroxilo al carbono en posición 18 de la corticosterona y su subsecuente oxidación para la síntesis final de la aldosterona, solo tiene lugar en esta zona. Estas dos reacciones son catalizadas por una enzima citocromo P450 multifuncional denominada sintetasa de aldosterona (o corticosterona metil oxidasa); la actividad de la misma está normalmente suprimida en la zona fascicular. Esta supresión es importante fisiológicamente pues evita que la secreción de aldosterona sea inapropiadamente regulada por la hormona adrenocorticotropa (ACTH).

La aldosterona sintetasa tiene más de un 95% de homología con la 11β-hidroxilasa (la que convierte deoxicortisol en cortisol en la zona fascicular) y sus genes están localizados en la misma región del cromosoma 8. Esta relación se hace clínicamente importante en la enfermedad familiar denominada hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides. En esta entidad existe un gen


82

quimérico, que contiene la porción reguladora de la 11β-hidroxilasa y la región de síntesis de la sintetasa de aldosterona; así la porción reguladora de la 11β-hidroxilasa hace la síntesis de aldosterona dependiente de ACTH.

Acciones: La aldosterona actúa principalmente en la nefrona distal incrementando la reabsorción de Na+ y Cl- y la secreción de K+ e H+. Tal como otras hormonas esteroideas, la aldosterona actúa difundiendo al interior de la célula tubular y uniéndose allí a su receptor citosólico específico. Una vez formado el complejo hormona-receptor migra al núcleo, donde interactúa con sitios específicos de la cromatina nuclear lo que incrementa el ARN mensajero y la transcripción ribosomal del ARN. Esto conlleva a la síntesis de nuevas proteínas denominadas proteínas inducidas por la aldosterona (PIA). Este proceso necesita un tiempo de latencia de entre 30 y 90 minutos antes que sea modificado el transporte de electrólitos.

No se conoce con exactitud como estas proteínas actúan. La aldosterona incrementa el número de subunidades α de los canales de Na+ de la membrana luminal, a través de los cuales entra el Na+ a la célula tubular, además promueve la fosforilación de las subunidades β y γ. Una PIA es una quinasa que regula la actividad de los canales de Na+. Otra PIA es la K-ras2, la cual estabiliza la actividad de los canales de sodio epiteliales.

Cortisol como mineralocorticoide: El cortisol, el cual circula en concentraciones mucho más altas que la aldosterona, se une con la misma afinidad que esta al receptor de la aldosterona. Sin embargo el cortisol no actúa como un mineralocorticoide, pues las células sensibles a la aldosterona en el túbulo colector y las glándulas salivales contienen enzimas como la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, la que convierte el cortisol a cortisona y otros metabolitos inactivos. De este modo sólo la aldosterona activa de forma fisiológica su receptor.

Debemos señalar que si la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa es inactivada, entones el cortisol puede actuar como un mineralocorticoide endógeno, apareciendo con ello manifestaciones de hiperaldosteronismo primario tales como: hipertensión arterial, hipopotasemia y alcalosis metabólica. Un ejemplo de esto es la ingestión crónica de regaliz, el cual contiene ácido glicorretinoico que es un inhibidor de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Cloruro de sodio y potasio: Los lugares primarios de acción de la aldosterona son los túbulos colectores y los segmentos conectores. Su efecto varía atendiendo al tipo de célula específico en que actúa. De este modo, la aldosterona promueve la reabsorción de Na+ y la secreción de K+ en los segmentos conectores y en las células principales del túbulo colector cortical. También incrementa la reabsorción de Na+ pero no la secreción de K+, en el túbulo colector medular profundo y la reabsorción de NaCl en el túbulo distal por incremento en el número de cotransportadores Na+/K+ en la membrana luminal.

En las células principales de los túbulos colectores la aldosterona estimula el transporte iónico por aumento del número de canales abiertos de Na+ y K+ en la membrana luminal, así como la actividad de la bomba Na+-K+ATPasa en la membrana basolateral. Al respecto, por ejemplo un cambio en la dieta de alto a bajo contenido de Na+ (lo que se asocia a un incremento en la liberación de aldosterona) incrementa el número de canales de sodio abiertos por célula desde menos de 100 hasta alrededor de 3000. Ello tiene lugar tanto por apertura de canales previamente silentes, como por inserción de nuevos canales en la membrana luminal.


83

El aumento de la permeabilidad luminal al Na+ inducida por la aldosterona promueve la difusión de este al interior de la célula tubular, y de esta es retornado a la circulación sistémica por la bomba Na+-K+ATPasa de la membrana basolateral. El movimiento de Na+ a través de sus canales es electrogénico, de modo que genera una diferencia de potencial pues con su salida la luz tubular se hace más electronegativa; la electroneutralidad es entonces mantenida tanto por reabsorción pasiva de Cl- por vía paracelular como por secreción de K+ de las células a la luz tubular. La reabsorción de sodio también incrementa la secreción de potasio por un segundo mecanismo: el transporte del Na+ reabsorbido fuera de la célula por acción de la bomba Na+-K+ATPasa incrementa la entrada de K+ a través de la membrana basolateral. La elevación consiguiente de la concentración de K+ intracelular permite la secreción continuada de K+, la cual constituye la determinante más importante de la excreción urinaria de potasio.

El incremento en la permeabilidad de sodio luminal constituye una acción hormonal primaria, pues el bloqueo de estos canales con el diurético Amiloride impide el incremento en la secreción de potasio inducido por la aldosterona, la permeabilidad luminal al K+ y la actividad de la Na+/K+ATPasa. Así estos efectos son en parte secundarios a la elevación en la entrada de Na+a la célula.

Hidrógeno: El efecto estimulatorio de la aldosterona sobre la secreción de H+, tiene lugar en las células intercaladas de los túbulos colectores. Estas células como las células principales que reabsorben Na+, responden a la aldosterona debido a que contienen receptores de mineralocorticoides. Su función fundamental en condiciones normales es la secreción de H+ a través de la bomba H+ATPasa en la membrana luminal.

La aldosterona también estimula indirectamente la secreción de H+ a través de sus efectos en la reabsorción de Na+ de las células principales. Como ya vimos la reabsorción de H+ hace la luz tubular más electronegativa lo que crea un gradiente eléctrico favorable para que el H+ secretado no escape de la luz tubular.

Efectos extrarrenales: La aldosterona reduce la concentración de Na+ y eleva las de K+ en las secreciones salivales y colónicas así como en el sudor. Estos efectos tienen una importancia fisiológica limitada debido a su pobre magnitud; no obstante la secreción colónica de K+ puede llegar a ser una vía importante de eliminación de este ión en casos con una disfunción renal muy importante.

Control de la secreción de la aldosterona: La aldosterona juega un papel importante en el mantenimiento de la volemia y el balance del potasio a través de sus efectos en la excreción de NaCl y K+. Es por ello apropiado, que la angiotensina II (cuya producción varía inversamente con la volemia) y la elevación en la concentración plasmática de K+ sean los mayores estímulos para la secreción de aldosterona.

La angiotensina II y la hiperpotasemia actúan en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal promoviendo la conversión de colesterol a pregnenolona, y de corticosterona a aldosterona por estimulación de la sintetasa de aldosterona.


84

La liberación de aldosterona es también influenciada por otros factores, siendo incrementada por la ACTH y la hiponatremia y es suprimida por el péptido atrial natriurético (PAN).

Sistema renina-angiotensina: El estado de la volemia modifica la secreción de la aldosterona por medio del sistema renina-angiotensina. En los sujetos normales, tanto la actividad de renina plasmática como la liberación de aldosterona varían inversamente con la ingesta de Na+. Un incremento en la ingestión de Na+ de inicio expande el volumen del líquido extracelular, lo que reduce la producción de renina y aldosterona; esto permite que el exceso de Na+ sea excretado por reducción de la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal (sitio de acción de la angiotensina II) y en el túbulo colector (sitio de acción de la aldosterona). El PAN, cuya secreción se incrementa con la expansión de la volemia) contribuye a la supresión de la liberación de aldosterona.

En oposición, una reducción en el volumen circulatorio efectivo aumentará la secreción de renina y con ello de aldosterona. La retención de sodio que esto determina retorna la volemia hacia valores normales. La importancia de la renina en esta secuencia ha quedado demostrada por la pérdida de la respuesta de la aldosterona al estímulo hipovolémico en pacientes nefrectomizados.

Concentración plasmática de potasio: La secreción de aldosterona es estimulada por los niveles de K+, incrementándose linealmente a medida que la concentración plasmática de potasio aumenta por encima de 3.5mEq/l. Esto es expresión del efecto directo del incremento de la potasemia en la zona glomerulosa. El incremento resultante en la excreción de K+ retorna la concentración plasmática de K+ a lo normal.

Existe una interacción positiva entre el potasio y la angiotensina II, pues la presencia de uno de estos estímulos para la producción de aldosterona incrementa la respuesta del otro. Este sinergismo parece estar mediado por la activación de sistemas locales renina-angiotensina a nivel de la corteza suprarrenal. Así, en células aisladas de la zona glomerulosa un incremento en la concentración extracelular de K+ aumenta la liberación de renina y angiotensina por la glándula suprarrenal. Asimismo el incremento en la secreción de aldosterona en esta situación, es inhibida por la administración de un inhibidor de la ECA que reduce la producción local de angiotensina II.

ACTH: La ACTH liberada por la hipófisis anterior, incrementa la síntesis y liberación de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales por incremento en la expresión génica de varias enzimas suprarrenales, incluyendo 17α-hidroxilasa, 21-hidroxilasa y 11β-hidroxilasa. La ACTH también causa una elevación transitoria en la secreción de aldosterona, que es mediada por activación de la adenilato ciclasa y por un ligero aumento de la entrada de calcio a las células de la zona glomerulosa. No obstante la respuesta en la producción de aldosterona a la ACTH es limitada, lo que parece determinado por dos factores:

Sobreproducción de deoxicorticosterona, un esteroide dependiente de la ACTH con actividad mineralocorticoide, lo que provoca retención de Na+ y agua que disminuye la secreción de renina y secundariamente de aldosterona.

La inducción por la ACTH de la actividad de la enzima 17α-hidroxilasa en la zona glomerulosa, convierte este segmento en productor de cortisol (estimulación crónica) con la consiguiente disminución en la producción de aldosterona.

Concentración plasmática de sodio: La secreción de aldosterona puede incrementarse en repuesta a la hiponatremia y reducirse por la hipernatremia. Sin embargo, las concentraciones


85

plasmáticas de sodio no juegan un rol importante en la modulación de la liberación de aldosterona en los sujetos normales, pues la natremia es normalmente mantenida en un rango relativamente constante por los efectos de la ADH y la sed.

Aun cuando está presente la hiponatremia, sus efectos en la liberación de aldosterona son comúnmente anulados por los cambios concomitantes en el volumen circulatorio efectivo. De este modo la secreción de aldosterona se incrementa en pacientes hiponatrémicos con depleción de volumen, pero puede estar reducida en pacientes con expansión de volumen, tal como ocurre en el síndrome de secreción inadecuada de ADH.

Mantenimiento del balance de sodio y potasio: Dado que la aldosterona influye tanto en el manejo del sodio como del potasio, pudiera ser posible que la regulación de la excreción de un ión interfiriera con la del otro. Esto no ocurre debido a que la secreción de K+ es muy dependiente de la llegada de sodio y agua al túbulo colector cortical y el balance del potasio influye en la reabsorción de Na+ en la rama ascendente gruesa del asa de Henle (quizás también del túbulo proximal)

A continuación mostramos con ejemplos como la excreción de Na+ y K+ pueden ser reguladas independientemente:

La depleción del volumen circulatorio efectivo activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona; esta respuesta reduce apropiadamente la excreción de Na+ por incremento de su reabsorción en el túbulo proximal (angiotensina II) y la nefrona distal (aldosterona). La excreción de potasio, en este caso, no es afectada significativamente, pues el incremento en la reabsorción proximal de Na+ y agua reduce su llegada a las porciones distales, contrarrestando así el efecto estimulador de la aldosterona sobre la secreción de potasio. Ello explica porqué los pacientes con insuficiencia cardíaca o cirrosis hepática (con disminución del volumen circulatorio efectivo) no desarrollan espontáneamente pérdidas de K+ e hipopotasemia, aun cuando la secreción de aldosterona está frecuentemente elevada.

La carga de sodio revierte la secuencia anterior y la excreción de Na+ es incrementada, mientras el balance del K+ es mantenido como consecuencia de los efectos compensadores del incremento en la llegada distal de Na+ y agua y la reducción de la secreción de aldosterona. Si la secreción de aldosterona no fuera suprimible como sucede en los casos con adenoma adrenal, entonces hubiera una pérdida importante de potasio e hipopotasemia. Atendiendo a ello es que se ha utilizado la administración de una dieta rica en sodio como prueba diagnóstica para desenmascarar un hiperaldosteronismo primario.

Por otra parte, una carga de potasio aumenta la secreción de aldosterona y reduce el transporte de Na+ a nivel del asa de Henle. Como resultado de ello el aumento en la reabsorción de sodio en el túbulo colector cortical inducido por la aldosterona es contrabalanceado por una menor reabsorción en segmentos más proximales. El efecto neto es un incremento apropiado en la excreción de K+ con muy poco cambio en la excreción de Na+.

Escape de la aldosterona: Si se administra aldosterona a un sujeto normal con una ingesta adecuada de NaCl, se producirá inicialmente retención de agua y NaCl y pérdidas de K+, conllevando una elevación de la tensión arterial, ganancia de peso y depleción de K+.


86

No obstante luego que la ganancia de peso supera los 3 Kg aproximadamente, aparece un

aumento espontáneo de la diuresis, retornando el volumen plasmático hacia la normalidad.

Este fenómeno ha sido denominado escape de la aldosterona; esto no obstante no representa resistencia a la aldosterona, pues las pérdidas urinarias de K+ continúan y el túbulo colector cortical sigue respondiendo a la aldosterona. El fenómeno de escape parece ser debido a una disminución en la reabsorción de Na+ en otros segmentos nefronales, probablemente el asa de Henle y el túbulo colector medular profundo (papilar).

Se invocan tres factores como responsables de esta respuesta. (Los dos primeros inducidos por la expansión de volumen inicial):

Incremento en la secreción de PAN, el que actúa incrementando la TFG y disminuyendo la reabsorción de Na+ en el túbulo colector medular profundo.

Aumento de la tensión arterial sistémica acompañada de natriuresis por presión.

Disminución selectiva del número de los cotransportadores Na+/Cl- (tiazidas sensibles) que median la reabsorción de Na+ en el túbulo distal.

Un ejemplo clínico del fenómeno de escape de la aldosterona tiene lugar en los pacientes que sufren de hiperaldosteronismo primario; estos pacientes suelen presentar hipertensión e hipopotasemia, pero no edemas pues con el fenómeno antes descrito evita la retención líquida.

Péptidos natriuréticos:

Como conocemos la expansión del volumen del líquido extracelular por una carga de sodio, resulta en un incremento apropiado en la excreción de sodio; esto se consideraba inicialmente que era el resultado de un incremento en la TFG o de la reducción en la secreción de aldosterona. Sin embargo cuando se neutralizaban estos factores, continuaba la excreción elevada de sodio, haciendo evidente que la repuesta natriurética estaba al menos en parte mediada por factores humorales.

Péptido Atrial Natriurético (PAN): El PAN es liberado por las células miocárdicas de los atrios y en menor medida de los ventrículos; circula como un polipéptido de 28 aminoácidos. La mayor parte de las acciones fisiológicas del PAN son mediadas por la unión de este a su receptor específico en la membrana celular, con la activación subsecuente de la guanidil ciclasa y la formación de GMP cíclico.

Acciones: El PAN tiene dos acciones fundamentales: efecto vasodilatador directo que disminuye la presión arterial sistémica, e incremento en la excreción urinaria de sodio y agua. La respuesta diurética y natriurética a esta hormona esta determinada por efectos renales y extrarrenales del péptido. En el riñón el PAN incrementa directamente la TFG y reduce la reabsorción de Na+ en el túbulo colector medular profundo.

Aunque no está precisado con exactitud, el PAN parece disminuir la reabsorción de Na+ en el túbulo proximal (básicamente en las nefronas yuxtamedulares). Esta respuesta parece ser mediada por un incremento en la presión hidráulica capilar o por liberación local de dopamina.


87

El papel relativo que tienen el incremento de la filtración y la disminución de la reabsorción en la natriuresis inducida por PAN, no está bien dilucidado.

El incremento en la TFG inducida por el PAN no está asociado a cambios en el FSR, lo que sugiere que el PAN produce tanto dilatación de la arteriola aferente como constricción de la eferente. El efecto tubular directo es determinado por el cierre de los canales luminales de sodio de los túbulos colectores medulares profundos, una vez que el PAN se une a su receptor en la membrana basolateral y activa la guanilato ciclasa.

Además de estos efectos tubulares y glomerulares primarios, el PAN tiene otras acciones que aunque en menor medida, también incrementan las pérdidas de sodio y agua. El PAN reduce la liberación de renina basal, inhibe la secreción de aldosterona inducida por angiotensina II y por potasio, inhibe el incremento en la reabsorción proximal de Na+ inducida por la angiotensina II y disminuye la respuesta del túbulo colector a la ADH. De este modo la disminución en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona que se observa con la expansión de volumen puede estar mediada en parte por el PAN.

Otras acciones: El PAN puede ser sintetizado por un grupo de tejidos diferentes al corazón, lo que sugiere que presenta efectos autocrinos y paracrinos. De este modo, el PAN es producido en las paredes vasculares donde disminuye el crecimiento de células endoteliales y del músculo liso vascular.

Control de la secreción de PAN: El PAN es básicamente liberado por los atrios en respuesta a la expansión de volumen, la cual es percibida debido al aumento de la tensión de la pared atrial que cuenta con receptores de estiramiento. Aunque ambos atrios contribuyen, la contribución del atrio derecho parece ser cuantitativamente más importante. En casos de sobrecarga cardíaca crónica como tiene lugar en la insuficiencia cardíaca congestiva, son reclutadas para la producción de PAN células miocárdicas de los ventrículos.

Urodilatin: Es una hormona semejante al PAN, identificada básicamente en la orina, es un polipéptido de 32 aminoácidos. Parece ser producido en los riñones, pues sus concentraciones plasmáticas son ínfimas. La prohormona precursora parece tener su origen en el túbulo distal.

Péptido natriurético cerebral (PNC): El PNC es una hormona natriurética homóloga al PAN. Esta fue inicialmente identificada en el cerebro, pero también está presente en el corazón, particularmente en los ventrículos. Las concentraciones circulantes de PNC son menos del 20% de las de PAN en los sujetos normales, pero pueden ser iguales e incluso superiores a las de PAN en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Se considera que puede ser responsable del síndrome de pérdida de sal de origen cerebral que en ocasiones acompaña los daños neurológicos severos, como la hemorragia subaracnoidea.

Péptido natriurético tipo-C (PNC): El PNC es estructuralmente semejante a otros péptidos natriuréticos. Este actúa activando el GMP cíclico. El PNC es producido por las células endoteliales vasculares y el riñón. Los estudios iniciales sugieren que su función fundamental es la regulación del flujo sanguíneo local.


88

Manejo renal del potasio (Equilibrio externo) :

Aunque se pierden cada día pequeñas cantidades de K+, por las heces fecales (5-10 mEq/l) y el

sudor de (0-10 mEq/l), el riñón juega el rol protagónico en el mantenimiento de la homeostasis

del potasio, pues es capaz de varia la excreción de potasio atendiendo a los cambios en su ingesta

(rango normal de 40-120 mEq/día). El evento primario en la excreción de potasio urinario, es la

secreción de K+ por las células tubulares hacia la luz en la nefrona distal, particularmente por las

células principales del túbulo colector cortical y de los túbulos colectores medulares superficiales.

Casi todo el K+ filtrado es reabsorbido en el túbulo proximal y en el asa de Henle, así menos del

10% del potasio filtrado llega al túbulo distal. El transporte proximal de K+ sigue pasivamente la

reabsorción de Na+ y agua, mientras que la reabsorción en la rama ascendente del asa de Henle es

mediada por el transportador luminal Na+-K+-2Cl-.

A diferencia de este proceso reabsortivo, el K+ es secretado en los segmentos conectores, las

células principales de los túbulos colectores corticales y medulares superficiales. La secreción en

estos segmentos es modificado de acuerdo a las necesidades fisiológicas, y es responsable de la

mayor parte de la excreción urinaria de K+.

La secreción distal puede ser contrarrestada por la reabsorción de las células intercaladas de los

túbulos colectores corticales y medulares superficiales. Este proceso es mediado por la bomba


89

H+-K+ATPasa de la membrana luminal, que resulta en la secreción de H+ y la reabsorción de K+. La

actividad de esta bomba se incrementa con la depleción de K+ y se reduce con el aumento de sus

concentraciones. De este modo en caso de déficit de K+, se encuentra que tiene lugar reabsorción

neta de K+, en lugar de secreción en la nefrona distal.

Secreción de potasio: El potasio entra a las células principales a través de la membrana basolateral

por la acción de la bomba Na+-K+ATPasa, siendo luego secretado a la luz tubular a favor del

gradiente electroquímico generado entre el interior de la célula y la luz tubular, a través de los

canales de K+ en la membrana luminal.

Los factores que modifican la secreción de potasio son: las concentraciones plasmáticas de

potasio, la aldosterona y la tasa de flujo a la nefrona distal.

Como ya vimos, en la parte de este texto dedicada a la aldosterona, esta incrementa la secreción

de K+, básicamente por incremento de la permeabilidad de la membrana al Na+ y al K+ (aumento

del número de canales abiertos) e incremento de la actividad de la bomba basolateral Na+-

K+ATPasa; el incremento de las concentraciones de potasio tiene un efecto semejante al de la

aldosterona en la secreción de potasio, pero más débil. No obstante habitualmente ambos

factores actúan concertadamente.

No es de extraña entonces que el Hipoaldosteronismo se asocie a hiperpotasemia y el

hiperaldosteronismo a hipopotasemia.

Tasa de flujo distal: El aumento en el flujo distal es otro estímulo potencial para la secreción de K+.

El incremento en el flujo distal arrastra el potasio anteriormente secretado, y el líquido tubular a


90

este nivel es reemplazado por un líquido muy pobre en K+, proveniente de los segmentos más

proximales de la nefrona; esto hace que la concentración de K+ en la luz tubular a nivel del túbulo

colector sea mantenida en bajos niveles, lo que favorece el gradiente electroquímico para la

secreción de K+.

La dependencia de la secreción de K+ del flujo, está también relacionada con los cambios en la

llegada de Na+ a los sitios distales de secreción. El flujo distal incrementado se asocia

generalmente a un aumento en la llegada de Na+ y su consiguiente reabsorción a nivel de los

túbulos colectores. La elevación en el transporte de Na+ tiene dos efectos que favorecen la

secreción de potasio: la entrada de sodio a la célula tubular a través de sus canales en la

membrana luminal hace a la luz tubular relativamente electronegativa, creando un gradiente

eléctrico que favorece la secreción de potasio y el transporte de Na+ ulterior fuera de la célula por

la bomba Na+-K+ATPasa en la membrana basolateral resulta en la entrada de nuevo K+ a la célula lo

que aumenta las concentraciones de este dentro de esta y permite que continúe la secreción.

pH extracelular: Los cambios en el pH extracelular producen intercambio recíproco H+ y K+ entre

las células y líquido extracelular (equilibrio interno). Como resultado de ello, el K+ se mueve al

interior de la célula con la alcalemia y al exterior con la acidemia. Estos cambios en la

concentración de K+ celular tienden a reducir la secreción de K+ en la acidemia e incrementar la

secreción de K+ en la alcalemia.

Podemos resumir que ante una carga de potasio, buena parte de esta es inicialmente tomada por

la célula por intercambio iónico con el líquido extracelular, lo que es facilitado por la insulina y las

catecolaminas. Este desplazamiento minimiza el aumento en la concentración de K+, permitiendo

que luego sea excretado el exceso de este en la orina.

La excreción urinaria de K+ es básicamente función de su secreción en la nefrona distal,

primariamente por las células principales del túbulo colector cortical. Los principales factores que

modulan este proceso son la aldosterona, las concentraciones plasmáticas de K+ y el flujo de agua

y sodio a la nefrona distal.

La comprensión de estos principios facilita el manejo de los pacientes con trastornos del balance

del K+. Por ejemplo una hiperpotasemia crónica, tiene que ser asociada con un defecto en la

secreción distal de K+, pues la respuesta adaptativa normal permitiría la excreción del exceso de

K+. Como se desprende de lo estudiado, tiene que existir un daño en los factores que modulan la

secreción tubular de K+, o sea un hiperaldosteronismo o disminución del flujo distal (depleción de

volumen o disfunción renal avanzada) como causas más probables.

Por otra parte la hipopotasemia y las pérdidas urinarias de potasio, son debido a un aumento en la

actividad del proceso secretorio distal. Esto habitualmente obedece a un hiperaldosteronismo o a

un incremento en el flujo distal (con secreción de aldosterona normal o elevada como en la terapia

diurética) o por incremento en la llegada de Na+ a la nefrona distal acompañado de un anión no

reabsorbible (aumento del gradiente eléctrico para la secreción de potasio), como se ve en la


91

cetoacidosis o no reabsorbido como es el caso de la acidosis tubular renal proximal en la que hay

pérdida proximal de bicarbonato.

Manejo renal del calcio:

La mayor parte del calcio filtrado es reabsorbido (99%) a lo largo de la nefrona. Este proceso

consta de dos pasos básicos: el calcio es reabsorbido pasivamente en el túbulo proximal y en la

rama ascendente gruesa del asa de Henle (paracelular) a favor del gradiente electroquímico

creado por la reabsorción de Na+ y agua; el segundo paso viene dado por la reabsorción activa de

calcio que tiene lugar en el túbulo distal y conector de acuerdo a los cambios en el balance del

calcio. Este último paso está influenciado por los niveles de hormona paratiroidea (PTH) y de


92

calcitriol (forma activa de la vitamina D) que presenta el sujeto, que estimulan la reabsorción de

calcio a este nivel.

Reabsorción de sodio, cloro y calcio en el túbulo distal: La entrada de Na+ y Cl- a la célula tubular

es mediada por el cotransportador neutro Na+-Cl- (sensible a las tiazidas) en la membrana luminal;

la energía para este proceso proviene del gradiente electroquímico favorable para el sodio (bajas

concentraciones intracelulares de sodio e interior de la célula más electronegativo). Ese bajo tenor

intracelular es posible dada la presencia en la membrana basolateral de la bomba Na+-K+ATPasa.

El calcio entra a la célula a través del transportador de calcio (canal de calcio). Una vez en el

interior de la célula se une a la proteína de unión al calcio (Ca-BP) inducida por la vitamina D,

moviéndose el complejo proteína de unión-calcio a la membrana basolateral por donde el calcio

abandona la célula a través de la bomba Ca2+-ATPasa y en mayor medida aun por el

intercambiador 3Na+:1Ca2+ que utiliza la energía proveniente del gradiente favorable para la

entrada de sodio a la célula.

Concentración urinaria, Mecanismo multiplicador contracorriente

El líquido que abandona el túbulo proximal es isosmótico con el plasma. Sin embargo la excreción

la excreción de una orina isosmótica no es usualmente adecuada para los requerimientos

homeostáticos del organismo. De este modo después de una carga de agua, el agua debe ser

excretada en exceso con respecto a los solutos, o sea es requerida la excreción de una orina

hiposmótica con respecto al plasma. Contrariamente el agua debe ser retenida y la orina debe ser

hiperosmótica luego de un período de restricción hídrica. La formación de una orina diluida

(hiposmótica con respecto al plasma) o concentrada (hiperosmótica con respecto al plasma) es

alcanzada gracias al mecanismo de contracorriente que involucra el asa de Henle, los túbulos


93

colectores corticales y medulares así como el flujo sanguíneo a estos segmentos. El otro elemento

básico que permite la concentración urinaria es la liberación de hormona antidiurética (ADH) y la

sensibilidad renal a ella.

Antes de adentrarnos en el proceso en detalle, es útil resumir los elementos necesarios para la

consecución de una orina concentrada.

Intersticio medular hipertónico: Esto conseguido por la reabsorción de NaCl sin agua en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y la entrada de urea al intersticio a nivel del túbulo colector medular.

Hormona antidiurética: A medida que la orina entra en el túbulo colector medular, se equilibra osmóticamente con el intersticio (formación de orina concentrada) solo en presencia de ADH, la cual es liberada a nivel de la hipófisis posterior como respuesta al aumento de la osmolalidad plasmática, ella actúa incrementando la permeabilidad al agua del túbulo colector, la que es muy pobre en estado basal. La ADH actúa insertando canales de agua (aquaporina-2) en la membrana luminal, permitiendo así la reabsorción transcelular de agua a favor del gradiente osmótico.

Además de lo antes explicado existen otros factores que son primordiales para el mantenimiento

de la hiperosmolalidad medular:

Flujo medular a través de la vasa recta lento y la disposición en arpa de estos vasos, permite evitar la eliminación del exceso de solutos del intersticio.

Volumen reducido de líquido que llega al túbulo colector medular por aumento de la reabsorción de agua en el túbulo colector cortical sensible a la ADH, en caso de que todo el equilibrio del agua con el intersticio en presencia de ADH tuviera lugar en el túbulo colector medular, disminuiría marcadamente la hiperosmolalidad medular y la capacidad de concentración.

La dilución urinaria presenta dos pasos básicos, el primero es el mismo requerido para que tenga

lugar la concentración urinaria:

Reabsorción de NaCl sin agua en la rama ascendente gruesa del asa de Henle lo que disminuye la osmolalidad del líquido tubular al mismo tiempo que se incrementa la osmolalidad del intersticio.

La orina permanece diluida si la reabsorción de agua en el túbulo colector es minimizada manteniendo este segmento con pobre permeabilidad al agua. Esto requiere la ausencia relativa de ADH.


94

Mecanismo multiplicador contracorriente (Asa de Henle): En los humanos la máxima osmolalidad

urinaria que puede ser alcanzada es 900 – 1400 mOsmol/Kg de agua; la osmolalidad plasmática

normal es sin embargo mucho más baja de alrededor de 285 mOsmol/Kg de agua. Dado que la

orina se concentra por equilibrio con el intersticio medular, esto significa que una alta osmolalidad

debe ser alcanzada por el intersticio. El proceso mediante el cual la osmolalidad intersticial en la

médula se incrementa desde 285 mOsmol/kg (isosmótica con el plasma) a 900 – 1400 mOsmol/Kg

se le denomina mecanismo multiplicador contracorriente. (Contracorriente se refiere a las

direcciones opuestas del flujo en la rama descendente y ascendente del asa de Henle resultante de

la estructura en forma de arpa del asa)

Un factor esencial en la multiplicación contracorriente es la diferencia de permeabilidad y las

características de los transportadores en ambas ramas del asa. La rama descendente es permeable

al agua y en menor grado al NaCl y la urea, mientras los segmentos delgado y grueso de la rama

ascendente son impermeables al agua, pero son capaces de transportar NaCl al intersticio. Estas

diferencias en la permeabilidad al agua están relacionadas con la presencia (rama descendente) o

ausencia (rama ascendente) de canales de agua en la membrana luminal. Los canales de agua en la

rama descendente fina se denominan aquaporina-1, y son similares a los presentes en la

membrana luminal del túbulo proximal pero diferentes de los canales de agua sensibles a la ADH

presentes en los túbulos colectores, denominados aquaporina -2.

Como luego describiremos el único paso activo en la multipilicación contracorriente es la

reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, por el contrario solo existe

transporte pasivo de solutos en las rama descendente y ascendente fina.


95

La eficiencia de la multiplicación contracorriente varía directamente con la longitud de la rama

ascendente gruesa; así este proceso primariamente ocurre en el 30 o 40% de las nefronas que

tienen asas de Henle largas que descienden a la médula interna. Los glomérulos de estas nefronas

están localizados en el área yuxtamedular y en la corteza media. En contraste existe muy poca

contribución de las nefronas corticales externas, que presentan asas cortas que se curvan en la

médula externa o aun en la propia corteza interna.


96

Generación de hiperosmolalidad intersticial medular: Si uno pudiera comenzar en un tiempo

hipotético cero, el líquido contenido en toda el asa de Henle y el intersticio sería isosmótico con el

plasma, similar al que llega a la rama descendente procedente del túbulo proximal. El primer paso

en el mecanismo multiplicador contracorriente es el transporte de NaCl desde la rama ascendente

gruesa del asa de Henle al intersticio; este proceso es limitado por el gradiente transtubular

máximo que puede alcanzarse, el cual en el ejemplo del PP es de 200 mOsmol/Kg. Debido a que la

rama ascendente es impermeable al agua, esto resulta en un incremento en la osmolalidad

intersticial de 285 a 385 mOsmol/Kg. El líquido en la rama descendente entonces se equilibra

osmóticamente con el intersticio por salida de agua del túbulo. A medida que el agua entra en el

intersticio, la osmolalidad intersticial es mantenida por la reabsorción activa de NaCl en la rama

ascendente gruesa. El efecto neto es el establecimiento de un gradiente de 200 mOsmol/Kg entre

el líquido en la rama ascendente (185 mOsmol/Kg) y el del intersticio y rama descendente (385

mOsmol/Kg) (los valores se redondearon en el PP).

Ese líquido hiperosmolal que abandona la rama descendente ahora entra en la rama ascendente y

como el NaCl a este nivel es nuevamente bombeado al intersticio hasta que alcanza un gradiente

de 200 mOsmol/Kg entonces en este caso la osmolalidad del intersticio medular será de 485

mOsmol/Kg, aumentando 100 MOsmol/kg con respecto al paso anterior. Este proceso continúa

hasta alcanzar la máxima osmolalidad posible en los humanos (de 1200 – 1400 mOsmol/Kg)

Si expresaremos esto en términos cualitativos pudiéramos decir que a medida que la orina fluye a

través de los túbulos y el transporte de NaCl en la rama ascendente continúa, el paso inicial se

multiplica, resultando en la generación de una osmolalidad intersticial mucho más alta.


97

Resumiendo los aspectos básicos del mecanismo multiplicador contracorriente, estos incluyen:

transporte de NaCl fuera de la rama ascendente que hace el intersticio y la rama descendente más

hiperosmótica; el líquido hiperosmótico de la rama descendente fluye ahora en forma

contracorriente a la rama ascendente; la combinación de un líquido tubular con mayor

osmolalidad en la rama ascendente y el reestablecimiento de un gradiente de 200 mOsmol/Kg

entre la rama ascendente y el intersticio resultan en una elevación manifiesta de la osmolalidad

intersticial.

La osmolalidad intersticial es directamente proporcional a la longitud de las asas y al gradiente de

osmolalidad que se pueda alcanzar entre la rama ascendente y el intersticio. (Esto explica las

diferencias entre las especies en la capacidad de concentración)


98

Debemos hacer notar que el líquido que abandona el asa de Henle es hiposmótico con respecto al

plasma (aproximadamente 100 mOsmol/Kg). Si los túbulos colectores son impermeables al agua

(ADH ausente), esta orina diluida será excretada relativamente sin cambios. En contraste, si los

túbulos colectores son permeables al agua (ADH presente), la orina se equilibrará con el intersticio

y se excretará una orina concentrada.

También se debe destacar que aunque el gradiente osmolal intersticial es primariamente creado

por aquellas nefronas con asa de Henle largas, la orina generada por todas las nefronas drenan en

los túbulos colectores y se equilibran osmóticamente con el intersticio en presencia de ADH.

Túbulos colectores: Los túbulos colectores en estado basal son relativamente impermeables al

movimiento pasivo de NaCl, con la excepción de la parte más profunda del túbulo colector

medular; también son impermeables a la urea y al agua. La impermeabilidad al NaCl es esencial,

pues ello permite que la alta concentración de NaCl en el intersticio actúe como un efectivo

gradiente osmótico entre el líquido tubular y el intersticio.

La ADH promueve la concentración urinaria incrementando la permeabilidad al agua de los

túbulos colectores, a través de la inserción de los canales de agua denominados (aquaporinas-2)

en la membrana luminal. A nivel del túbulo colector medular, esto permite que el líquido tubular

alcance el equilibrio osmótico con el intersticio hiperosmótico. El agua reabsorbida regresa a la

circulación sistémica por los capilares de la vasa recta.


99

El túbulo colector cortical juega un papel también muy importante en el proceso de

concentración. La máxima osmolalidad urinaria alcanzable no puede exceder la del intersticio a

nivel del extremo de la papila. A medida que el agua abandona el túbulo colector medular, ello

implica la disminución de la osmolalidad intersticial por dilución, reduciéndose con esto la

osmolalidad urinaria máxima que puede ser alcanzada. Este efecto es minimizado pues el

volumen líquido que llega al túbulo cortical medular es muy reducido por la reabsorción de agua

inducida por la ADH en el túbulo colector cortical. En presencia de ADH, el líquido hiposmótico que

entra al túbulo colector cortical se equilibra con el intersticio cortical, el cual es isosmótico con el

plasma.

A manera de ejemplo, si la osmolalidad del líquido tubular que entra al túbulo colector cortical es

de 100 mOsmol/Kg, entonces el equilibrio osmótico resultará en la reabsorción de las ⅔ partes del

agua que ha llegado, no obstante se reabsorberá aun más agua si consideramos el gradiente que a

ese nivel puede generar la reabsorción de NaCl inducido por la aldosterona. Esta marcada

reducción en el volumen del líquido tubular permite que la concentración urinaria prosiga en la

médula con un mínimo de dilución del intersticio medular. Debemos tener presente que el flujo

sanguíneo cortical es más de diez veces el flujo urinario máximo, de este modo el agua

reabsorbida en la corteza es retornada rápidamente a la circulación sistémica sin dilución del

intersticio cortical.

Es muy importante conocer que los túbulos distales y los segmentos conectores tal como el asa de

Henle son relativamente impermeables al agua tanto en estado basal como en presencia de ADH.

En ausencia de ADH, los túbulos colectores son impermeables al agua lo que les permite excretar

una orina diluida, pero dado que el transporte de NaCl continúa en estos segmentos, la

osmolalidad urinaria mínima puede ser reducida de 100 mOsmol/Kg en el túbulo distal a 50 – 75

mOsmol/Kg en la orina final.

La ADH juega un papel central en la regulación de la excreción de agua pues su liberación depende

directamente de la osmolalidad plasmática (estimulación de osmorreceptores en hipotálamo

anterior y secreción en hipófisis posterior). Así una carga acuosa secuencialmente disminuirá la

osmolalidad plasmática, la secreción de ADH, la permeabilidad de los túbulos colectores al agua y

la osmolalidad urinaria. El efecto neto es la excreción del exceso de agua. Por el contrario en caso

de pérdidas de agua, se incrementará la osmolalidad plasmática, la liberación de ADH, la

permeabilidad de los túbulos colectores al agua y la osmolalidad urinaria, reduciéndose así las

pérdidas de agua. El aumento en la ingesta de agua debido a la estimulación concurrente de la sed

regresa el balance de agua a la normalidad.


100

Papel de la urea: Hasta el momento hemos enfatizado la importancia de la concentración de NaCl

en el intersticio medular en el proceso de concentración. Sin embargo casi la mitad de los

aproximadamente 1200 mOsmol de solutos por kilogramo presentes a nivel de la punta de la

papila en una etapa de antidiuresis son de urea. La alta concentración intersticial de urea es

producida por difusión de esta a favor de su gradiente concentración desde el túbulo colector

medular profundo al intersticio.

La ADH que como sabemos actúa aumentando la permeabilidad al agua en los túbulos colectores,

juega un rol central, pues a medida que el agua es reabsorbida en la corteza y en la médula

externa, la concentración de urea en el líquido tubular se incrementa marcadamente, pues estos

segmentos son impermeables a la urea. En contraste la permeabilidad a la urea en el segmento

medular más profundo del túbulo colector es relativamente alta en estado basal (mediada por

transportadores específicos de urea (UT-A1) en la membrana luminal) y se incrementa por acción

de la ADH, por inserción de nuevos transportadores de urea en la membrana luminal. Esto permite

a la urea difundir pasivamente al intersticio a este nivel.

Además del efecto de la ADH, la acumulación de urea en la médula es también indirectamente

dependiente del transporte activo de NaCl en la rama ascendente del asa de Henle. El incremento

en la osmolalidad intersticial que el transporte de NaCl genera influye en el transporte de urea por

dos vías. Primero la hiperosmolalidad intersticial incrementa directamente la actividad de los

transportadores de urea de la médula profunda por un mecanismo independiente de la ADH.

Segundo, la reabsorción de NaCl en el asa hace al líquido tubular diluido y al intersticio

concentrado, creando el gradiente osmótico que permite la reabsorción de agua en los túbulos

colectores, el aumento en la reabsorción de agua eleva la concentración de urea en el líquido


101

tubular, incrementando con ello el gradiente de urea que permite su entrada al intersticio, en la

médula interna.

Parte de la urea que se acumula en el intersticio vuelve a entrar al túbulo en la rama ascendente

fina y la rama descendente. Esta recirculación de urea ocurre a través de otra variedad de

transportador de urea, UT-A2. El efecto neto de esta recirculación de la urea es que la cantidad de

urea al inicio del túbulo distal es la misma o ligeramente superior a la cantidad filtrada, aun

cuando del 60 a 65% de la urea filtrada haya sido reabsorbida en el túbulo proximal. De este modo

tanto la concentración de urea urinaria como intersticial se mantienen altas en presencia de ADH.

La elevación en la osmolalidad intersticial medular producida por la urea permite que el proceso

de concentración sea más eficiente de varias maneras. La más evidente es que una mayor

osmolalidad intersticial maximiza la capacidad de concentración y permite la excreción de grandes

cantidades de urea sin la pérdida concurrente obligatoria de agua. La acumulación intersticial de

urea también promueve la salida osmótica de agua de la rama descendente del asa de Henle. Esta

salida de agua conlleva una elevación en el Na+ del líquido tubular que entra a la rama ascendente

fina y una reducción (por dilución) en la concentración de Na+ intersticial. Ambos cambios

promueven la reabsorción pasiva de Na+ en la rama ascendente fina (como luego se verá). Así

indirectamente la urea juega un rol importante en el paso primario en el mecanismo

contracorriente: el transporte de Na+ en la rama ascendente hacia el intersticio medular.

Reabsorción de NaCl en la rama ascendente fina: La reabsorción de NaCl en la rama ascendente

fina del asa de Henle es primariamente pasiva, a diferencia de la rama ascendente gruesa donde

como conocemos es activa. A continuación mostramos como se genera un gradiente de

concentración favorable para la difusión de NaCl a este nivel. La reabsorción activa de NaCl sin


102

agua en la rama ascendente gruesa diluye el líquido tubular y concentra al intersticio. Este líquido

diluido, en presencia de ADH, se equilibra osmóticamente con el intersticio isosmótico a nivel del

túbulo colector cortical y luego con el intersticio hiperosmótico a la altura del túbulo colector

medular. La salida de agua (pero no de urea) del líquido tubular en estos segmentos resulta en una

marcada elevación en la concentración de urea, la cual difunde al intersticio en el túbulo colector

profundo.

Si consideramos que la osmolalidad intersticial a nivel de la punta de la papila es de 1200

mOsmol/Kg, la mitad proviene del NaCl (300 mEq/L de Na+ y 300 mEq/l de Cl-) y la otra mitad de

urea. El líquido que entra a la rama descendente procedente del túbulo proximal tiene una

osmolalidad de alrededor de 300 mOsmol/Kg, con una concentración de Na+ de 150 mEq/l y una

concentración de urea inferior a 10 mmol/l, similar a la del plasma. Si asumimos que el equilibrio

con el intersticio hiperosmótico ocurre enteramente por movimiento de agua fuera del túbulo,

entonces las ¾ partes de este líquido deben ser reabsorbidas para elevar la osmolalidad del líquido

tubular a 1200 mOsmol/Kg, valor que se alcanza en el extremo en que las asas se curvan (forma de

arpa). Esta elevación en la osmolalidad se acompañará de un incremento en cuatro veces de la

concentración de Na+ tubular, hasta alrededor de 600 mEq/l, bien por encima de la concentración

de este en el intersticio. Ello promoverá la difusión pasiva de NaCl fuera de la rama ascendente

fina, la cual es relativamente permeable a estos iones. Aunque existe un gradiente similar para la

entrada de urea al túbulo en este segmento (debido a la alta concentración intersticial), el grado

de entrada de urea al túbulo es mucho menor pues es mucho menos permeable a la urea. Así el

efecto neto, es la reabsorción tubular de NaCl sin agua y una reducción en la osmolalidad del

líquido tubular, ambos elementos necesarios para el mecanismo multiplicador contracorriente.

Intercambio contracorriente – Vasa recta: Los capilares de la vasa recta derivan de las arteriolas

eferentes de los glomérulos yuxtamedulares y tienen una morfología en arpa, semejante a la de

las asas de Henle. Estos vasos juegan un papel muy importante en el mantenimiento del balance

de masa en la médula, retornando el NaCl y el agua reabsorbidos en el asa de Henle y el túbulo

colector medular a la circulación sistémica. La vasa recta ascendente está bien adaptada para esa

función, pues las fuerzas de Starling en estos vasos están muy a favor de la entrada de líquido: la

presión oncótica que promueve la entrada es de aproximadamente 26 mmHg, mientras la presión

hidráulica que impulsa el líquido fuera de los capilares es solo de alrededor de 9 mmHg a nivel del

extremo de la papila. El efecto neto es que el flujo que abandona la médula por la vasa ascendente

es casi el doble del que entra a la médula por la vasa recta descendente.


103


104

La vasa recta también es muy importante en el mantenimiento del gradiente osmótico medular. La

vasa recta alcanza el equilibrio osmótico con el intersticio, pues estos vasos son permeables a los

solutos y al agua. En la vasa recta la permeabilidad al agua está determinada por la presencia de

canales de agua, del tipo Aquaporina-1.

En la vasa recta descendente, los solutos entran y el agua abandona el vaso, a medida que la

osmolalidad plasmática alcanza un valor semejante al del intersticio en el extremo de la papila. Las

altas concentraciones de NaCl y urea en el intersticio generan presión osmótica suficiente para

promover la pérdida de agua libre; aun cuando el efecto directo de las fuerzas de Starling

intracapilares sería promover la entrada de agua y solutos hacia los capilares.

Si la vasa recta abandonara el riñón a nivel de la papila, la combinación de eliminación de solutos y

la adición de agua al intersticio reducirían la osmolalidad intersticial. Sin embargo el gradiente

osmótico medular es mantenido debido a que la vasa recta como ya sabemos se curva alrededor

de la papila y retorna a la corteza. Como resultado de ello, los solutos eliminados del intersticio en

la vasa recta descendente son retornados a este en la vasa recta ascendente debido a un

gradiente de concentración favorable de la luz al intersticio. De forma similar el agua adicionada al

intersticio en la vasa recta descendente retorna al capilar en la ascendente. Con ello se consigue

que la sangre que retorna a la corteza sea solo ligeramente hiperosmótica con respecto al plasma

(325 mOsmol/Kg).

Debe hacerse notar que este intercambio contracorriente es determinado por el gradiente

osmótico y de concentración transcapilar pre-exsistente; y no depende de las fuerzas de Starling


105

las que como antes señalamos son más importantes en la eliminación neta de solutos y agua que

entraron al intersticio por reabsorción tubular.

La baja tasa de flujo sanguíneo medular (6% del flujo renal total), la cual está bajo estrecho control

neurohumoral, también contribuye al mantenimiento de la hiperosmolalidad intersticial. Si el flujo

sanguíneo medular se incrementara, más sangre a 325 mOsmol/Kg de osmolalidad abandonara la

médula, y con ello implicaría un importante lavado de solutos medulares, con una marcada

reducción de la osmolalidad intersticial.

El lavado medular de solutos altera el manejo por el asa del NaCl y el agua, como mostramos a

continuación. El lavado, disminuirá la reabsorción de agua en la rama descendente del asa de

Henle, pues ahora existe un menor gradiente osmótico entre el líquido tubular y el intersticio. Esta

reducción en la salida de agua resultará en una menor elevación en la concentración de Na+ en el

líquido tubular, disminuyendo la reabsorción pasiva de NaCl en la rama ascendente fina.

Un ejemplo clínico en el cual estos cambios en la función del asa ocurren es un episodio de

diuresis osmótica, en el que una gran cantidad de solutos no reabsorbibles están presentes en la

orina, tal es el caso de la glucosuria en pacientes con Diabetes Mellitus descontrolada o tras la

infusión endovenosa de Manitol. En estos casos aparece un incremento en el flujo sanguíneo

medular, resultando secuencialmente en una disminución en la osmolalidad papilar y una

elevación tanto en el volumen urinario como en la excreción de sodio; primaramente debido a una

caída en la reabsorción de agua en la rama descendente y en la reabsorción de Na+ en la

ascendente.


106

Cuantificación de la concentración y dilución urinaria: Aclaramiento osmolar y de agua libre:

El proceso de concentración o dilución de la orina requiere que los riñones excreten agua y solutos

en cierto modo independientemente. Cuando la orina es diluida se excreta mayor cantidad de

agua que de solutos. Por el contrario, cuando la orina es concentrada, se excretan solutos en

mayor cantidad que agua.

El aclaramiento total de solutos de la sangre puede expresarse como aclaramiento osmolar (C

osm); con esto se mide el volumen de plasma depurado o aclarado de solutos cada minuto, al igual

que el aclaramiento de una sustancia aislada se calcula así:

Cosm = Uosm x V/Posm

donde Uosm es la osmolaridad urinaria, V es el volumen urinario por minuto y Posm es la

osmolaridad plasmática. Pongamos por ejemplo que la osmolaridad del plasma es de 300

mOsmol/l, la osmolalidad urinaria es de 600mOsmol/l y el volumen urinario es de 1 ml/min (0.001

l/min), la tasa de excreción osmolar será de 0.6 mOsmol/min (numerador de la ecuación-

600mOsmol/l x 0.001 l/min), y el aclaramiento osmolar será 0.6 mOsmol/min dividido por 300

mOsmol/min, es decir 0.002 l/min (2 ml/min). Esto significa que 2 mililitros de agua están siendo

aclarados de solutos cada minuto.


107

Las tasas relativas de excreción de solutos y agua se pueden determinar usando el concepto de

aclaramiento de agua libre:

El aclaramiento de agua libre (CH2O) se calcula como la diferencia entre la excreción de agua

(volumen de orina por minuto) y el aclaramiento osmolar:

CH2O = V – Cosm

Así pues, la tasa de aclaramiento de agua libre representa la velocidad a que se excreta agua libre

de solutos por los riñones. Cuando el aclaramiento de agua libre es positivo, los riñones están

eliminando un exceso de agua; cuando el aclaramiento de agua libre es negativo, los riñones están

eliminando un exceso solutos y se está conservando agua.

Utilizando el ejemplo antes mostrado, si el volumen urinario por minuto es de 1ml/min y el

aclaramiento osmolar es de 2ml/min, el aclaramiento de agua libre sería de -1ml/min. Esto

significa que en lugar del agua estar siendo aclarada en cantidad mayor que los solutos, los riñones

están devolviendo agua a la circulación sistémica, como sucede en los estados de déficit de agua.

De este modo, siempre que la osmolaridad urinaria sea mayor que la osmolaridad plasmática, el

aclaramiento de agua libre será negativo, lo que indica conservación de agua.

Cuando los riñones están formando una orina diluida (osmolaridad urinaria menor que la

plasmática), el aclaramiento de agua libre tendrá un valor positivo, lo que denota que los riñones

están eliminando agua del plasma en mayor cantidad que solutos. Así pues, cuando el

aclaramiento de agua libre es positivo, el agua libre de solutos, llamada agua libre, se está

perdiendo del organismo y el plasma está concentrándose.


108

Micción:

La micción es el proceso por el que la vejiga urinaria se vacía cuando se encuentra llena. Este

proceso implica dos pasos principales. Primero: La vejiga se llena progresivamente hasta que la

tensión de sus paredes supera un umbral que desencadena el segundo paso; este es un reflejo

nervioso llamado reflejo de la micción por el que se vacía la vejiga o al menos produce el deseo

consciente de orinar. Aunque el reflejo de la micción es un reflejo autónomo de la médula espinal,

los centros de la corteza cerebral o el tronco encefálico pueden inhibirlo o facilitarlo.

Estructura y conexiones nerviosas de la vejiga:

La vejiga urinaria es una cámara muscular lisa formada por dos partes principales: el cuerpo que

constituye la mayor parte del órgano y es donde se almacena la orina, y el cuello que es una

extensión en forma de embudo del cuerpo, dirigida hacia abajo y delante en el triángulo urogenital

y que comunica con la uretra. La parte inferior del cuello vesical recibe también el nombre de

uretra posterior a causa de su íntima relación con la uretra.

El músculo liso de la vejiga recibe el nombre de músculo detrusor. Sus fibras se extienden en todas

las direcciones y cuando se contraen pueden aumentar la presión intravesical a 50 mmHg. Por

tanto, la contracción del músculo detrusor es un paso fundamental para el vaciado vesical. Las

células musculares lisas del músculo detrusor se hallan fusionadas, de forma que la resistencia

eléctrica entre unas y otras es baja y permite la prolongación de los potenciales de acción a la

totalidad del músculo, de una célula a la siguiente, provocando la contracción de toda la vejiga. En

la pared posterior de la vejiga, inmediatamente por encima del cuello vesical, existe una pequeña

zona triangular llamada trígono. En el vértice más inferior del trígono se encuentra la salida a la


109

uretra a través del cuello vesical, mientras que los dos uréteres penetran a la vejiga por los

vértices superiores. Esta estructura puede identificarse por el hecho de que su mucosa es lisa, al

contrario del resto que muestra abundantes pliegues. Cuando penetran en la vejiga, los uréteres

siguen un trayecto oblicuo a través del músculo detrusor y discurren de 1-2cm por el espesor de la

pared antes de llegar a la cavidad.

El cuello vesical (uretra posterior) tiene una longitud de 2-3cm, y sus paredes están formadas por

el músculo detrusor, mezclado con una gran cantidad de tejido elástico. En esta zona, el músculo

recibe el nombre de esfínter interno. Su tono natural mantiene vacío de orina el cuello vesical,

evitando el vaciamiento de la vejiga hasta que la presión de la porción principal del órgano supera

un umbral crítico.

La uretra, a partir de la uretra posterior, pasa por el diafragma urogenital, que contiene una capa

de músculo llamada esfínter externo de la vejiga, formado por músculo esquelético voluntario, a

diferencia del músculo del cuerpo y cuello vesical que solo están formados por fibras musculares

lisas. El esfínter externo se encuentra bajo el control voluntario del sistema nervioso, y puede

utilizarse para evitar conscientemente la micción incluso aunque el control involuntario intente

vaciar la vejiga.

Inervación de la vejiga:

La inervación principal de la vejiga proviene de los nervios pelvianos, que conectan con la médula

espinal a través del plexo sacro, en especial con los segmentos S2 y S3. Por los nervios pelvianos

discurren tanto fibras nerviosas sensitivas como fibras nerviosas motoras. Las primeras detectan el

grado de distensión de la pared vesical. Las señales de distensión procedentes de la uretra

posterior son especialmente potentes y las principales responsables de la iniciación de los reflejos

que provocan el vaciado vesical.

Las fibras nerviosas de los nervios pelvianos son fibras parasimpáticas que terminan en las células

ganglionares de la pared vesical. A continuación, emiten cortas ramas posganglionares que inervan

el músculo detrusor.

Además de los nervios pelvianos, existen otros dos tipos de inervación importantes para la función

vesical. En primer lugar existen fibras motoras esqueléticas que provienen del nervio pudendo y

que inervan al esfínter vesical externo. Son fibras nerviosas somáticas que inervan y controlan el

músculo esquelético voluntario del esfínter. Además, la vejiga recibe la inervación simpática

procedente, sobre todo, del segmento L2 de la médula espinal y que llega a través de los nervios

hipogástricos. Parece que las fibras simpáticas estimulan los vasos sanguíneos con escasa

participación en la contracción vesical.

Transporte de orina desde los riñones hasta la vejiga: La orina que es expulsada de la vejiga tiene

la misma composición que el líquido que abandona los conductos colectores; en la composición de

la orina no se producen cambios importantes a medida que fluye por los cálices renales y los

uréteres hasta la vejiga.


110

La orina que fluye desde los conductos colectores hacia los cálices renales distiende estas

estructuras y aumenta su actividad inherente de marcapasos, desencadenando contracciones

peristálticas que se propagan por la pelvis renal en sentido descendente, a lo largo de todo el

uréter, forzando a la orina a discurrir desde la pelvis renal hasta la vejiga. Las paredes de los

uréteres están formadas por músculo liso, y están inervadas por nervios tanto simpáticos como

parasimpáticos. Como sucede con otros músculos lisos viscerales, las contracciones peristálticas

del uréter aumentan con la estimulación parasimpática y disminuyen con la estimulación

simpática.

Como antes explicamos los uréteres penetran en la región del trígono vesical a través del músculo

detrusor. Normalmente al cruzar la pared siguen un trayecto oblicuo de más de un centímetro. El

tono normal del músculo detrusor de la pared vesical tiende a comprimir sus luces, lo que evita el

flujo retrógrado de la orina a partir de la vejiga cuando la presión intravesical aumenta durante la

micción o la compresión vesical. Cada onda peristáltica del uréter aumenta la presión en su

interior, de forma que la región que atraviesa la pared vesical se abre y permite el paso de la orina

hacia la cavidad de la vejiga.

En algunas personas, el trayecto que siguen los uréteres por la pared vesical es más corto de lo

habitual, por lo que la contracción de la vejiga durante la micción no siempre causa la oclusión

completa de sus luces. La consecuencia es que una cierta cantidad de orina es impulsada en

sentido ascendente hacia el uréter, situación que recibe el nombre de reflujo vesicoureteral.

Sensación de dolor en los uréteres y reflejo ureterorrenal: Los uréteres están bien inervados por

fibras nerviosas conductoras de la sensación de dolor. Cuando un uréter se obstruye (por ejemplo,

por una litiasis ureteral) se produce un intenso reflejo de contracción asociado a un dolor intenso.

Además el dolor desencadena un reflejo simpático en el riñón, con constricción de las arteriolas

renales, lo que conlleva una reducción en la producción de orina. Este reflejo se denomina reflejo

ureterorrenal e impide el flujo excesivo de líquido hacia la pelvis del riñón cuyo uréter está

bloqueado.


111

Llenado y tono vesical, Cistometrografía: En la diapositiva se pueden observar los cambios de la

presión intravesical que suceden a medida que la vejiga se va llenando de orina. Cuando la vejiga

está vacía, la presión intravesical es de alrededor de 0, pero cuando existen en su interior de 30 a

50 ml, la presión se eleva a 5-10cmH2O. La orina adicional (hasta 300 ml) sólo causa un ligero

aumento de la presión; este nivel constante de presión se debe al tono intrínseco de la propia

pared vesical. A partir de los 300 a 400ml, la llegada de nuevas cantidades de orina producen un

rápido incremento de la presión.

Sobre los cambios tónicos de la presión durante el llenado de la vejiga se producen incrementos

agudos periódicos que duran desde pocos segundos a más de un minuto. Estos picos de presión

pueden ser desde sólo algunos centímetros hasta más de 100 cmH2O. En la cistometrografía

realizada durante el reflejo de la micción reciben el nombre de ondas de micción.


112

Reflejo de la micción: Como antes vimos, a medida que la vejiga se va llenando, comienzan a

aparecer muchas contracciones miccionales superpuestas. Estas contracciones se deben al reflejo

de distensión iniciado por los receptores sensitivos de distensión de la pared vesical,

especialmente los situados en la uretra posterior, que son estimulados cuando esta zona comienza

a llenarse de orina a una presión vesical elevada. Las señales sensitivas de los receptores vesicales

de distensión llegan a los segmentos sacros de la médula a través de los nervios pelvianos para

volver de nuevo, de forma refleja, a la vejiga a través de las fibras nerviosas parasimpáticas que

discurren en los mismos nervios.

Cuando la vejiga sólo está parcialmente llena, estas contracciones de micción suelen relajarse

espontáneamente tras una fracción de minuto, el músculo detrusor deja de contraerse y la presión

vuelve a descender a su valor inicial. A medida que la vejiga sigue llenándose, los reflejos de la

micción se van haciendo más frecuentes y provocan contracciones mayores del músculo detrusor.

Una vez desencadenado, el reflejo de la micción es autorregenerado, es decir la contracción inicial

de la vejiga activa aun más los receptores de distensión, lo que provoca la multiplicación de los

impulsos sensitivos de la vejiga y de la uretra posterior; de esta forma se repite el ciclo una y otra

vez hasta que la vejiga alcanza un fuerte grado de contracción. A continuación, después de

intervalos que duran desde algunos segundos a más de un minuto, el reflejo autorregenerado

comienza a fatigarse, cesa el ciclo regenerativo del reflejo y la vejiga puede relajarse.

De esta forma, el reflejo de la micción es un ciclo completo único:


113

Aumento rápido y progresivo de la presión

Período de presión mantenida

Vuelta de la presión al tono basal de la vejiga

Una vez producido el reflejo de la micción, sus elementos nerviosos suelen quedar en estado de

inhibición durante algunos minutos a una hora o más antes de que se inicie un nuevo reflejo de

micción. A medida que la vejiga se va llenando, los reflejos de micción son cada vez más

frecuentes y más potentes.

Cuando el reflejo de la micción alcanza una potencia suficiente, provoca otro reflejo que viaja por

los nervios pudendos hasta el esfínter externo, al que inhibe. Si esta inhibición es más potente en

el encéfalo que las señales voluntarias de contracción sobre el esfínter externo, se produce la

micción. En caso contrario, la micción se retrasa hasta que la vejiga se llena aun más y el reflejo de

la micción se hace aun más potente.

Facilitación o inhibición de la micción por el encéfalo: El reflejo de la micción es un reflejo

autónomo exclusivo de la médula espinal, pero puede ser inhibido o facilitado por los centros

encefálicos. Estos centros son: centros fuertemente facilitadores o inhibidores del tronco

encefálico, localizados fundamentalmente en la protuberancia y varios centros localizados en la

corteza cerebral, que son sobre todo inhibidores, pero que pueden volverse facilitadores.

El reflejo de la micción es la causa básica de ésta, pero los centros superiores ejercen

normalmente el control final de esta función del siguiente modo:

Los centros superiores mantienen parcialmente inhibido al reflejo de la micción, salvo

cuando se desea efectuarla.

Los centros superiores pueden evitar la micción incluso en presencia del reflejo,

manteniendo una contracción tónica continua del esfínter vesical externo hasta que llega

el momento adecuado.

Cuando llega el momento de orinar, los centros corticales pueden facilitar la acción de los

centros sacros de la micción, ayudando a iniciar el reflejo e inhibiendo al mismo tiempo al

esfínter urinario externo, de forma que se produzca la micción.

La micción voluntaria suele iniciarse de la forma siguiente: primero se contraen voluntariamente

los músculos abdominales, lo que aumenta la presión sobre la vejiga y permite que una nueva

cantidad de orina penetre a presión en el cuello vesical, con la consiguiente distensión de sus

paredes. Ello estimula los receptores de distensión, lo que a su vez excita el reflejo de la micción al

mismo tiempo que inhibe el esfínter uretral externo. En general toda la orina es expulsada, siendo

raro que en la vejiga queden más de 10 ml de orina.


114

Homeostasis ácido-base:

Con concentraciones séricas de menos de tres millonésimas de aquellas del sodio, el hidrógeno circulante libre es realmente un elemento menor. Frente a estas bajas concentraciones, cada día se sintetizan de 1-1.5 mEq/Kg de peso de ácidos fijos que aparecen en el líquido extracelular (LEC) provenientes de los sitios celulares de producción. De este modo en un período de 24 horas, al LEC llega una cantidad de protones libres muchos millones de veces mayor que las concentraciones normales en este líquido. Frente a este desafío minuto a minuto de la homeostasis ácido-base debe recordarse que las reacciones bioquímicas y las funciones orgánicas en sentido general requieren que la acidez ambiente se mantenga dentro de un estrecho margen y de hecho cuando se mide en forma repetida en un período de 24 horas, la acidez de la sangre es virtualmente constante. Ante esta necesidad se desarrollaron mecanismos fisiológicos muy finos, que permiten mantener la homeostasis ácido-base, que se basan en la interacción armoniosa de tres elementos primarios: producción de ácidos, acción buffer y excreción de ácidos.

Elementos del equilibrio ácido -base

SÍNTESIS ACIDA

DIARIA

ACCIÓN BUFFER EXCRECIÓN

ÁCIDA RENAL

1. Aminoácidos

catiónicos y que

contienen S

2. Hidrólisis de

fosfoésteres

3. Oxidación parcial

de grasas,

carbohidratos y

proteínas

1. HCO3-/H2CO3

2. Albúmina

3. Hemoglobina

1. Secreción de H+

2. Titulación de

Buffers urinarios

Producción ácida diaria (ácidos fijos)= 1-1,5 mEq/kg/día

Producción de ácidos:

La síntesis normal de ácidos fijos (no volátiles) en los adultos como antes planteamos es de 1-1.5 mEq/Kg/día y en los niños es de 1.5-2 mEq/Kg/día, aunque debe señalarse que nos referimos a individuos con una dieta occidental convencional, pues como a continuación veremos la generación ácida está muy influenciada por la dieta. La combustión total tanto de los aminoácidos neutros contenidos en las proteínas, como las grasas y los hidratos de carbono a dióxido de carbono genera por hidratación catalizada ácido carbónico, que es el único ácido volátil que en condiciones normales es producido. Cada día se producen aproximadamente de 15 000 a 20 000 mmol de ácido carbónico, los cuales en forma de CO2 son eliminados por los pulmones.

En el caso de los aminoácidos que contienen azufre (Metionina y Cisteína), generan ácidos no volátiles (H2SO4) cuando son metabolizados a aniones, así como los aminoácidos catiónicos (Lisina, Arginina, Histidina) cuando son convertidos en productos finales neutros.


115

La hidrólisis de fosfoésteres de la dieta es otra fuente ácida.

La combustión parcial de grasas, hidratos de carbono y proteínas de la dieta da como resultado la generación neta de ácidos orgánicos como ácido láctico, ácido cítrico y cetoácidos, pero ello solo tiene lugar en estados hipóxicos o en caso de déficit de insulina.

Los individuos en estados catabólicos (infecciones, estados consuntivos) también presentan una alta generación ácida a expensas de la utilización de las proteínas constitutivas del organismo.

Pudiéramos resumir que la producción de ácidos varía de acuerdo a la edad del sujeto, tipo de dieta que consume y la presencia de estados patológicos asociados.

Antes de adentrarnos en el estudio de la acción buffer es preciso conocer un grupo de elementos que nos permitirán su comprensión, los cuales dividimos en conceptos introductorios y definición de términos.

Conceptos Introductorios:

La acidez de los líquidos corporales puede describirse en términos de concentración de iones, o sea concentración de protones libres, o en términos de pH. En muchos líquidos biológicos la concentración de hidrógeno libre, a menudo es una pequeña fracción del contenido total de protones. La unión de protones a macromoléculas explica esta disparidad. Se utilizan electrodos de vidrio, selectivamente permeables a protones libres, para medir la acidez de soluciones biológicas. En condiciones normales la concentración de iones hidrógeno ([H+]) de un humano es de 0.000 000 040 molar, o sea, 40 x 10-9M o 40 nmol/l. Las dificultades propias de utilizar valores tan pequeños llevaron a Sorensen a convertir estos números en sus logaritmos negativos, o sea el pH.

pH = log 1/[H+] pH = -log[H+]

Dado que la concentración normal de protones H+, es de 40 x 10-9M, se deduce que:

pH = - log [40 x 10-9]

pH = -[1.6 + (-9)]

pH = 7.4

Si la [H+] aumentara a 60 x 10-9M, el pH de esta solución más ácida cambiara como sigue:

pH =-log [60 x 10-9]

pH = -[1.78 + (-9)]

pH = 7.22

Si la [H+] disminuyera a 20 x 10-9 M, el pH de esta solución más alcalina cambiaría de la siguiente forma:

pH = -log[20 x 10-9]

pH = -[1.3 +(-9)]


116

pH = 7.7

Así el pH y la [H+] varían de forma inversa. A medida que una solución se acidifica, la [H+] aumenta y el pH disminuye, mientras que la alcalinización se define como una reducción de la [H+] y aumento del pH.

La relación inversa entre pH y [H+]; tiene ciertos aspectos clínicamente útiles. Los espectros normales de concentración de hidrógeno y pH son de 35 a 45 nEq/l y 7.45 a 7.35 respectivamente. En el rango de valores de pH comúnmente hallados, o sea de 7.5 a 7.2 la [H+] varía aproximadamente 10nEq/l por cada 0.1 unidad de cambio de pH. De este modo, cuando el pH se acidifica en 0.1 unidad, o sea disminuye de 7.4 a 7.3, la [H+] aumenta en 10nEq/l, de 40 a 50 nEq/l. Lo mismo sucede para el lado alcalino; así surge la llamada “regla de dedo”, por ejemplo, si el pH aumenta de 7.4 a 7.42 (2 U), la [H+] cae de 40 a 38 nEq/l (2 nEq/l). Otra peculiaridad de la relación matemática indica que la [H+] se duplica por cada 0.3 unidades de disminución del pH. En el lado alcalino, la [H+] disminuye a la mitad por cada 0.3 unidades de aumento del pH. El conocimiento de estas relaciones simplifica la interconversión de pH y [H+] al usar las diversas fórmulas y ecuaciones utilizadas en la interpretación clínica de los datos de laboratorio.

Definición de términos:

Los términos utilizados para describir el pH son acidemia y alcalemia. El sufijo emia se refiere al pH de la sangre. Un individuo está alcalémico cuando la [H+] disminuye a menos de 35 nEq/l, lo cual corresponde a valores de pH superiores a 7.45. Un sujeto está acidémico cuando la [H+] aumenta a valores por encima de 45 nEq/l que corresponden a valores de pH por debajo de 7.35. El término eufemia se utiliza para describir el rango normal de pH y [H+], o sea de 7.35 a 7.45 y de 35 a 45 nEq/l.

Las definiciones presentadas contrastan con los términos acidosis y alcalosis. El sufijo osis se refiere a los procesos patológicos que causan acumulación de ácidos o álcalis en los líquidos corporales. Las acidosis son el resultado de un incremento en la generación de ácidos fijos o una incapacidad para eliminar estos ácidos o una disminución de la depuración pulmonar del ácido volátil, ácido carbónico. Las alcalosis son causadas por procesos caracterizados por la acumulación de bases o por una eliminación pulmonar incrementada del ácido carbónico. Es necesario enfatizar con respecto a los términos alcalosis y acidosis, que ellos no implican nada en cuanto al pH sanguíneo.


117

Acidemia =

Alcalemia =

Acción buffer: Definiciones y distribución

La acción buffer sobre protones o álcalis desempeña un papel central en el mantenimiento de la homeostasis ácido-base. En términos amplios, los ácidos producidos por el metabolismo celular salen fuera de las células hacia el espacio extracelular donde pueden alterar el equilibrio químico si no fuera por la presencia de buffers o tampones. Los buffers absorben protones, impidiéndoles expresar totalmente su actividad físico-química y los llevan a los riñones donde los ácidos son transferidos a buffers renales específicos para su excreción. Así, la excreción renal de ácidos libera al cuerpo de su producción metabólica y mantiene el equilibrio ácido en cero. El ajuste fino de la excreción renal de ácidos de acuerdo con la producción ácida permite el mantenimiento de una concentración constante de hidrógeno en el LEC y en líquido intracelular (LIC).

El LIC presenta un pH ligeramente inferior al LEC, y sufre cambios proporcionales a los de éste, siguiendo las oscilaciones de su pH. La membrana celular permite cierto grado de difusión de los iones hidrógeno y bicarbonato (miembro del par buffer bicarbonato/ácido carbónico que luego explicaremos), si bien, salvo en el rápido equilibrio que se alcanza en los hematíes, estos iones necesitan varias horas para equilibrarse con los contenidos en el LEC. Sin embargo el CO2 (miembro del par buffer bicarbonato/ácido carbónico que a continuación explicaremos) difunde rápidamente a través de todas las membranas celulares; esta difusión produce cambios en el pH del LIC y permite que los sistemas amortiguadores intracelulares participen evitando cambios del pH del LEC. Múltiples estudios han mostrado que de un 60 a un 70% del amortiguamiento químico total del organismo se produce en el interior de las células, en su mayor parte dependiente de las proteínas intracelulares. No obstante, la lentitud del movimiento de los iones a través de las membranas celulares hace retrasar varias horas el momento en que las proteínas intracelulares alcanzan su máxima capacidad de amortiguamiento de las anomalías ácido-base extracelulares.


118

Si bien existe una gama de buffers en el espacio extracelular, el par bicarbonato/ácido carbónico desempeña el papel principal. La importancia de este sistema buffer estriba en dos hechos. En primer lugar, el contenido corporal de cada miembro del par es importante y en segundo lugar, cada uno de los componentes está regulado en forma independiente pero armoniosa por órganos separados (sistema buffer abierto). La excreción renal controlada de ácidos agrega en forma simultánea nuevo bicarbonato a la sangre; inversamente la retención renal regulada de ácidos reduce la concentración sanguínea de bicarbonato cuando es apropiado para las necesidades del organismo. En forma independiente los pulmones regulan la concentración de CO2 (proporcional a [ácido carbónico]), variando sus concentraciones atendiendo a las necesidades del individuo, asegurando aun más la estabilidad del equilibrio ácido-base.

El CO2 difunde desde sus áreas celulares de síntesis con alta presión parcial hacia las áreas extracelulares de presión parcial más baja. El gas atraviesa libremente las membranas e ingresa en los eritrocitos donde hace contacto con la enzima anhidrasa carbónica que cataliza la hidratación del CO2 formándose H2CO3 el cual de inmediato se ioniza en H+ y HCO3. La hemoglobina absorbe el protón, mientras que el bicarbonato sale del eritrocito en intercambio por cloro, por acción del intercambiador Cl-/HCO3

- de la membrana de los hematíes (también llamada proteína banda 3).

Transporte de dióxido de carbono

CO2CO2

CÉLULA ERITROCITO PULMÓN

CO2+H2O H2CO3

Hb + H+ HCO3 -

Cl-

AC

AC- Anhidrasa Carbónica

Este intercambio de bicarbonato anula en forma parcial el efecto acidificador de la hipercapnia en sangre venosa, así como disminuye sus concentraciones de cloro; no obstante, la sangre venosa es más ácida que la sangre arterial como consecuencia de su mayor pCO2.

La sangre venosa que ingresa a los pulmones es expuesta al aire alveolar, el cual tiene una pCO2 muy baja (atmosférica), permitiendo la difusión de CO2 desde la circulación venosa hipercápnica a favor de su gradiente de presión hacia el alvéolo. La caída de la pCO2 a nivel pulmonar revierte el proceso iniciado a nivel hístico, haciendo que reingrese cloro al LEC y bicarbonato a los eritrocitos.


119

Generalidades de los buffers:

Si bien los ácidos fijos que salen de las células pueden ser absorbidos por una variedad de buffers disponibles, el sistema bicarbonato/ácido carbónico es el más importante.

Los buffers tienen la capacidad única de aportar protones en momentos de déficit de ácidos y de absorber iones hidrógeno cuando hay un exceso de ácidos. La ecuación siguiente ilustra esta propiedad.

Esquema general de los buffers

HA H+ + A-

ÁCIDO BASE

DÉBIL

Se ioniza para la alcalemia

Se forma para la acidemia

La ecuación muestra que si la concentración de hidrógeno aumentara en forma independiente, los protones se combinarían con la base A- formándose el HA. Esta “inactivación” de protones es la base de la acción buffer sobre ácidos. Inversamente si las concentraciones de protones disminuyeran, el ácido débil HA, actuando como un reservorio, donaría protones, manteniendo la estabilidad de la concentración de hidrógeno.

La acidez de los líquidos corporales en estado estable, es mantenida y determinada por los buffers disponibles en estos. De hecho, la [H+] ambiente de un compartimento bien mezclado puede expresarse en término de cualquiera de los pares buffers que están en equilibrio con este pool de protones (principio isohídrico). O sea los cambios en las concentraciones del componente ácido o básico de un par, nos indicaría que este mismo cambio está ocurriendo en los componentes del resto de los pares buffers. Atendiendo a ello es que en el laboratorio usualmente solo se miden los componentes del par bicarbonato/ácido carbónico y a partir de sus resultados se infiere el estado del resto de los pares buffers.

La ley de acción de masas indica que en equilibrio, cuando las tasas de reacción hacia adelante y hacia atrás de una ecuación (ej: ecuación1) son iguales, el producto de la concentración de H+ y A-, cuando se divide por la concentración del reactante HA, es igual a una constante:


120

Keq = [H+] x [A-] (1) Keq- constante de equilibrio HA - Ácido no ionizado

[HA] Concepto de ácido fuerte o débil A--Base H+-Iones hidrógeno

Se deduce que cuanto más fuerte sea un ácido, mayor será su Keq, o sea más fácilmente cede el ion hidrógeno. Como con el pH, dado que las constantes de equilibrio de muchos ácidos son bastante bajas, se ha usado su logaritmo negativo (pK) para hacer más fáciles los cálculos. Tal como en el caso de la relación entre pH y [H+], la relación entre pK y Keq es inversa. De este modo, cuanto más fuerte es un ácido, mayor es la Keq y menor el pK. Los buffers funcionan mejor cuando el pH ambiente se encuentra en el rango de una unidad de log con respecto a su pK, pues en este rango tanto el componente ácido como el básico del par buffer presentan concentraciones relativamente altas. Así, un buffer biológicamente significativo debe tener un pK cercano al pH sanguíneo, aproximadamente 7.4. La albúmina, hemoglobina y el fosfato monobásico/dibásico (H2PO4

-/HPO42-) satisfacen este requerimiento. Debido a que la disponibilidad de estos buffer en el

LEC no es grande, su utilidad es algo limitada.

Nos centraremos entonces en el par bicarbonato/ácido carbónico que como antes señalamos es el par buffer fundamental en el LEC; así si despejamos la [H+] de la ecuación general (1), obtenemos:

[H+]= [ácido no ionizado] x Keq (2)

[base]

Cuando reescribimos la ecuación para el par buffer bicarbonato ácido carbónico, teniendo presente su ecuación de disociación: H2CO3 H+ + HCO3

-

Obtenemos la ecuación 3:

Keq= [H+][HCO3-] (3)

H2CO3

Si despejamos [H+], en la ecuación 3 tal como hicimos en la ecuación general obtenemos:

[H+]= Keq [H2CO3] (4)

[HCO3-]

La ecuación de Henderson-Hasselbalch se desarrolla tomando el logaritmo negativo de ambos lados de la ecuación. El pH y el pK representan los logaritmos negativos de la [H+] y Keq respectivamente, quedando la ecuación como sigue:

pH = pK – log [H2CO3] (5)

[HCO3-]

El logaritmo negativo de la relación [H2CO3]/[HCO3-] se positiviza invirtiendo la relación, quedando

la ecuación como sigue:

pH = pK + log [HCO3-] (6)

[H2CO3]


121

En términos prácticos, esta ecuación es problemática por la suma dificultad para medir los bajos niveles de H2CO3 normalmente presentes en los líquidos biológicos. En condiciones normales solo se hallan 6 x 10-6 M de H2CO3 en sangre. Utilizando la ecuación 6 con un pH de 7.4, una concentración de HCO3- de 24 mEq/l y un pK verdadero del ácido carbónico de 3.8 (Keq para H2CO3 es 2 x 10-4 pK= -log 2 x 10-4 pK=3.8), se puede calcular la concentración real de ácido carbónico.

En un intento de volver más útil la ecuación, utilizando parámetros que sean más fácilmente medibles, se desarrolló una forma más simple de definir la concentración de ácido carbónico, como veremos a continuación.

El CO2 disuelto en solución es directamente proporcional a la concentración de ácido carbónico:

CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3-

(CO2 disuelto)

En equilibrio, la ecuación de acción de masas para esta relación es la siguiente:

Keq = [H+][HCO3-]

[CO2 disuelto]

Esta ecuación indica que en estado estable el CO2 disuelto es proporcional a la [H2CO3] y puede utilizarse en el denominador de la ecuación de Henderson-Hasselbalch (ecuación 6). El CO2 disuelto puede obtenerse teniendo presente la ley de Henry utilizando el coeficiente de solubilidad de Bunsen. Henry demostró que la cantidad de un gas disuelto en un líquido es directamente proporcional a la presión parcial de ese gas en la superficie del líquido. Bunsen derivó la constante de proporcionalidad que relaciona a la presión parcial de dióxido de carbono con la cantidad disuelta. El coeficiente de solubilidad de Bunsen (α) para el CO2 indica que se disuelven 0.0301 mmol de CO2 por litro de líquido por mmHg de CO2. Así, el producto de α y la pCO2 medida, da la concentración de CO2 disuelto. En condiciones normales, hay 1.2 mmol/l de CO2 disueltos en sangre (pCO2 – 40 mmHg x 0.0301 mmol/l/mmHg). Es necesario un último punto para establecer la ecuación de Henderson-Hasselbalch en su forma final. Habíamos planteado con anterioridad que el CO2 disuelto en solución es directamente proporcional a la concentración de ácido carbónico, pero obviamente sus concentraciones no son iguales; para compensar el aumento de la concentración de H2CO3 200 veces (a partir de su valor real de 0.006 mmol a 1.2 mmol), se adiciona el logaritmo de 200, 2.3, al verdadero pK del ácido carbónico, 3.8, lo cual da un pK aparente (pK’) de 6.1. Así, la ecuación de Henderson-Hasselbalch (7) incorpora un pK alterado que permite el uso del CO2 disuelto fácilmente medible como sustituto del H2CO3. El signo prima en la expresión pK’ denota que se ha hecho este cambio.

pH = pK’ + log [HCO3-] (7)

αpCO2

La ecuación de Henderson-Hasselbalch puede ser también planteada en forma no logarítmica

(ecuación de Henderson), aunque debe recordarse que la misma no nos da como resultado

unidades de pH sino [H+] en nmol/l. Si partimos de la ecuación 4 y sustituimos [H2CO3] por αpCO2 y

Keq por K’eq, obtenemos la ecuación 8.


122

[H+]= Keq [H2CO3] (4)

[HCO3-]

[H+] = K'eq (0.03 x pCO2 ) (8)

[HCO3- ]

Si conocemos que pK’ del par bicarbonato/ácido carbónico (CO2), es de 6.1, y el PK’= -log Keq,

entonces el antilogaritmo de 6.1 nos brindará el valor de K’eq, teniendo esto presente sustituimos

en la ecuación 8, obteniendo la ecuación 9; el antilogaritmo de 6.1 es 794 x 10-9, que si lo

multiplicamos por 0.03 (α para el CO2) es igual a 23.83 ≈ 24, obteniéndose la ecuación 10, la cual

es muy utilizada en la práctica clínica. (Téngase presente que obviamos la potencia 10-9 pues [H+]

se expresa en nmol o sea 10-9M)

[H+] = antilog 6.1 x 0.03 x pCO2 (9)

[HCO3- ]

[H+] = 24 x pCO2 (10)

[HCO3- ]

Funcionamiento del sistema

A medida que se agrega ácido fijo al LEC, es titulado por el bicarbonato de sodio. Los protones se combinan con HCO3

- formando H2CO3, el cual rápidamente se deshidrata dando CO2 y H2O. Así el agregado de un ácido fijo inicialmente es acidificante en virtud de la eliminación simultánea de


123

HCO3- y creación de H2CO3, hechos que reducen la relación HCO3

-/αpCO2 y acidifican el LEC. Esta acidificación es detectada por áreas quimiotácticas en el tallo cerebral y en la periferia que estimulan la ventilación, reduciendo así la pCO2 y el grado de acidificación. Por otra parte los riñones “perciben” la acidificación y excretan el ácido agresor y resintetizan el bicarbonato perdido (véase más adelante excreción ácida renal). Así, la acción buffer y el restablecimiento de la normalidad dependen de la regulación pulmonar-renal independiente de la pCO2 y el HCO3

-, respectivamente.

Es importante enfatizar la importancia crítica de este sistema buffer abierto. A continuación lo ejemplificamos; si agregamos 5 mEq/l de ácido fijo a un sistema buffer “cerrado” (sin regulación pulmonar) en forma simultánea reduce la concentración sérica de bicarbonato de 25 mEq/l a 20 mEq/l y aumenta la concentración de H2CO3 de 1.2 a 6.2 mEq/l, conllevando a una caída del pH hasta 6.61, como queda ilustrado seguidamente:

Control (antes de agregado el ácido)

pH = 6.1 + log 25/(0.03 x 40)

pH = 7. 42

Agregado de 5 mEq/l de ácido fijo a un sistema cerrado:

pH = 6.1 + log 20/6.2

pH = 6.61

En un sistema buffer abierto, el reconocimiento de la acidificación por la rama aferente del aparato respiratorio no solo impide la acumulación de CO2, sino que reduce la pCO2 a valores por debajo de la línea de base.

Agregado de 5 mEq/l de ácido fijo a un sistema abierto:

pH = 6.1 + log 20/1.05

pH = 7.38

Con el tiempo, la resíntesis renal del HCO3- perdido restablece la normobicarbonatemia,

permitiendo que se normalice la ventilación.

La magnitud de la respuesta ventilatoria está dictada por la magnitud de la reducción del bicarbonato plasmático; de hecho cuanto menor sea la concentración de bicarbonato, mayor será la estimulación ventilatoria.

Definición de los trastornos ácido-base:

Los trastornos ácido-base simples pueden definirse tomando como base la ecuación de Henderson

[H+] = 24 x pCO2

[HCO3- ]


124

Los trastornos respiratorios se caracterizan por una anormalidad inicial de la pCO2; en una acidosis

respiratoria la pCO2 aumenta definiendo un aumento de la concentración de hidrógeno

(directamente proporcionales), mientras que en una alcalosis respiratoria la pCO2 disminuye,

definiendo una disminución de [H+]. El cambio primario de la pCO2 y luego de la relación

pCO2/[HCO3-] determina la magnitud del cambio de la concentración de hidrógeno. Se produce

una serie de cambios secundarios o compensadores durante el curso de los trastornos ácido-base

respiratorios agudos y crónicos determinando cambios predecibles en la concentración de

bicarbonato, reduciendo así el impacto del cambio primario de la pCO2 sobre la [H+]. Pudiéramos

concluir que las acidosis y alcalosis respiratoria alteran en forma primaria la pCO2, lo cual a su vez

provoca un cambio compensador de la concentración de bicarbonato, mejorando el cambio

inducido sobre la acidez.

<7.35 pH >7.45

Acidemia Alcalemia

HCO3-<24mM pCO2>40mmH HCO3->24mM pCO2<40mmH

Metabólica Respiratoria Metabólica Respiratoria

Acidosis Alcalosis

Los trastornos metabólicos se caracterizan por cambios patológicos primarios de la concentración de bicarbonato; en una acidosis metabólica, la concentración de bicarbonato disminuye, mientras que en una alcalosis metabólica la concentración de bicarbonato aumenta. Estos cambios patológicos del HCO3, se acompañan de cambios compensadores muy predecibles de la pCO2, reduciendo así el impacto del cambio primario del bicarbonato sobre la [H+]. Los cuadros que mostramos a continuación ilustran los cambios compensadores esperados en los trastornos metabólicos y respiratorios.


125

Trastornos

ácido-base primarios

Alteración

iniciadora

Respuesta

compensadora

Respuesta adaptativa

METABOLICOS CAMBIO DE LA

[HCO3-]

CAMBIO DE LA

PCO2

Acidosis [HCO3-] pCO2 pCO2= 40 -1.3 x (24- [HCO3

-])

Alcalosis

[HCO3-] pCO2

pCO2 = 40+0.7 x ([HCO3-]-24)

Respiratorios Cambio de la

pco2

cambio de

[HCO3-]

Respuesta adaptativa

ACIDOSIS

Aguda (horas) PCO2 [HCO3-] [HCO3

-] = 24+0.1 x (pCO 2-40)

Crónica (días) PCO2 [HCO3-] [HCO3

-] = 24+0.4 x (pCO 2-40)

ALCALOSIS

Aguda PCO2 [HCO3-] [HCO3

-] = 24-0.2 x (40-pCO2)

Crónica PCO2 [HCO3-] [HCO3

-] = 24-0.4 x (40-pCO2)

La compensación respiratoria de las alteraciones ácido-base metabólicas como antes planteamos son muy predecibles, el fracaso de la respiración en adaptarse en forma apropiada a una hipobicarbonatmia o hipercarbonatemia indica que debe estar actuando otro proceso patológico primario sobre el aparato respiratorio, dañando de este modo el proceso compensador normal. Una pCO2 demasiado alta o demasiado baja para un cambio dado en la concentración de bicarbonato identifica la presencia de otro proceso patológico primario, o sea una acidosis


126

respiratoria (pCO2 demasiado alta) o alcalosis respiratoria (pCO2 muy baja). A estas combinaciones de procesos patológicos presentes en forma simultánea se le denominan trastornos mixtos.

A partir de ahora nos centraremos, en los mecanismos generales involucrados en la excreción

renal de H+ y en los factores responsables de su regulación. A continuación hacemos una breve

síntesis de los pasos de este proceso.

Los riñones deben excretar de 50 a 100 mEq de ácido no carbónico cada día. Esto se consigue por

secreción de iones H+, pero los mecanismos son diferentes en el túbulo proximal y rama

ascendente gruesa del asa de Henle (intercambio Na+/H+), con respecto al túbulo colector (bomba

H+ATPasa). La carga ácida diaria no puede ser excretada en forma de H+ libres, pues la

concentración que se puede excretar en esa forma en la orina es muy baja (<0.05 mEq/l). La carga

ácida diaria no puede ser excretada al menos que todo el HCO3- filtrado sea reabsorbido, pues la

pérdida de HCO3- por la orina es equivalente a la adición de H+ al cuerpo. De este modo parte de

los iones H+ secretados se unen al HCO3- filtrado, permitiendo con ello su reabsorción (luego

explicamos el proceso). El resto de los iones H+ secretados se unen a otros buffers urinarios, tales

como HPO42- (formándose H2PO4

-) y el NH3 (formándose NH4+). El NH3 es generado a partir del

metabolismo de la glutamina en el túbulo proximal; la velocidad a lo que esto ocurre puede variar

de acuerdo a las necesidades fisiológicas. El pH extracelular es el regulador fisiológico primario de

la excreción neta de ácidos. Sin embargo en estados patológicos, el volumen circulatorio efectivo,

la aldosterona y la concentración plasmática de K+ afectan la excreción ácida, de forma

independiente del pH sistémico.

Excreción renal de hidrógeno: Los riñones contribuyen al balance ácido-base regulando la

excreción de H+, de forma tal que las concentraciones plasmáticas de HCO3- permanezcan dentro


127

de los límites apropiados. Este proceso tiene dos pasos básicos: reabsorción del HCO3- filtrado y

excreción de 50 – 100 mEq de H+ producidos por día.

El primer paso o sea la reabsorción de HCO3- filtrado, es de capital importancia, pues el HCO3

-

perdido por la orina es equivalente a la adición de H+ al organismo, ya que ambos se derivan de la

disociación de H2CO3. Como resultado de esto, virtualmente todo el HCO3- filtrado debe ser

reabsorbido antes que la carga dietética de H+ pueda ser excretada. La importancia cuantitativa de

este proceso, la ilustramos a continuación: un sujeto normal con una TFG de 180 l/día (125

ml/min) y una concentración plasmática de HCO3- de 24 mEq/l filtra (y por lo tanto deben ser

reabsorbidos) aproximadamente 4300 mEq de HCO3- cada día.

El segundo paso en la regulación ácido-base es la excreción de de la carga de H+ diaria (50-

100mEq), por combinación de estos iones H+ con buffers urinarios como HPO42- (componente más

importante de la denominada acidez titulable) o con amoníaco (NH3) para formar NH4+. Estos

procesos son muy importantes, pues ya vimos que la excreción de H+ libres es mínima. El pH

urinario más bajo que puede ser alcanzado en los humanos es 4.5. Aunque esto es casi mil veces

(3 unidades logarítmicas) más ácido que el pH extracelular, ello solo representa una concentración

extremadamente baja de H+ libres (<0.04 mEq/l). Debemos tener presente que la concentración

de iones H+ libres en el líquido extracelular con un pH de 7.4 es de solo 40 nanomol/l, o sea una

millonésima parte de la carga ácida diaria.

La reabsorción de HCO3- y la formación de acidez titulable y NH4

+, tienen en común la secreción de

H+ desde la célula tubular a la luz. Los iones H+ secretados provienen de la disociación del H2O en el

interior de la célula tubular. Este proceso también resulta en la producción equimolar de iones

OH-. (H2O <—> H+ + OH-) Estos iones OH- se unen a la anhidrasa carbónica intracelular (sitio activo

que contiene zinc) y se combinan con el CO2 para formar HCO3- que son liberados al citosol y

retornados a la circulación sistémica a través de la membrana basolateral. El efecto neto es que la

secreción de cada ión H+ a la luz tubular se asocia con la generación de un HCO3-que entra al

plasma. Si el H+ secretado se combina en la luz tubular con el HCO3- filtrado, el resultado es la

reabsorción de HCO3-. Esto contribuye a mantener dentro de límites normales la concentración de

HCO3-, evitando la pérdida de HCO3

- por la orina. Si por el contrario el H+ secretado se combina en

la luz tubular con HPO42- o NH3, se añadirá un nuevo HCO3

- al plasma. Este HCO3- nuevo reemplaza

el HCO3- consumido para tamponear la carga ácida diaria.

Excreción neta de ácidos: Teniendo presente que la concentración urinaria de iones H+ libres es

despreciable, la cantidad neta de H+ excretada en la orina es igual a la cantidad de H+ excretada

como acidez titulable y amonio menos cualquier H+ adicionado al organismo por pérdidas urinaria

de bicarbonato:

Excreción neta de ácidos = Acidez titulable + NH4+ - HCO3

- urinario

En estado estable, la cantidad neta de H+ excretada es aproximadamente igual a la carga ácida (H+)

o sea de 50 – 100 mEq/día. Sin embargo este valor puede exceder los 300 mEq/día (primariamente

por incremento en la excreción de NH4+) si la producción de ácidos se incrementa. La excreción


128

neta de H+ puede también tener un valor negativo, si se pierde una gran cantidad de HCO3- en la

orina. Esto puede ocurrir ante una carga alcalina, como pudiera ser la ingestión de grandes

cantidades de jugos de frutas, pues el metabolismo del citrato que contienen resulta en la

generación de HCO3-.

Acidificación de la orina: La acidificación urinaria proximal y distal son diferentes por lo que se

explican de forma separada.

Acidificación proximal: El primer paso en la acidificación proximal es la secreción de H+ por el

intercambiador (antiportador) Na+/H+ en la membrana luminal. Esta proteína transportadora, es la

misma que desempeña esta función en la rama ascendente gruesa del asa de Henle.

En el túbulo proximal además del intercambiador Na+/H+, se encuentra la bomba H+-ATPasa

(semejante a la nefrona distal). El intercambiador Na+/H+ es responsable de aproximadamente ⅔

de la secreción proximal de H+, mientras la bomba H+-ATPasa es responsable de la mayor parte del

resto.

La energía para el intercambio Na+/H+ proviene indirectamente de la actividad de la bomba Na+-

K+ATPasa de la membrana basolateral. Esta bomba transporta Na+ hacia el capilar peritubular y

mantiene en un bajo nivel la concentración de Na+ intracelular (10-30 mEq/l). La baja

concentración de Na+ intracelular crea un gradiente favorable para la difusión pasiva del Na+

luminal hacia la célula, y con ello la secreción de H+ hacia la luz a través del intercambiador

electroneutro Na+/H+.

La actividad del intercambiador Na+/H+ también está mediada por los cambios en el pH

intracelular. Los cambios en el pH intracelular influyen en la unión de los iones al intercambiador, y

una vez unidos ambos iones provocan un cambio conformacional en el intercambiador que

permite el transporte iónico.

La acidificación proximal también requiere que el HCO3- formado dentro de la célula sea retornado

a la circulación sistémica. Esto se consigue por la actividad del cotransportador Na+-3HCO3- de la

membrana basolateral, aunque también participa el intercambiador Cl-/HCO3-, sobre todo en el

segmento S3 del túbulo proximal. La actividad del cotransportador Na+-3HCO3- provoca salida de

cargas negativas de la célula. La energía para este proceso es proveída por el potencial

electronegativo intracelular creado en por la bomba Na+-K+ATPasa (saca 3Na+ y entra 2K+ a la

célula)

Acidificación distal: La secreción de H+ en la nefrona distal tiene lugar en las células intercaladas

del túbulo colector y en las células del túbulo colector medular; el túbulo distal también

contribuye pero en una cuantía mucho menor. La acidificación distal tiene tres características que

la distinguen de la secreción de H+ en el túbulo proximal:

La secreción de H+ se produce por bombas de secreción activa en la membrana luminal.

Las bombas que participan son la H+ATPasa y H+-K+ATPasa; esta última es una bomba de

intercambio, que secreta H+ a luz tubular y reabsorbe K+, su importancia mayor viene dada


129

por evitar las pérdidas urinarias de K+ en estados de hipopotasemia más que en la regulación

del balance ácido-base. Luego de un estímulo adecuado como la acidemia sistémica, se

producen vesículas citoplasmáticas que contienen bombas H+-ATPasa que viajan desde sus

sitios de generación a la membrana luminal, lo que resulta en un incremento en la secreción

de H+ a la luz tubular. En esta situación la electroneutralidad es mantenida por secreción

concurrente de Cl- por un mecanismo voltaje dependiente.

Debe hacerse notar que el antiportador Na+/H+ no fuera un mecanismo eficiente en la

acidificación distal, pues la actividad de este transportador está limitada por el gradiente

transcelular de Na+ que provee la energía para la secreción de H+. Este gradiente es pobre a

nivel de los túbulos colectores debido a la baja concentración de Na+ en el líquido tubular, que

puede llegar a ser menos de 30mEq/l en el túbulo colector cortical. Además el gradiente

contra el cual tiene que producirse la secreción de H+ en este segmento es muy alto. Por

ejemplo, un pH urinario de 4.8 representa una concentración de H+ que es 400 veces (2.6

unidades logarítmicas) mayor que la del líquido extracelular. El efecto neto es que la secreción

de H+ por acción del intercambiador Na+/H+ requeriría una concentración de Na+ intracelular

muy por debajo de 1mEq/l, la cual no es fisiológica.

Las células secretoras de H+ en la nefrona distal no transportan Na+ o lo hacen en muy

poca cuantía, pues tienen muy pocos canales de Na+ en la membrana luminal. La

secreción distal de H+ sin embargo, está indirectamente influenciada por la

reabsorción de Na+ en las células principales adyacentes en el túbulo colector cortical.

El transporte catiónico de Na+ a través de los canales de Na+ en la membrana luminal

(células principales), hace el líquido tubular relativamente electronegativo. Este

gradiente eléctrico afecta la secreción ácida en dos formas: promueve la acumulación

de H+ en la luz tubular, minimizando la retrodifusión de H+ desde la luz tubular y

facilita la reabsorción pasiva de HCO3-

La salida de HCO3- desde la célula hacia el intersticio y el capilar peritubular es

mediada por el intercambiador Cl-/HCO3- en la membrana basolateral. Esta proteína es

una forma truncada del intercambiador Cl-/HCO3- de los hematíes (también llamada

proteína banda 3). La energía para el intercambio Cl-/HCO3- proviene del gradiente

favorable para la entrada de Cl- a la célula, pues la concentración de Cl- en la célula es

relativamente baja.

La regulación de la bomba secretora H+-ATPasa es mediada por un proceso de inserción y reciclaje

de las bombas en la membrana luminal, semejante al efecto de la hormona antidiurética (ADH)

sobre los canales de agua. De este modo en las células intercaladas del túbulo colector cortical y

en el túbulo colector medular, ante una carga ácida, se insertan en la membrana luminal bombas

H+-ATPasa procedentes de vesículas citoplasmáticas, con lo que se favorece la excreción de la

carga ácida. Por el contrario, ante una carga alcalina, se produce un reciclaje de estos

transportadores desde la membrana luminal a las vesículas citoplasmáticas.


130

Hasta aquí nos hemos centrado en las funciones de las células intercaladas tipo A del túbulo

colector cortical, pero sabemos de la existencia de una segunda población de éstas células

intercaladas o sea las tipo B, las cuales también pueden insertar bombas H+-ATPasa en la

membrana luminal ante una carga ácida o en la membrana basolateral ante una carga alcalina.

Esta última respuesta, permite que el HCO3- sea apropiadamente secretado en lugar de

reabsorbido.

Las alteraciones en el proceso de secreción distal de H+ determinan una disminución de la

excreción neta de ácidos, acidosis metabólica y un pH urinario que es inapropiadamente alto para

el nivel de pH del líquido extracelular; este trastorno se denomina acidosis tubular distal o tipo 1.

Cuando analizamos el proceso de acidificación urinaria como un todo, nos percatemos del peso

preponderante de la acidificación distal. De este modo el pH del líquido tubular cae como

promedio 0.6 unidades de pH en el túbulo proximal y permanece relativamente estable en el asa

de Henle y en el túbulo distal, los cuales no tienen mucha participación en el proceso de

acidificación. Sin embargo en los túbulos colectores el líquido tubular sufre una abrupta

disminución del pH, que puede llegar a 4.5 en la orina final.

Reabsorción de bicarbonato: Aproximadamente el 90% del HCO3- filtrado se reabsorbe en el

túbulo proximal, especialmente en los primeros 2 mm de este segmento. La marcada capacidad

reabsortiva del túbulo proximal inicial es debido al elevado número de intercambiadores Na+/H+

que presenta y a una elevada permeabilidad al HCO3-.

Reabsorción tubular de bicarbonato

Anhidrasa carbónica y desequilibrio de pH: La anhidrasa carbónica (AC) dentro de las células

tubulares tiene una función básica en la reabsorción de HCO3-, facilitando la formación de HCO3

-


131

por la combinación de iones OH- con CO2. Además la anhidrasa luminal (luz tubular) tiene también

un papel muy importante. Una vez que los iones H+ son secretados a la luz tubular, dos reacciones

independientes tienen lugar: 1- La combinación del H+ con el HCO3- filtrado para formar H2CO3, 2-

La deshidratación del H2CO3 en CO2 + H2O, que son reabsorbidos por la célula:

1 2

H+ + HCO3- <—> H2CO3 <—> CO2 + H2O

El segundo paso, o sea la deshidratación del H2CO3 en CO2 + H2O, normalmente ocurre de una

forma relativamente lenta. Sin embargo, esta reacción es acelerada en el túbulo proximal debido a

la presencia a nivel del ribete en cepillo de anhidrasa carbónica. A consecuencia de ello, no se

acumula H2CO3 en el líquido tubular proximal; por ley de acción de masas, el mantenimiento de

bajas concentraciones de H2CO3 desplaza la reacción anterior hacia la derecha, lo que conlleva que

se mantengan bajas las concentraciones de H+ libres. De este modo, el pH del líquido tubular solo

disminuye 0.6 unidades de pH (desde 7.4 en el líquido filtrado a 6.8 en el líquido al final del túbulo

proximal), a pesar de la reabsorción en el túbulo proximal de la mayor parte del HCO3- filtrado.

Esta característica es muy importante (AC), pues como conocemos, el gradiente contra el que se

secreta H+ por el antiportador Na+/H+ no puede exceder el gradiente favorable a la entrada de Na+

a la célula. La anhidrasa carbónica luminal minimiza el incremento en la concentración de H+

tubular y con ello minimiza el gradiente de concentración de H+ contra el que tiene que ser

secretado el H+ a la luz tubular, permitiendo con ello que continúe la secreción de H+ y la

reabsorción de HCO3-.

La contribución de este sistema se puede apreciar con la respuesta a la administración de un

inhibidor de la anhidrasa carbónica (Ej: Acetazolamida), que entra a la célula tubular de forma muy

limitada y por lo tanto inhibe la AC luminal pero no la intracelular. En este caso, se enlentece la

deshidratación del H2CO3 en la luz, resultando en la acumulación de H+ y H2CO3, con lo que se

reduce la reabsorción proximal de HCO3- en más de un 80%.

El papel de la AC luminal también puede apreciarse al comparar la función de los segmentos S2 y

S3 del túbulo proximal. La AC luminal está presente en el primero pero está ausente en el último.

Los estudios de perfusión tubular muestran que ambos segmentos pueden disminuir el pH del

líquido tubular en 0.6 a 0.8 unidades. Esto está asociado con una marcada reducción en las

concentraciones de HCO3- luminal en el túbulo proximal inicial (S2), debido a la alta tasa de

reabsorción tubular. Comparativamente existe poco transporte de HCO3- en el segmento S3, pues

en ausencia de AC luminal, los iones H+ secretados y el H2CO3 se acumulan en el líquido tubular,

produciendo una rápida caída en el pH luminal que limita la secreción de H+.

También es posible demostrar desequilibrio de pH en aquellos segmentos que no disponen de AC

luminal (segmento S3, túbulo colector cortical y la mayor parte del túbulo colector medular). Por

ejemplo si se miden las concentraciones de pCO2 y HCO3- en el líquido tubular proximal a nivel del

segmento S3 y se calcula el pH por la fórmula de Henderson-Hasselbalch, este mostrará un valor


132

de alrededor de 0.5 unidades por encima del valor de pH real medido a este nivel directamente

con un pHímetro (equipo que mide pH) (6.89 & 7.35); a esta diferencia entre el pH medido y el

calculado se le denomina desequilibrio de pH.

El error en el pH calculado resulta del hecho que el pK' de 6.1 solo se puede aplicar al sistema

buffer HCO3-/CO2 cuando la concentración de H2CO3 es relativamente baja en relación al CO2

disuelto y a la concentración de HCO3-. Las 0.5 unidades de pH de diferencia en este caso, se deben

al acúmulo en exceso de H2CO3 en estos segmentos. El desequilibrio de pH se puede corregir con

la adición de anhidrasa carbónica al líquido tubular y está ausente en aquellos segmentos

tubulares que contienen la enzima.

La desigual distribución de la AC luminal juega un rol importante en la acidificación urinaria. El

segmento S1 del túbulo proximal tiene la enzima y es capaz de reabsorber alrededor del 90 % del

HCO3- filtrado. La parte media del túbulo colector medular superficial también contiene AC luminal

y es el sitio más importante de reabsorción de HCO3- distal. El resto de los segmentos distales, no

disponen de AC luminal y tienen una muy pobre capacidad de reabsorber HCO3-; sin embargo

juegan un papel protagónico en la excreción de NH4+, pues la marcada reducción en el pH del

líquido tubular promueve la difusión de NH3 a la luz, donde se combina con los H+ secretados y

quedan atrapados en forma de NH4+.

Secreción de bicarbonato: Virtualmente todo el HCO3- filtrado es reabsorbido en los sujetos

normales, que tienen que excretar la carga ácida diaria. Sin embargo, la pérdida de HCO3- en la

orina es una respuesta apropiada en los pacientes con alcalosis metabólica (pH arterial alto y

concentración plasmática elevada de HCO3-). Esta pérdida de bicarbonato en la orina puede

alcanzarse por disminución de la reabsorción del HCO3- filtrado, así como por secreción de HCO3

- a

la luz tubular por las células intercaladas tipo B del túbulo colector cortical.

Como ya sabemos, las células intercaladas tipo B difieren de sus homónimas tipo A, en que sus

transportadores de membrana tienen una disposición inversa (no obstante pueden insertar

bombas H+-ATPasa en la membrana luminal ante una carga ácida). En este caso los iones H+

producidos en el interior de la célula son secretados al capilar peritubular por acción de la bomba

H+-ATPasa que ahora se encuentra ubicada en la membrana basolateral, en lugar de en la

membrana luminal; por su parte los iones HCO3- producidos en el interior de la célula son

secretados a la luz tubular por un intercambiador aniónico Cl--HCO3- ubicado en la membrana

luminal. Debemos señalar que este es un transportador electroneutro dependiente del Cl- luminal,

pero que no parece ser exactamente el mismo intercambiador Cl--HCO3- presente en la membrana

basolateral de las células intercaladas tipo A.

Acidez titulable: Varios ácidos débiles son filtrados por el glomérulo y pueden actuar como buffers

o tampones en la orina. La capacidad buffers de estos es proporcional a su disponibilidad en la

orina y a su pK; este último elemento es importante dado que la mayor potencia de un sistema

buffer se da cuando este trabaja en un medio con un pH de ± 1.0 unidad respecto a su pK. El

HPO42- es el buffer urinario filtrado más importante pues tiene un pK de 6.8 (piénsese en el pH


133

urinario) y tiene una tasa de excreción urinaria relativamente alta; existen otros ácidos débiles en

la orina con un menor aporte a la acidez titulable, tales como la creatinina (pK-4.97) y el ácido

úrico (pK-5.75).

La acidez titulable se mide titulando la orina con NaOH (base fuerte) hasta que alcanza el pH

plasmático (y del filtrado). Esta situación invierte los acontecimientos que han tenido lugar en las

luces tubulares cuando el líquido tubular ha sido titulado por los iones H+ secretados. Por tanto el

número de mEq de NaOH necesarios para hacer que el pH de la orina vuelva al valor del plasma es

igual al número de mEq de H+ añadidos al líquido tubular que se han combinado con el

amortiguador fosfato y los otros ácidos débiles que señalamos en el párrafo anterior. La acidez

titulable no incluye a los iones hidrógeno asociados a NH4+ porque el pK de la reacción amoníaco-

amonio es de 9.2 y la titulación con NaOH hasta un pH de 7.4 no elimina los iones hidrógeno del

NH4+.

De este modo, el resto de los amortiguadores distintos del HCO3- y el NH4

+ excretados en la orina

se les conoce como acidez titulable, pues esta es medida por la cantidad de NaOH que es

necesario adicionar a la orina colectada en 24 horas, para titular el pH urinario de vuelta al mismo

pH del plasma (7.4 en el sujeto normal). En condiciones normales de 10 a 40mEq/día de H+ son

amortiguados por estos ácidos débiles (acidez titulable). La capacidad de amortiguación de iones

H+ del fosfato puede ejemplificarse como sigue:

Ecuación de Henderson-Hasselbalch (H-H) para el par: pH = 6.8 + log HPO42-/H2PO4

-

La relación HPO42- : H2PO4

- es 4:1 en sangre arterial con un pH de 7.4. Si se excretan 50 mmol de

fosfato en la orina (el resto del fosfato filtrado se reabsorbe), entonces 40 mmol se encuentran en

forma de HPO42- y 10 mmol en forma de H2PO4

- en el filtrado. Si el pH del líquido tubular es

disminuido a 6.8 en el túbulo proximal por secreción de H+, entonces a partir de la ecuación de H-

H observamos que la relación HPO42-: H2PO4

- disminuye a 1:1. Como resultado de ello ahora habrá

en el túbulo 25 mmol en cada forma o sea como HPO42- y como H2PO4

-. Esto representa el

amortiguamiento de 15 mmol (o 15 millones de nanomoles) de iones H+ por el HPO42-, con un

mínimo incremento en la concentración de iones H+ libres desde 40 nmol/l (pH-7.4) a 160 nmol/l

(pH-6.8). Así más del 99.99% de los iones H+ secretados han sido amortiguados. Si el pH del líquido

tubular disminuye a 4.8 (concentración de H+ 0.016 mmol/l) en los túbulos colectores,

básicamente todo el HPO42- se convertirá en H2PO4

-, así en total 39.5 mmol de H+ habrán sido

amortiguados por la conversión de HPO42- en H2PO4

-.

Podemos entonces decir, que la cantidad de H+ amortiguados por el HPO42- se incrementa en la

medida que el pH del líquido tubular se reduce. Sin embargo, una vez que el pH urinario disminuye

por debajo de 5.5 virtualmente todo el fosfato urinario se encuentra en forma de H2PO4- y no se

puede producir una amortiguación adicional, al menos que haya un incremento en la excreción de

fosfato. En alguna medida, la carga ácida incrementa la excreción urinaria de fosfatos, pues

disminuye la reabsorción proximal de fosfatos por disminución de la actividad del cotransportador

Na+-fosfato que es responsable de la entrada del fosfato luminal a la célula. Ello es mediado tanto


134

por disminución de la afinidad del transportador por el Na+, como por aumento en la conversión a

nivel del líquido tubular de HPO42- en H2PO4

- que se une con menor avidez al cotransportador

(recuérdese que es necesaria la unión de ambas sustancias a transportar para que tenga lugar el

transporte).

No obstante, esta capacidad de incrementar la excreción neta de ácidos a través de la fosfaturia

inducida por la acidemia es limitada, y es el incremento en la excreción de amonio (NH4+) el más

importante mecanismo adaptativo que posee el organismo para aumentar la excreción de H+ en

respuesta a una carga ácida.

Excreción de acidez titulable

Excreción de amonio: La capacidad que tiene el organismo de excretar iones H+ en forma de

amonio le brinda una gran flexibilidad a la regulación renal del balance ácido-base, pues las tasas

de producción y excreción de amonio pueden ser variadas de acuerdo a las necesidades

fisiológicas. Este proceso comienza con la producción de amoníaco (NH3) por las células tubulares,

este NH3 entonces difunde libremente desde las células tubulares a la luz tubular donde se

combina con los iones H+ secretados para formar NH4+ (NH3 + H+ —> NH4

+)

Los iones NH4+ son lipoinsolubles y son por lo tanto “atrapados” en la luz tubular, pues no pueden

experimentar retrodifusión

Esta permeabilidad del túbulo al NH3 e impermeabilidad al NH4+ también explica como el NH3

puede actuar como un buffer efectivo, aun cuando el pK de este sistema es de 9.0, muy por

encima del pH plasmático y urinario. Así por ejemplo, a un pH urinario de 6.0 la relación NH3:NH4+

es de 1:1000. La combinación de esta pequeña cantidad de NH3 con el H+ secretado utilizaría

rápidamente todo el buffer (NH3) disponible. Sin embargo, esto no ocurre, pues la reducción en la


135

concentración tubular de NH3 (debido a su combinación con H+) provoca que difunda más NH3 de

la célula a la luz. Esta capacidad de rellenar el buffer urinario a través de la célula tubular no la

tiene la acidez titulable.

Hasta aquí hemos hecho una simplificación del proceso de la excreción de NH4+, pero realmente

este tiene lugar en 3 pasos bien definidos: 1-El NH4+ es producido primariamente a nivel de las

células tubulares proximales iniciales; 2-El NH4+ luminal es parcialmente reabsorbido en la rama

ascendente gruesa del asa de Henle y el NH3 es entonces recirculado dentro de la médula renal; 3-

El NH3 intersticial medular alcanza altas concentraciones que le permiten difundir a la luz tubular

en el túbulo colector medular donde es atrapado como NH4+ por el H+ secretado.

Producción de NH4+: El paso inicial en la excreción de NH4

+ es la generación de NH4+ dentro de las

células tubulares a partir del metabolismo de aminoácidos, particularmente (pero no únicamente)

de glutamina:

Glutamina <—> NH4+ + glutamato- <—> NH4

+ + α-cetoglutarato2-

La primera de estas reacciones es catalizada por la enzima glutaminasa dependiente de fosfato y la

segunda por la glutamato deshidrogenasa. El metabolismo ulterior de los α-cetoglutaratos resulta

en la generación de dos iones HCO3- que son retornados a la circulación sistémica por el

cotransportador Na+-3HCO3- en la membrana basolateral.

Debemos hacer notar que en estas reacciones lo que se produce primariamente es NH4+ y no NH3,

y tienen lugar mayormente en el túbulo proximal. El NH4+ es incapaz de atravesar la barrera

lipídica de la membrana celular y solo puede abandonar la célula por la membrana luminal, donde


136

se encuentra el transportador que media su secreción, que parece no ser otro que el

intercambiador Na+/H+ (antiportador), donde sustituye al H+ y el transportador entonces puede

funcionar como intercambiador Na+/NH4+. Debe tenerse en cuenta que por cada ión amonio que

pasa a la luz tubular, pasan 2 iones HCO3- a la circulación sistémica.

Recirculación medular de Amonio

Recirculación medular: Aunque como ya hemos visto la producción de NH4+ ocurre primariamente

en el túbulo proximal, la mayor parte de este NH4+ es reabsorbido en la rama ascendente gruesa

del asa de Henle por acción del transportador Na+-K+-2Cl-, donde el NH4+ sustituye al K+ y en menor

medida entra a través de los canales luminales de K+, al cual también sustituye en este caso.

Dentro de la célula tubular tiene lugar la disociación parcial del NH4+ en NH3 + H+, debido a la

menor acidez del líquido intracelular. Los iones H+ resultantes de esta reacción son secretados a la

luz tubular a través del intercambiador Na+/H+, con lo que favorece la reabsorción de HCO3- a este

nivel. El NH3 generado entonces difunde al intersticio medular (pues la membrana luminal en este

segmento es impermeable al NH3) donde alcanza concentraciones relativamente altas, este

entonces difunde hacia el líquido tubular en aquellos segmentos con un pH más bajo y un

gradiente de concentración más favorable para su difusión (como ya sabemos una pequeña

cantidad de H+ puede provocar una gran reducción del pH – y la generación de un desequilibrio de

pH – en aquellos segmentos que no disponen de anhidrasa carbónica luminal): el segmento S3 del

túbulo proximal y sobre todo al túbulo colector medular; en el primero se convertirá en NH4+ y

será vuelto a reabsorber en el asa, mientras en el segundo el NH3 es atrapado en forma de NH4+ y

excretado en la orina. El efecto neto de esta recirculación es el mantenimiento de una

concentración intersticial medular de NH3 alta que favorece la secreción de este al túbulo colector

medular, y con ello la excreción de la carga ácida.


137

La reabsorción de NH4+ en la rama ascendente gruesa del asa de Henle se reduce en caso de

hiperpotasemia (por competencia por el sitio en el cotransportador Na+-K+-2Cl-) y se incrementa

en la acidosis metabólica crónica debido a un aumento en la producción de NH4+ en el túbulo

proximal, que trae consigo más NH4+ disponible para ser reabsorbido en la rama ascendente

gruesa de Henle. Esta respuesta a la acidosis, es muy apropiada pues la recirculación del amonio

facilita la excreción del mismo y de la carga ácida.

Excreción urinaria de Amonio

Secreción de NH3 en los túbulos colectores: El líquido que llega a los túbulos colectores tiene una

baja concentración de NH3. Además la mayor parte de los túbulos colectores no dispone de

anhidrasa carbónica luminal; como resultado de ello la secreción continuada de H+ en este

segmento (por la bomba H+-ATPasa) produce una orina my ácida (altas concentraciones de H+) que

reducen aun más el NH3 tubular (forma NH4+). El efecto resultante de la disminución del NH3 en la

luz tubular del túbulo colector es un gran gradiente de concentración que favorece la difusión del

NH3 intersticial hacia la luz, donde forma NH4+.

Para que tenga lugar la acumulación de NH4+ con un máximo de eficiencia a nivel del túbulo

colector, este tiene que tener características de permeabilidad diferentes al asa de Henle. En este

último segmento, la membrana luminal es permeable al NH4+ pero no al NH3; estas características

le permiten reabsorber el NH4+ luminal sin que ella difusión hacia la luz del NH3 formado en la

célula. En contraste, las membranas celulares de los túbulos colectores son muy permeables al

NH3 pero tienen una muy escasa permeabilidad al NH4+. Como resultado de esto, el NH3 intersticial

puede difundir pasivamente hacia la luz tubular donde es atrapado como NH4+.

El NH3 es secretado a la luz tubular a todo lo largo de los túbulos colectores. Debemos señalar que

el gradiente para su secreción es mayor en la médula interna pues su concentración intersticial es


138

mayor; no obstante la secreción en la médula externa y la corteza no difiere de la de la médula

interna, pues estos segmentos más externos tienen una mayor permeabilidad al NH3.

Respuesta a los cambios de pH: La excreción de NH4+ puede incrementarse por dos vías: 1- Por

incremento en la producción proximal de NH4+ a partir de la glutamina; 2- Por disminución del pH

urinario que aumenta la difusión de NH3 a la luz tubular en el túbulo colector. En los humanos,

luego de una carga ácida, la excreción urinaria de NH4+ se incrementa en las primeras 2 horas,

como consecuencia de la formación de una orina más ácida que aumenta la eficiencia de la

secreción de NH3 en el túbulo colector (segunda vía). La excreción de NH4+ alcanza su máximo nivel

entre el quinto y sexto día luego de la administración de la carga ácida, coincidiendo con el

aumento en la utilización de glutamina por el riñón (primera vía, aumento en la producción de

NH4+).

El incremento adaptativo en el metabolismo de la glutamina en respuesta a la acidemia comienza

con un aumento en su captación por las células tubulares proximales. Bajo condiciones normales,

la mayor parte de la glutamina filtrada es reabsorbida mediante cotransporte con Na+, brindando

la energía para ello el gradiente electroquímico favorable para la entrada de Na+ a la célula. En

presencia de acidemia, sin embargo, la captación de glutamina dependiente de Na+ también

ocurre a través de la membrana basolateral de la célula tubular, o sea glutamina proveniente del

capilar peritubular. No se conoce con exactitud si esta respuesta está mediada por la inserción en

la membrana basolateral de nuevos transportadores o por activación de transportadores

previamente inactivos. Debemos tener presente que el capilar peritubular es una fuente muy rica

de glutamina, pues sólo el 20% del flujo plasmático renal es filtrado, y por lo tanto sólo el 20% de

la glutamina que llega el riñón pasa al filtrado.

El incremento en la utilización renal de la glutamina provoca una reducción inicial en los niveles de

glutamina circulante. Esto es seguido por un incremento en la liberación de glutamina procedente

del músculo esquelético por activación de la glutamina sintetasa.

Una vez dentro de la célula tubular, el metabolismo de la glutamina es pH dependiente,

incrementándose con la acidemia y disminuyendo con la alcalemia. Esto es debido, al menos en

parte, en caso de acidemia, a un incremento en la actividad de las enzimas involucradas en la

producción de amonio.

Independientemente de los mecanismos involucrados, el efecto neto es que la excreción de NH4+

se puede incrementar desde sus valores normales de 30 a 40 mEq/día hasta más de 300 mEq/día

ante una acidosis metabólica severa. Esta respuesta contrasta con la capacidad limitada de

incrementar la acidez titulable que tiene el organismo; siendo muy apropiada pues el aumento en

la producción de NH4+ resulta en generación de HCO3

- a partir del metabolismo del α-

cetoglutarato. La entrada de este HCO3- a la circulación sistémica, eleva las concentraciones

plasmáticas de este hacia lo normal.

pH urinario: El pH urinario disminuye progresivamente a lo largo de la nefrona, alcanzando su

nivel más bajo a nivel del túbulo colector medular. En los humanos el mínimo pH urinario que


139

puede ser alcanzado es 4.5; esto representa un gradiente máximo de H+ entre el plasma y el

líquido tubular de cerca de 1:1000 (3 unidades de logaritmo). La incapacidad de producir una orina

más ácida, refleja la potencia limitada de la bomba H+-ATPasa o la impermeabilidad limitada del

epitelio tubular para evitar la retrodifusión pasiva de iones H+ previamente secretados a la luz

tubular.

Esta capacidad de disminuir el pH urinario por debajo de 5.0 es muy importante, pues tanto la

generación de acidez titulable como de NH4+ son pH dependientes; ambas se incrementan en la

medida que la orina se hace más ácida. Si el pH urinario mínimo que pudiera alcanzarse fuera

mayor, ej: 5.5 – 6 (aun menor que el del plasma), la excreción de acidez titulable y NH4+ caería e

impediría la excreción de la carga ácida diaria. Esto sucede en la acidosis tubular renal tipo 1

(distal).

La dependencia de la formación de NH4+ y acidez titulable del pH, también significa que de estos

procesos (así como de la reabsorción de HCO3-) que ocurren a todo lo largo de la nefrona, se

pueda conocer los sitios en los cuales es más probable que ocurra cada proceso; esto pueden

apreciarse partiendo del principio isohídrico, el cual establece que los 3 sistemas buffers tienen

que estar en equilibrio:

pH= 6.1 + log [HCO3-]/0.03 pCO2 = 6.8 + log[HPO4

2-]/[H2PO4-] = 9.0 + log[NH3]/[NH4

+]

Así, el ión H+ secretado será preferiblemente amortiguado por el sistema buffer en una mayor

concentración y/o con un pK más cercano al pH del líquido tubular. En el túbulo proximal, la mayor

parte de los iones H+ secretados son utilizados para la reabsorción de HCO3-, debido a la alta

concentración de HCO3- y la capacidad que tiene el túbulo proximal de minimizar la reducción del

pH luminal por la acción de la anhidrasa carbónica luminal. Este segmento también es el sitio en el

que se secreta la mayor parte del NH4+ a la luz tubular y donde se titula con H+ aproximadamente

la mitad del HPO42- disponible. En contraste, la mayor parte de los iones H+ secretados en el túbulo

colector medular (donde el pH urinario se reduce a su menor valor) se combinan con el NH3

secretado, pues virtualmente todo el HCO3- ya ha sido reabsorbido en segmentos nefronales más

proximales y la mayor parte del amortiguador fosfato se encuentra en forma de H2PO4- (lo que

ocurre cuando el pH urinario está por debajo de 5.8, que es más de 1 unidad de pH por debajo del

pK del sistema, 6.8).

Bibliografía recomendada:

Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology, 11th ed, Saunders, Philadelphia, 2003

Rose, BD, Post, TW. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill,

New York, 2001

Brenner BM. Brenner & Rector’s The Kidney 7th ed chapters: 5-16, Saunders, Philadelphia, 2004

Maxwell MH, Kleeman C R, Narins R G. Trastornos clínicos hidro-electrolíticos, 4ta ed, Editorial

Médica Panamericana 1991


140

Ganong WF. Fisiología Médica 18va ed, El manual moderno, México DF, 2002

Science

Fisiología renal