臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会第 13回研究集会

「生存時間分析」の報告事例

横光健吾公益財団法人たばこ総合研究センター

研究員

自己紹介

• 資　格：臨床心理士、高校１種（地歴）• 研　究：ギャンブル依存、嗜好品、 ACT

など• 研　究：好き• 宝 く じ：しない、お勧めサイト　　　　　　　（宝くじシュミレーター）• 現在、博士論文執筆中…

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　奥村先生の資料（ 2013 ）

報告すべき点

報告すべき点 報告すべき点1. 研究集団の定義

10. 欠測データの記述

2. 追跡期間の定義

11. 要約統計量

3. イベントの定義

12. 図示

4. 打ち切りの情報

13. 比例ハザード性の検討

5. 共変量の説明 14. ハザード比と信頼区間

6. 時間依存共変量

15. モデル比較

7. 競合リスク 16. 予測モデルの精度8. 例数設計9. ソフトウェア

1

生存時間分析の報告事例 1

Title: Impact of smoking and smoking cessation on oncologic outcomes in primary non-muscle-invasive bladder cancer.

Authors: Rink et al.

Journal: European Urology, 2013 63, 724-732.

2

背　景 膀胱がんの１つに、 non-muscle-invasive bladder

cancer( 筋層非浸潤性膀胱がん : NMIBC) がある。 その再発率は 50 – 70% で、 10 – 15% が５年以内

に muscle-invasive disease( 筋層浸潤性がん ) に進展する。

喫煙は、膀胱がんの発症のリスクファクターとして確立されている。

Aromatic amines （芳香族アミン） were recognized first. At-risk groups include workers in the following Industries: printing, iron and aluminum processing … Another prominent risk factor is cigarette smoking, which triples the risk of developing bladder cancer and leads to higher mortality rates (Zeeger et al.: Cancer, 89, 630-639).

Badjuk et al.: European Urology, 59, 997-1008, 2011

3

背　景　と　目　的 喫煙状況が NMIBC の発症と進展に関連することは

示されているが、サンプルサイズや方法論的な問題がある。

？ 喫煙は、 NMIBC の生物学的悪性度（病理学的特徴、　 再発、筋層浸潤性の膀胱がんへの進展）と関連する。？ 喫煙の強度とアウトカムメジャーとの間には、用量

　　 反応関係がある。？ 禁煙によってこの関係が弱まる。

3 つの仮説を検証するため、 NMIBC に対して経尿道的　

　膀胱切除手術を行った患者を対象に、喫煙習慣、強度、　

　禁煙について、調査を実施した。

4

方　法　①研究協力者データ収集用紙が 16施設に送付され、多くの施設は、喫煙歴に関するデータを提供しなかった。 6 施設（ Hospital Motol Prague, Prague, Czech Republic; General Hospital Bolzano, Bolzano, Italy; University of

Texas Southwestern Dallas, Dallas, TX, USA; University of Padua, Padua, Italy; Weill Cornell Medical Centre, New

York Presbyterian Hospital, New York, NY, USA; University of Montreal, Montreal, QC, Canada ）のデータが収集された。＜研究集団の定義：抽出法＞

６施設 3,030名の患者が、 1987～ 2007 年の間に経尿道的膀胱切除手術を実施。再発性 NMIBC の治療を受けている者（ n = 390 ）とフォローアップにおける欠損値データのある者（ n = 569 ）が分析から除外。＜除外基準＞

pTis disease のある 28名が、分析実施のためのサンプル数が少ないために除外。原発性 NMIBC 患者2,043名のデータが 2011 年 1 月まで保存。

5

方　法　②経尿道的膀胱切除手術と点滴治療 < 母集団の特性 >すべての患者は、原発性 UCB の診断を受け、ガイドラインに従って、 TURB を行なっていた。切除手術は、病態と手術中の発見に基づいて、ガイドラインと医師の判断によって、初期治療の 2 ～ 6 週間以内に行われた。　　　術後の点滴治療（ 787名 (39%) ）　　補助療法（ 77名 (3.8%) ）　　免疫療法（ 328名 (16.1%) ）最初のアジュバント治療は TURB診断の 7-21日以内に開始され、 6 週間週に１回のペースで行われた。190名（ 47% ）が維持療法を受けた。上部尿路がんの診断を受けている者はいなかった。

6

方　法　③病理学的評価病理学者が 1973 年の WHO の方式にしたがい腫瘍悪性度を評価。病理期は、 2002 年の American Joint Committee on Cancer TNM staging system に従って割り当てられた。＜イベントの信頼性と妥当性？＞

喫煙のアセスメント喫煙状態（ current: CS, former: FS, never smoker: NS ）一日の平均喫煙数（ CPD ： 1-9 、 10-19 、 20-29 、≧ 30）喫煙期間（≦ 9.9 、 10-19.9 、 20-29.9 、 30-39.9 、≧ 40 ）FS の禁煙から TURB までの期間（≦ 4.9 、 5-9.9 、≧ 10） TURB までの一年以内の禁煙は CS とみなされた。シガレット以外のたばこは対象外。

7

方　法　④フォローアップ期間TURB後の２年間… 3-6か月に 1 回５年後まで　　　…一年に２回それ以降　　　　…一年に 1 回フォローアップは、健康診断、尿細胞診、膀胱鏡検査、病変の検査からなる。再発があった際に、腫瘍の切除を実施。再発はないが尿細胞診が陽性の場合、精密検査を実施。再発…「腫瘍のステージにかかわらず膀胱における腫瘍再発」進展…「膀胱における腫瘍ステージの T2 以上での腫瘍再発」　　　　　　　　　　　　　　＜イベントの操作的定義＞死亡した場合、死因の特定は医師、カルテ、死亡診断書によって判断された（ Rink et al., 2012 ）。　　　　　　　　　　　＜イベントの定義の信頼性と妥当性＞

8

統計解析Based on their smoking quantity and duration, we divided ever smokers into four categories of lifetime cumulative smoking exposure: light short term(≦19 CPD and ≦19.9 yr), light long term (≦19 CPD and ≧20 yr), heavy short term (≧20 CPD and ≦19.9 yr), and heavy long term (≧20 CPD and ≧20 yr)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（方法論的な問題への対処）

Follow-up time was calculated from the date of TURB. Three end points were investigated in this study: disease recurrence, progression, and overall survival(OS)＜イベントの定義＞ . OS probabilities were estimated using the Kaplan-Meier method, in which patients still alive were censored at the date of their last follow-up. ＜打ち切りの情報＞

The log-rank test determined differences in survival function among groups.　＜モデルの比較＞ To assess the impact of smoking on disease recurrence and progression, competing risk analyses were performed, because smoking is an established risk factor for common health problems that increase the risk of death. ＜変数選択の理由？＞

The cumulative incidence was estimated, where patients who died without experiencing the event of interest were treated as a competing event.　　　　＜競合イベント＞ Gray‘s test was used to determine differences in cumulative incidence function among groups. ＜モデル比較＞ 　

9

統計解析

Multivariate Cox regression and competing risks regression models were adjusted a priori for the effects of age, gender, pathologic T-stage and grade, number of tumors, tumor size, and intravesical therapy. ＜調整変数の説明＞ Disease recurrence models were additionally adjusted for the effect of perioperative chemotherapy ＜調整変数の説明＞ , as it was found to be associated with smoking status and disease recurrence in univariable analysis.

In exploratory analyses, we examined the impact of smoking among patients receiving intravesical adjuvant BCG therapy. Because variable distributions and outcomes differed by centre, additional adjustment was made for study centre in all models. ＜調整変数の説明＞ Potential interactions were tested using the likelihood ratio test.

10

結　果　①

【喫煙状況による臨床病理学的特徴の比較】

手術直後の化学療法

FS＞ NS, CS

喫煙期間 light long-term heavy long-term

CS>FS

11

結　果　②【喫煙とアウトカム指標】

フォローアップの中央値＝ 49か月（四分位範囲： 18-93 、 1,791名 (88%) が＞ 24 、　　　　　　　　　　　 1,117名 (55%) が＞ 60 ）　　　　　　　　　　　　　　　　　＜追跡終了期間＞

フォローアップ期間　　再発： 835名 (41%)　　病気の進展： 143名 (7%)　　何らかの原因で死亡： 421名 (21%)　　 UCB で死亡： 117名 (5%) 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜要約統計量の一部＞喫煙状況と累積喫煙暴露による、再発、進展、死亡率の累積発生を示したものが次頁である。

12

CS において累積発生が高い　再発の発生 (A) (p=.044)　病気の進展 (C) (p<.001)生存曲線の差異なし　死　亡　率 (E) (p=.66) 　

heavy long-term smoker は最も結果が悪く、 light long-term 、heavy short-term 、 light short-term の順に続く。　再　発 (B)　進　展 (D)　死亡率 (F)(p<.001)

アウトカム指標に対する喫煙状況 × 累積喫煙暴露の検討　どの群においても、累積喫煙　暴露とアウトカム指標との　　　　関連に差異はなかった (p>.05 ）　＜モデル比較＞＜図示＞

累積発生のプロットについて　１．上昇か下降か　　・イベント発生までの累積発生（上昇）　　　発生率が 30% 以下である場合　　・イベント発生のない患者の割合（下降）　　　予後不良のがん、といったイベント発生率が高い場合

Pocock, Clayton, & Altman: The Lancet, 359, 1686-1689, 2002

14

　２．プロットする期間　　・イベント発生の患者の割合が過度に少ない場合　　　　　　　　　　　　　　→プロットを中止する　　‘過度に少ない’…文脈による。　　　フォローアップに 10-20% しか参加していない場合は　　　途中で切ること reasonable である。

フォローアップの中央値が 31ヶ月であり、 48か月時点でConventional の患者は 25%で、 60ヶ月ではさらに少ない

視察では 48か月までは同程度の効果で、最終的にConventionalは患者の 50%にイベント発生

15

　３．フォローアップの範囲を示す　　・フォローアップの範囲は中央値で示す　　・イベント発生のない患者数やフォローアップ数を示す

16

　４．統計的不確実性を示す　・結果において、標準誤差や信頼区間、信頼区間の比較　　は行われているが、図において含まれていない。

　・最も関心のあるものは、治療効果の比較である　標準誤差をプロットする代替案として、治療比較を実施　　　 log-rank test (Kaplan-Meier curve) Gray’s test ( 競合リスクを考慮した際の比較 )

17

18

【喫煙状況とアウトカム指標】Multivariate Cox regression and competing risks regression models < ハザード比と信頼区間 >

結　果　③19

【 BCGワクチン反応に与える喫煙の影響】BCGワクチン療法を受けた 328名　　再発： 133名 (41%) 　　　　病気の進展： 16名 (5%)フォローアップの中央値＝ 42か月 ( 四分位範囲： 15-73)

各センターの効果を調整後、喫煙状況は再発と関連CS(HR = 1.63, 95%CI: 1.02 - 2.61) は NS と比較して再発のリスクが高い。臨床病理学的特徴を調整後、有意なリスクの増加は認められなかった。　　　　　　　　　　　　　 < ハザード比と信頼区間>

結　果　④20

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　奥村先生の資料（ 2013 ）

報告すべき点

報告すべき点 報告すべき点1. 研究集団の定義

○ 10. 欠測データの記述 ？

2. 追跡期間の定義

○ 11. 要約統計量 ○

3. イベントの定義

○ 12. 図示 ○

4. 打ち切りの情報

○ 13. 比例ハザード性の検討

－

5. 共変量の説明 ○ 14. ハザード比と信頼区間

○

6. 時間依存共変量

－ 15. モデル比較 ○

7. 競合リスク △ 16. 予測モデルの精度 ？8. 例数設計 ×9. ソフトウェア ○

競合リスクのモデルの説明なし

21

生存時間分析の報告事例２Title: Soy food intake and breast cancer survival.

Authors: Shu et al.

Journal: The Journal of the American Medical Association, 302, 2437-2443.

22

背　景 乳がんの術後化学治療では、エストロゲンの効果

を抑制することが重要である。 大豆製品には植物性エストロゲンが含まれており、過剰なエストロゲンの働きを抑える。

大豆製品の消費は、疫学的研究において、乳がんのリスクと負の関連を示す。

　　大豆摂取はがんのリスクを減少させる　　→交絡要因（後方視的研究、地域、製品、 BMI 　　　　等）と実験研究から、結論づけることは不可。　　

Trock et al.: Journal of the National Cancer Institute, 98, 459-471, 2006.

23

Trock et al.(2006) の指摘をふまえて文献を絞る　大豆摂取は、アジアではがんのリスク減少に効果的　であるが (7/8 が case control study) 、欧米では

ない。

乳がんの治療では、大豆イソフラボンがエストロゲン類似の効果をもっているか、そしてがんの再発

　、生存に影響を与えるかどうかが重要である。

背　景

Wu et al.: British Journal of Cancer, 98, 9-14, 2008.

24

背　景　＆　目　的再発に関する疫学的研究（ LACE スタディ）では、　がん治療においてタモキシフェンを用いた閉経後の女性で、イソフラボンの摂取が、がんの再発を抑制した。　　

　　ダイゼインの摂取が　　がんの再発を抑制

乳がんと診断された後の大豆製品の摂取とがんの再発等との関連を検討し、さらにエストロゲン受容体細胞の差異によって結果が異なるか（省略）を検討。

Guha et al.: Breast Cancer Research and Treatment, 118, 395-405, 2010.

25

方　法　①研究協力者the Shanghai Breast Cancer Survival Study （ 20～ 75歳までの女性を対象）に参加している女性で、 2002 年 3月～ 2006 年 4 月の間に原発性乳がんと診断された者。上海に永住。患者は the Population-based Shanghai Cancer Registryから身元を割り出され、診断の６か月後にこの研究に参加。

＜研究集団の定義：母集団の特性、選択基準＞診断… ICD-9併存疾患… Charlson comorbidity indexがんの診断… medical record review　　　　　　 central review of pathological slide　　　　

研究協力者 9 名が外科治療を受けていないために除外＜除外基準＞

26

方　法　②

非参加者は、研究協力者と比較して、　年齢は同程度であったが、がんのステージは進展していた。

36ヶ月 FU を行なった者とドロップアウト者では、診断時の年齢、 BMI 、教育水準、収入に差異あり。分析において配慮。

＜研究集団：参加割合、適格基準＞＜追跡期間＞

27

方　法　③データ収集対面式の面接によって、元医療従事者がデータ収集を実施。フォローアップは、診断の 18 、 36 、 60か月後に行われた（ the Shanhai Vital Statistics Registry の記録によって補完された）。フォローアップでは、大豆摂取、補完代替医療の使用、がんの進展、生存について更新。

調査内容（ベースライン）デモグラフィックデータ、出産歴、既往歴、投薬、ライフスタイル要因、食事、補完代替医療の使用、 QOL

臨床情報がんのステージ、腫瘍のホルモン受容体の状態（エストロゲンとプロゲステロン： ER と PR ）初期治療（手術／乳腺切除、放射線治療、化学療法、免疫療法、タモキシフェンといったホルモン療法）身体測定値（身長、体重、胸囲、お尻回り）

28

方　法　④

食事摂取・ food frequency questionnaire を用いて検討　　　　　　　　　　　　　　（ Shu et al., 2004 ）　　豆腐、豆乳、大豆、その他の大豆製品、肉、魚、　　　　　　アブラナ科の野菜（大根、キャベツ、ブロッコ　　リー、小松菜）・栄養素（大豆たんぱく質、イソフラボン類を含む）　右を参考に摂取量と栄養素の量とをもとに計算

ベースライン時に直近 6 か月18か月フォローアップ時に直近 12か月36か月フォローアップ時に直近 18か月　　

29

統計解析The major end points for the study were any death (total mortality analysis) and cancer recurrence/metastasis or death related to breast cancer (recurrence analysis). 　　　　　　　　　　＜イベントの定義、発生時点＞

Survival status was censored at the date of last in-person contact or May 31, 2008 (5 months before the most recent linkage to the Vital Statistics Registry) 　＜打ち切りの情報＞

For 15 patients who died of breast cancer but had missing information about disease recurrence, we used the disease stage(TNM)- specific median interval between disease recurrence and death to impute the date of disease recurrence. ＜欠損データの処理？＞

We excluded 20 patients who had a disease-free survival time of 0 from the recurrence analysis.

30

Cox proportional hazard models were used to evaluate the associations of soy intake with mortality and recurrence using age as the time scale. Entry time was defined as age at diagnosis and exit time was defined as age at event or censoring. ＜追跡期間の定義＞

Soy protein and soy isoflavone intakes were categorized by quartile distribution and were treated as a time-dependent variables in multivariate analysis using a counting process approach to capture the changes in soy intake over the course of the follow-up period. ＜時間依存共変量？＞We applied the restricted cubic spline function in Cox regression analyses to evaluate the association pattern between soy food intake and mortality/recurrence. ＜使用する関数の説明＞　

In these analyses, soy protein/isoflavone intake was treated as a continuous variables; knots were placed at the 5th, 10th, 50th, 90th, and 95th percentiles of intake; and the 10th percentile of intake was used as the reference. Menopausal status at study enrollment was defined as cessation of menstruation for at least 12 months. Multiplicative interaction was evaluated using the log likelihood ratio test, which compared the model including both main effects and interaction terms.

結　果

フォローアップ期間の中央値は 3.9 年であった（範囲： 0.5～ 6.2 年）。＜追跡終了期間＞ 444件の死亡数と 534件の再発 or 乳がん関連の死亡が確認された。

【デモグラフィックデータと累積生存率】5年後のフォローアップ時の累積生存率が低い　診断時の年齢の高い群、進展したがんのステージ、　 ER- or PR- の状態、 BMI の高い、閉経後　低い教育水準や年収、併存疾患の有無、３度　　以上の妊娠、放射線治療の経験　タモキシフェン、ホルモン療法の未使用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　We adjusted in the multivariate analyses for …　　　　　　　　　　　　　　

32

【大豆摂取と関連する変数（ 6 か月時点）】・摂取水準が高い女性＞摂取水準の低い女性 red meat 、 white meat 、 fish 、アブラナ科の野菜を摂取　化学療法もしくは定型的乳房切断術を受けている　お茶を飲む、 BMI が高い、運動に従事、　ビタミン補助食品の使用　放射線治療を受ける傾向は低い

・摂取水準で差異なし　教育水準、妊娠数、がんのステージ、ホルモン受容体、　　　朝鮮ニンジンの使用、収入、乳がん・卵巣がんの家族歴　アルコール摂取、喫煙、更年期症状を緩和するホルモン療　法の使用　

　　　　＜要約統計量？＞

33

【大豆たんぱく摂取のアウトカム指標に与える影響】大豆たんぱく質摂取…死亡率・再発と関連高摂取群と低摂取群の比較　死亡率： HR = 0.71(95%CI: 0.54 - 0.92)　再　発： HR = 0.68(95%CI: 0.54 - 0.87)　　　　　　　　　　

デモグラフィックデータを調整

34

大豆たんぱく（イソフラボン）摂取と死亡率・再発とは、11g/d(40mg/d) までは直線関係であるように思われる。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＜ cubic spline function＞　　　　　　　　　　

35

The multivariate adjusted mortality and recurrence rate by soy protein intake are shown in Figure 4 and 5.

＜比例ハザード性の検討＞＜ハザード比と信頼区間＞＜モデル比較＞＜図示＞

＜比例ハザード性の検討＞＜ハザード比と信頼区間＞＜モデル比較＞＜図示＞

37

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　奥村先生の資料（ 2013 ）

報告すべき点

報告すべき点 報告すべき点1. 研究集団の定義

○ 10. 欠測データの記述 ？

2. 追跡期間の定義

○ 11. 要約統計量 ○

3. イベントの定義

○ 12. 図示 ○

4. 打ち切りの情報

○ 13. 比例ハザード性の検討

○

5. 共変量の説明 ○ 14. ハザード比と信頼区間

×

6. 時間依存共変量

？ 15. モデル比較 ○

7. 競合リスク × 16. 予測モデルの精度 ？8. 例数設計 ×9. ソフトウェア ○

38