Simpatocomimético y simpaticolíticos adrenérgicos

Dr. Fernando Moraga C

Historia 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal

1913, Dale: Efecto “dual”. Efecto del ergot

1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptores

Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot)

Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina

1955, Lands:Subtipos de y

Estructura

Síntesis de catecolaminas

L-tirosina está presente en el EC. Metabolizada por células

catecolaminérgicas por tirosina hidroxilasa citosólica. -metiltirosina la bloquea, uso experimental.

DOPA decarboxilasa está en todas las células, citosólica.

Dopamina beta hidroxilasa (DBH). Se libera en los terminales simpáticos y se usa como índice de act. Simpática. Inhibida por disulfiram y quelantes de cobre.

PNMT se encuentra sólo en médula adrenal, inducida por cortisol.

Recaptación y metabolismo de catecolaminas

La acción de la NE termina con la recaptación. Las catecolaminas circulantes se degradan más

lentamente en tejidos e hígado. 2 mecanismos de recaptación llamados uptake 1 y

uptake 2, correspondientes a neuronal y extraneuronal.

Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2 también recapta adrenalina e isoprenalina.

Existen inhibidores para los sistemas de transporte.

Metabolismo de catecolaminas

Dos enzimas principales: Monoamino-oxidasa (MAO) Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

Metabolismo de catecolaminas

Metabolismo de catecolaminas COMT:

Metilación de uno de los grupos OH para dar como producto un metoxi-derivado

Se encuentra ampliamente distribuida en tejido nerviosos y otros tejidos.

Actúa sobre las catecolaminas y también los productos de la acción de la MAO.

Al actuar sobre DOMA genera el ácido vainilil mandélico, principal metabolito de norepinefrina y epinefrina.

Metabolismo de catecolaminas

En la periferia la mayoría de la adrenalina es recaptada y metabolizada por COMT.

En el SNC el metabolismo depende de la acción de MAO, los aldehídos se reducen a alcoholes. El principal producto de degradación es el MOPEG, un derivado etilenglicol.

MOPEG también se puede medir en la orina.

Mecanismos de acción de fármacos adrenérgicos y anti-adrenérgicos.

Acción a nivel de los receptores: unión mas o menos específica de droga, pudiendo ser agonista o antagonista.

Interacción con los mecanismos de síntesis. Interacción con los mecanismos de

almacenamiento, liberación y recaptación. Inhibición de los mecanismos de

metabolización

Fármacos Adrenérgicos

Adrenérgicos endógenos: Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales

nerviosos postganglionares simpáticos. Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del

sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y mesolímbicas del SNC.

Epinefrina: Médula suprarrenal

Adrenérgicos exógenos Clasificados generalmente según la

afinidad por los diferentes receptores adrenérgicos sobre los que actúan.

Agonistas 1, 2; 1, 2 y 2 .

Subtipos de receptores adrenérgicos

Receptor 1 adrenérgico, transducción

Receptor 2 y adrenérgico, transducción.

Adrenérgicos endógenos Las acciones de los distintos fármacos

simpaticomiméticos varía entre las grandes acciones mencionadas anteriormente, las que dependen de la distribución de los distintos tipos de receptores adrenérgicos en los sistemas.

Acciones en general son: Vasoconstricción Efecto presor

Acciones en general son: Broncodilatador Efectos en miocardio Efectos en miometrio

La betafeniletilamina es el compuesto madre de los agonistas adrenérgicos.La estructura permite hacer substituciones en el anillo aromático y los carbonos y . Catecol: Nombre dado al dihidroxibenceno substituído con grupo OH en las posiciones 3 y 4.Aumento de tamaño del grupo amino aumenta la acción adrenérgica. Ej: Epi, NE, Isoproterenol.La máxima actividad en receptores y depende de la presencia de OH en las posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor potencia que Epi y NE.

Estructura química agonistas adrenérgicos

Principales sustancias endógenas Noradrenalina

Neurotransmisor periférico Reacciones fisiológicas Vasoconstricción de piel mucosas y riñón

Adrenalina Médula Suprarrenal Adaptación al Estrés Vasodilatación del músculo estriado

Dopamina Neurotransmisor

Efectos simpaticomiméticos

Dependen Del tipo de receptores en el tejido ( o )

vascular, 1 cardíaco, 2 bronquial De la densidad de receptores

Vasos del músculo: constricción) y 2 (dilatación) Del tipo de agonista

Adrenalina, isoproterenol, salbutamol Ajustes homeostáticos reflejos

Ajustes simpáticos / vagales.

Clasificación de los simpaticomiméticos

Acción directa (Sobre el receptor: agonista) Acción indirecta (Liberación del agonista)

Tiramina, Anfetamina Acción Mixta

Efectos simpaticomiméticos

1. Constricción (α)/Dilatación (β) Piel, Riñón, Mucosas glándulas

2. Relajación / dilatación músculo liso Intestinal Bronquial Músculo estriado

3. Excitadora cardíaca Aumento de frecuencia Aumento de fuerza de contracción

Efectos simpaticomiméticos4. Metabólicas

Aumento de glucógenolisis (hígado y músculo) () Liberación de ác. grasos del tejido adiposo. ()

5. Endocrinas: regulación de Insulina (inhibe 2 y estimula 2) Renina Hormonas Hipofisarias

6. Sistema Nervioso Central Estimulación respiratoria Estado de vigilia y actividad psicomotora Disminución del apetito

7. Presinápticas

Estructura química agonistas adrenérgicos Substituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren acción 2. Substitución en carbón las hace resistentes a la acción de la MAO. Ej:

Efedrina y Anfetamina. Substitución en carbón afecta liposolubilidad y acción en SNC.

Epinefrina, propiedades farmacológicas

Potente estimulador y . adrenérgico. Sus efectos son particularmente

importantes en el sistema cardiovascular. Vasopresor: Inyección causa aumento PA proporcional a la dosis,

disminución por debajo de niveles basales y luego normalización. Aumenta la presión sistólica.

Efecto inotropo positivo, cronotropo positivo. Actúa sobre receptores 1 en miocardio y células marcapaso

Vasoconstrictor (piel, mucosas, riñón, a). En dosis terapéuticas no afecta la circulación cerebral. Aumenta la presión circulación pulmonar, puede llegar a edema. Vasodilatación coronaria por acciones indirectas.

Produce vasodilatación en circulación del m. esquelético por agonismo 2 adrenérgico.

Dosis pequeñas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequeña disminución en la PA o respuestas bifásicas debido a agonismo 2.

Efecto de la administración IV de agonista beta adrenérgicos

Efecto de la administración IV de agonistas adrenérgicos

Epinefrina, Farmacocinética Inyección IV o intracardiaca (0.25 a 1.0 mg). No

suministrar vía oral por mala absorción es oxidada en mucosas y conjugada en el hígado. Absorción sub-cutánea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en bronquios si se suministra por inhalación.

Es rápidamente inactivada en el hígado (COMT y MAO).

Epinefrina, toxicidad efectos adversos y contraindicaciones. Miedo, ansiedad, tensión, intranquilidad, temblor,

cefaleas, palpitaciones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones (raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son particularmente susceptibles a las respuestas presoras.

Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia cerebral y arritmias. Generalmente por vía endovenosa, contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y fibrilación son raras pero se potencian en presencia de anestésicos halogenados y en pacientes con IC. Angina también puede esperarse.

Contraindicada en pacientes que reciben beta-bloqueadores no selectivos ya que se exacerban las acciones 1 adrenérgicas.

Norepinefrina

Le falta la sustitución metil en el grupo amino que tiene la epinefrina.

Se encuentra en los terminales del sistema simpático y además en la médula suprarrenal (20-30%).

Aumenta en la médula suprarrenal en el feocromocitoma (hasta 97%).

Norepinefrina, propiedades farmacológicas

Potente agonista , agonista 1 débil y menor acción 2. Acciones en el hombre son principalmente en el sistema cardiovascular.

Aumenta presión sistólica y diastólica. Aumenta la RPT y no modifica significativamente el gasto cardíaco.

Luego de inyección se activan rápidamente los reflejos vagales cronotropos negativos, previniendo su acción cronotropa positiva.

También disminuye el flujo sanguíneo en músculo esquelético, a diferencia de Epinefrina.

Vasoconstrictor mesentérico. Aumenta el flujo coronario, acción indirecta.

Efecto de la administración IV de agonista alfa adrenérgicos

Norepinefrina, farmacocinética

No se absorbe vía oral, absorción vía subcutánea es muy lenta. Uso sólo parenteral (2-4 ug / min, acción rápida).

Metabolismo similar a Epinefrina.

Norepinefrina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones.

Similar a Epinefrina. El riesgo de producir arritmia contraindica su uso en HTA.

Puede producir necrosis localizada por extravasación en el sitio de inyección.

Uso terapéutico muy limitado, sólo en casos de shock.

Fenilefrina

Agonista α1 selectivo, sintético. Muy débil agonista en dosis altas.

Aumenta la RPT, aumenta la PA Uso en el tratamiento de shock e

hipotensión (anestesia). También como descongestionante nasal y midriático.

Clonidina

Agonista 2 selectivo, sintético Utilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la

liberación de NE de los terminales, particularmente en SNC.

Sin embargo, utilizada por vía EV causa aumento de la PA por activación de receptores 2 post-sinápticos en el músculo liso vascular.

Tiene 100% biodisponibilidad. Tasa media de eliminación 6-24 horas, el 50% se elimina por vía renal intacta. También se ha utilizado como parches dérmicos.

El principal efecto adverso es sequedad de boca y sedación.

También se utiliza en el diagnóstico de feocromocitoma.

Dopamina, propiedades farmacológicas

A bajas concentraciones interactúa con receptores de tipo D1, vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentérico.

A concentraciones mayores ejerce su acción también sobre receptores 1 adrenérgicos, actuando como inotropo positivo.

Modula liberación de NE de los terminales simpáticos, por acción D2.

Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproterenol.

Leve efecto presor sobre diastólica. En general no modifica RPT. No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera

hematoencefálica.

Efecto de la administración IV de agonista dopaminérgicos

Dopamina, toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones

La hipovolemia de ser corregida antes de su uso, paciente debe ser monitorizado (PA, PVC, diuresis).

Complicaciones derivadas de dosis excesivas, con acción simpaticomimética: Nausea, vómitos, taquicardia, angina, cefalea,

hipertensión arterial. Necrosis en sitio de inyección. Gangrena extremidades.

Agonistas adrenérgicos

Después del tratamiento del asma con epinefrina en la década del 40 se desarrolló el primer agonista β puro : Isoproterenol (isoprenalina).

Posteriormente se han desarrollado agonistas 2 selectivos.

Isoproterenol, propiedades farmacológicas

Agonista no selectivo de alta potencia y muy baja afinidad por receptores .

Disminuye la RPT, músculo esquelético, lecho renal y mesentérico.

Disminuye presión diastólica, cae la PAM. El gasto cardiaco aumenta por la caída de la post-carga y

las acciones inotropa y cronotropa positiva. Relaja el músculo liso, su acción es más pronunciada en

TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberación de histamina). También tiene acción catabólica, menos acentuada que

Epinefrina y NE, a que estimula la liberación de insulina.

Isoproterenol, farmacocinética

Se absorbe rápidamente por suministro vía respiratoria (aerosol).

Se metaboliza en hígado y tejidos por la COMT. Es pobre substrato para la MAO y no es recaptada en terminales nerviosos. Acción corta.

Dobutamina, propiedades farmacológicas

Se parece a la Dopamina pero con substitución aromática en el grupo amino.

Inicialmente considerada agonista 1 específico, sin embargo sus acciones dependen de la interacción con receptores y adrenérgicos. El isómero – es agonista 1 y el + es antagonista y 10 veces más potente sobre (mayor afinidad 1 que 2).

Acciones cardiovasculares: Es inotropo + y con leve acción cronotropa.

No afecta la RPT.

Dobutamina, propiedades farmacológicas

Agonistas 2 selectivos

Desarrollados para el tratamiento del asma y el broncoespasmo.

Poseen un agonismo 1 poco marcado, pero clínicamente observable a altas dosis de fármaco.

Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la vida media y la biodisponibilidad por vía oral.

No son substratos para la COMT debido a sustituciones en las posiciones 3 y 5 del anillo. Mayor afinidad 2 por sustituyentes grandes en el grupo amino. Metaproterenol Terbutalina Albuterol (Salbutamol)

Agonistas 2 selectivos, usos terapéuticos

Rápida absorción vía oral, también utilizados por vía subcutánea.

Su uso más popular es en aerosol para el tratamiento de la obstrucción bronquial. Sólo 10% de la dosis suministrada ingresa por la vía pulmonar.

Vidas medias varían entre 4 a 6 horas

Agonistas 2 efectos adversos, toxicidad, contraindicaciones

Derivados de acciones en 1. Temblor muscular Desarrollo de tolerancia. Ansiedad, intranquilidad. Taquicardia, acción en corazón 1. Puede llegar a arritmias

e isquemia en pacientes predispuestos. Efecto catabólico, observable en tratamientos por vía

parenteral.

ACCION SOBRE FENILEFRINA EPINEFRINA ISOPROTERENOL

RESISTENCIA VASCULARPiel, mucosas ()Músculo esquelético (2, )Renal (, )Mesentérica ()RPTTono venoso

CORAZONContractilidad 1Frecuencia cardiaca (predominantemente 1)Volumen expulsivoGasto Cardíaco

PRESION ARTERIALMediaSistólicaDiastólica

++++

+++++

+

0 O +- (vagal)

0 + (indirecto)-

++++++

+++ O –

++ O –+ O –

+

++++ O –

++

+++

+ O -

0- -----

++++++

+++

-0- -

Acciones cardiovasculares de agonistas adrenérgicos

DOPAMINA

00 O -++

0 O +O +0

0 O ++0 O +

0 O +0 O +

0 O +0 O +0 O +

Agonistas Adrenérgicos Misceláneos

Anfetamina: Potente acción estimuladora en el SNC, sumado a

las acciones y periféricas de otros simpaticomiméticos.

A diferencia de la epinefrina, tiene buena biodisponibilidad por vía oral (VO) y su V1/2 de eliminación es de varias horas.

Aumenta PA sistólica, diastólica y media, puede causar bradicardia refleja.

Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad de micción.

Anfetamina En SNC ejerce estimulación cortical y de la sustancia reticular. Efectos en el estado de ánimo varían según personalidad y estado previo a la dosis:

Alerta Disminución de sensación de fatiga Aumento de iniciativa Autoconfianza Elación y euforia Mejora de desempeño físico. El abuso va acompañado de depresión y cansancio. Cefalea, palpitaciones, mareos, confusión, delirio, fatiga.

Disminución del apetito: disminución de ingesta, sin efectos metabólicos significativos.

Actuaría en los centros hipotalámicos en el centro del apetito, pero no sobre el centro de saciedad.

En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece rápidamente. Produce dependencia y tolerancia.

                                             

Efedrina

Agonista y adrenérgico. Aumenta liberación de NE en terminales

simpáticos. Aumenta el GC y la PA. Produce dificultades

miccionales. Posee acción estimulante similar a la de

anfetamina, pero es de menor eficacia. Eliminación urinaria. V1/2 3-6 horas.

Cocaína Derivado del Erythroxylon Coca,

andino. Anestésico local de acción

simpaticomimética periférica que resulta de la inhibición de la recaptación en las sinápsis periférica noradrenérgica.

Penetra con facilidad el SNC, produce efectos similares a la anfetamina , pero de menor duración y mayor intensidad.

En el SNC su acción principal es inhibir la recaptación de dopamina.

Puede ser fumada, inhalada e inyectada.

Cocaína, Efectos

CNS: Estado de bienestar y euforia. Excitación, intranquilidad. En dosis pequeñas no causa trastornos motores, en dosis habituales

desencadena temblor y hasta convulsiones tónico clónicas. Puede estimular el centro del vómito, con sensibilidad variable entre sujetos. Después de la fase de excitación rápidamente se produce fase depresora, que

puede llegar hasta el paro respiratorio y muerte. Cardiovasculares.

Dosis bajas causan acción sinergística con el parasimpático. Dosis mayores aumentan el cronotropismo.

Aumento inicial de la PA por efecto vasoconstrictor y cronotropismo, luego caída de la PA.

Dosis altas pueden causar isquemia, infarto o muerte por insuficiencia cardiaca. Temperatura corporal:

Pirogénica, aumenta la actividad muscular, Síntoma de sobredosis Anestésico local:

Uso oftalmológico.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS Shock Hipotensión Hipertensión Arritmias cardíacas Insuficiencia Cardíaca Congestiva Efectos locales vasculares Descongestión nasal Reacciones alérgicas Oftalmología Reducción de peso Síndrome déficit atencional (Ritanil)

Agonistas adrenérgicos: Shock Hipovolemia, Insuf. Cardíaca, disfunción circulatoria

periférica, fallo multi-orgánico. Agonistas adrenérgicos

Los FC y fuerza de contracción; Los resistencia vascular periférica

Ventajas e inconvenientes Adrenalina: FC (Arritmias) Noradrenalina: vasoconstricción periférica Isoproterenol: FC y consumo O2 Dopamina: dilatación lechos renal y esplácnico, pero a dosis

altas es constrictor renal Dobutamina: contractilidad, con poco de FC o resistencias

Periféricas

Agonistas adrenérgicos: Tensión arterial Hipotensión (Metoxamina 1)

No están indicados salvo en casos refractarios de anestesia raquídea o intoxicaciones por antihipertensivos.

Tratar la causa y reponer volemia Hipertensión (Clonidina 2)

De acción central

Agonistas adrenérgicos: Cardiovascular Arritmias

Adrenalina en paro cardíaco (redistribución cerebral) Taquicardia supraventricular paroxística

(Agonistas : Metoxamina) la PA y tono vagal Efectos vasculares locales

Limitación local hemorragia (Cirugía ORL) Junto con anestésicos locales

Descongestionantes nasales Efecto 1: disminución de la mucosa Efecto 2: contracción arteriolas

Agonistas adrenérgicos: Otros Reacciones alérgicas

Inyección Sc. de adrenalina, más corticoides y anti histamínicos

Reducción de peso No substituyen a la dieta. Derivados anfetamina. Supresión apetito. No tiene efectos a largo plazo

y riesgo de dependencia y tolerancia. Síndrome de déficit atencional

“Epidemia” en EEUU, Chile, etc. Poca información a largo plazo.

Relación estructura de adrenérgicos.

Antagonistas α adrenergicos

Antagonistas α1 adrenérgico: Fenoxibenzamina (inespecífico) Fentolamina (inespecífico) Prazosina (específico α1)

Antagonista α2 adrenérgico: Yohimbina

Antagonistas β adrenérgicos

Antagonistas β adrenérgicos (no selectivo) Propranolol Nadolol Timolol Pindolol

Antagonistas β1 adrenérgicos: Metoprolol Atenolol Esmolol Acebutolol