CPG มะเร็งเม็ดเลือดขาวและต่อมน้ำเหลืองในผู้ใหญ่

แนวทางเวชปฏบต

การดแลรกษาผปวย โรคมะเรงเมดเลอดขาว และ ตอมนาเหลองในผใหญ

สารบญ

คานา คณะทางาน ชนดของคาแนะนา ( Categories of Consensus ) แนวทางเวชปฏบตการดแลรกษาผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาว และตอมนาเหลองในผใหญ

1. Acute Lymphoblastic Leukemia in Adult (ALL) 2. Multiple Myeloma (MM) 3. Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) 4. Chronic Myeloid Leukemia (CML) 5. Acute myeloid leukemia (AML) 6. Hodgkin’s Disease (HD)

คานา

คมอเวชปฏบตการดแลรกษาผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาวและตอมนาเหลองในผใหญ ฉบบน จดทาขนโดยใชขอมลอางองจากตาราวารสารทางการแพทยและพจารณาเหนชอบรวมกน โดยมตคณะทางาน และมวตถประสงค เพอใหเปนขอมล ในการพจารณาตดสนใจของแพทยทเกยวของกบการดแลรกษาผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาวและตอมนาเหลองในผใหญ เทานน ประกอบกบผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาวและตอมนาเหลองในผใหญ แตละคนมรายละเอยดแตกตางกนไป เปนการยากทจะกาหนดแนวทางใดๆ ใหเปนขอปฏบตหรอขอกาหนดสาหรบผปวยทกๆ คน ในการกาหนดวธการรกษาผปวยขนอยกบดลยพนจและประสบการณของแพทยผรกษา

ในปจจบนองคความรมการพฒนาเปลยนไปอยางรวดเรว รวมถงภาวะเศรษฐกจ สงคม และดานการสาธารณสข ของประเทศ ทมการปรบเปลยนไปเชนกน ดงนน คมอเวชปฏบตการดแลรกษาผปวยโรคมะเรงเมดเลอดขาวและตอมนาเหลองในผใหญ น จะตองมการปรบปรงและพฒนาไปเปนระยะเพอความเหมาะสม เชนกน

เนองจากคณะทางาน จดทาคมอเวชปฏบตการดแลรกษาผปวยโรคมะเรงตบและทอนาด เพอเปนแนวทางการดแลรกษาผปวย ทจะใหไดประโยชนสงสด จงไมมความประสงคใหใชเปนเอกสารอางองใดๆ ในทางกฎหมายทงสน

คณะทางาน มถนายน 2549

คณะทางาน 1. พอ.นพ.วชย ประยรววฒน โรงพยาบาลพระมงกฎเกลา ประธาน 2. ศ.นพ.ธานนทร อนทรกาธรชย คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย คณะทางาน 3. ศ.พญ.แสงสรย จฑา คณะแพทยศาสตรรามาธบด คณะทางาน 4. ศ.นพ.สรพล อสรไกรศล คณะแพทยศาสตรศรราชพยาบาล คณะทางาน 5. ผศ.นพ.วระศกด นาวารวงศ คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหม คณะทางาน 6. ผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยขอนแกน คณะทางาน 7. รศ.นพ.อานภาพ เลขะกล คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยสงขลานครนทร คณะทางาน 8. ผศ. พญ.สมใจ แดงประเสรฐ คณะแพทยศาสตรรามาธบด คณะทางาน 9. ผศ.นพ.ศรชย ครสนธ คณะแพทยศาสตรมหาวทยาลยขอนแกน คณะทางาน 10 พอ.นพ.ไพบลย ปญญฤทธ โรงพยาบาลพระมงกฎเกลา คณะทางาน 11 รศ.นพ.พงศศกด วรรณไกรโรจน คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย คณะทางาน 12 พนเอกหญง พญ.จนทราภา ศรสวสด โรงพยาบาลพระมงกฎเกลา คณะทางานและเลขานการ

ชนดของคาแนะนา ( Categories of Consensus )

แนวทางเวชปฏบตสาหรบการจดทาคมอแนวทางการดแลผปวยโรคมะเรง ทคณะทางานฯไดจดทาขนนน ยดถอพนฐานจากการศกษา วจย และความเหนพองของคณะผเชยวชาญ โดยชนดของคาแนะนาประกอบดวย 2 สวนประกอบทสาคญ คอระดบความมนใจของหลกฐาน (strength of evidence) และระดบความเหนหรอฉนทามต (consensus) ของคณะผเชยวชาญ ดงน

ชนดของคาแนะนา คณภาพของหลกฐาน ระดบความเหนหรอฉนทามตของคณะ

ผเชยวชาญ 1 สง ทศทางเดยวกน

2A ตากวา ทศทางเดยวกน 2B ตากวา ไมไปในทศทางเดยวกน 3 ไมม มความเหนขดแยงมาก

ชนดคาแนะนา 1 : คาแนะนาระดบน ไดจากหลกฐานคณภาพสง(เชนจาก randomized clinical trials หรอ meta analysis) รวมกบคณะผเชยวชาญมฉนทามตในทศทางเดยวกน โดยผเชยวชาญสวนมากสนบสนนคาแนะนาน และอาจมผเชยวชาญบางทานไมออกความเหน

ชนดคาแนะนา 2A : คาแนะนาระดบน ไดจากหลกฐานทมคณภาพ ทตากวาชนดคาแนะนา 1 ( เชน จาก การศกษา phase II หรอการศกษาชนด Cohort ขนาดใหญ หรอประสบการณผเชยวชาญหรอretrospective studies จากประสบการณการรกษาผปวยจานวนมากของผเชยวชาญ) รวมกบคณะผเชยวชาญมฉนทามตในทศทางเดยวกน

ชนดคาแนะนา 2 B : คาแนะนาระดบนไดจากหลกฐานทมคณภาพตากวา 1 หรอ 2 A และคณะ ผเชยวชาญมความเหนไมไปในทศทางเดยวกน วาคาแนะนานควรนาไปใชคาแนะนานหลกฐานไมสามารถสรปได โดยแตละสถาบนอาจมวธการรกษาแตกตางกนได ถงแมความเหนของคณะผเชยวชาญไมไปในทศทางเดยวกน แตไมมความเหนทขดแยงกนอยางมาก ดงนนชนดคาแนะนา 2 B ผประกอบวชาชพเวชกรรมอาจสามารถเลอกวธปฏบตไดมากกวา 1วธขนกบหลกฐานทางคลนกทม

ชนดคาแนะนา 3 : คาแนะนาระดบน คณะผเชยวชาญมความเหนขดแยงมาก ซงคาแนะนาระดบ 3 น ตองมผเชยวชาญมากกวาหรอเทากบ 2 คน เหนพองในคาแนะนา ความขดแยงในความเหน หรอคาแนะนานอาจเกดจากหลกฐานทไดนนยงไมไดมการเปรยบเทยบโดย randomized trial ดงนนชนดคาแนะนาระดบ 3 ผประกอบวชาชพเวชกรรมควรพจารณาขอมลในบทความ ซงจะกลาวถงความคดเหนทแตกตางกน

ทมา: NCCN © 2004

การดแลรกษาผปวย โรคมะเรงเมดเลอดขาว

และ ตอมนาเหลองในผใหญ

Acute Lymphoblastic Leukemia

มถนายน 2549 มะเรงเมดเลอดขาวและตอมนาเหลองในผใหญ : แนวทางเวชปฏบต

2

สารบาญ

หนา แนวทางการวนจฉย 3 การแยกชนดของALL 4

การพยากรณโรคของผปวย ALL 6 การตรวจทางหองปฏบตการ 7 แนวทางการกษา 11 แผนภมท

1. แนวทางการตรวจวนจฉยและการประเมนผปวย ALL เบองตน 10 2. แนวทางการรกษาผปวย adult ALL 16

ในระยะ induction of remission 3. แนวทางการรกษาผปวย adult ALL ในระยะ post remission 19 4. แนวทางให CNS prophylaxis/การรกษา CNS leukemia 21 5. แนวทางการตดตาม ผปวย adult ALL ในระยะ remission 22

ตารางท 1. French-American-British classification of ALL15 4

2. Immunophenotype ของ adult ALL18-20 5

3. Adverse prognostic factors in adult ALL16 7 4. Supportive care ของผปวย ALL 12 5. แนวทางการ monitoring ผปวยระหวางการใหเคมบาบด 13

ตวอยาง Regimen Chemotherapy 25 เอกสารอางอง 30


3

Acute Lymphoblastic Leukemia in Adult นยาม Acute lymphoblastic leukemia (ALL) เปนโรคมะเรงทางโลหตวทยาทเกดจากความผดปกตของเซลลตนกาเนดเมดเลอดในไขกระดก ทาใหมการแบงตวเพมจานวนของเซลลในสาย lymphoid ขนอยางมากแตเซลลเหลานนไมสามารถเจรญเปนตวแกไดตามปกต สงผลใหม lymphoblast ในไขกระดกเพมมากขนเรอยๆ จนเซลลเมดเลอดปกตในไขกระดกถกยบยงไมสามารถเจรญเตบโตและเพมจานวนไดตามปกต ทาใหเกดอาการและอาการแสดงอนเนองมาจากไขกระดกลมเหลว ผปวยมอาการซด มเลอดออกผดปกตเนองจากเกรดเลอดตา ตดเชองายเนองจากมภาวะ neutropenia นอกจากนยงอาจเกดอาการผดปกตจากการทเซลลมะเรงแทรกตวเขาไปในเนอเยออนๆ เชน ตอมนาเหลอง ตบ มาม ผวหนง หรอเยอหมสมอง เปนตน ALL พบบอยในเดกเลกอายระหวาง 2-10 ขวบ ในผใหญพบไมมาก มเพยงประมาณรอยละ 20 ของผปวยมะเรงเมดเลอดขาวเฉยบพลนในผใหญเทานนทเปน ALL1 ALL เปนโรคทมพยาธกาเนดในระดบเซลลหลายรปแบบทาใหแบงเปนชนดยอยไดหลายชนด แตละชนดมการดาเนนโรคและพยากรณโรคแตกตางกน สงผลใหการพจารณาเลอกการรกษาตองคานงถงชนดยอยของโรคดวย การแยกชนดยอยของ ALL ทาไดหลายระบบทงการจดแบงตามลกษณะรปรางของเซลลตามระบบการจดแบงของ French-American British (FAB) classification2 จดแบงกลมตามผลการตรวจ immunophenotype3-6 จดแบงกลมตามความผดปกตของโครโมโซม (cytogenetics) และ ความผดปกตระดบยน (molecular genetics) ในปจจบนการรกษา ALL ขนกบการจดแบงกลมตาม immunophenotype และ cytogenetics อยางมาก7-10 แนวทางการวนจฉย การวนจฉย ALL อาศยการตรวจเลอดและการตรวจไขกระดกเปนหลก ผปวยสวนใหญประวตการเกดโรคคอนขางเรว อาการและอาการแสดงทปรากฏมกเกยวเนองกบภาวะไขกระดกลมเหลว และเซลลมะเรงทแทรกเขาไปในเนอเยอตางๆ รบกวนการทางานตามปกตของอวยวะนนๆ รวมกบความผดปกตทางเมตาบอลสมทเกดจากการมเซลลมะเรงจานวนมากในรางกาย อาการและอาการแสดงทพบบอยไดแก ไข ซด เลอดออกผดปกต ตอมนาเหลองโต ตบโต มามโต นาหนกลด11 ผปวยบางรายอาจมาพบแพทยดวยผนทผวหนง12 อณฑะบวมโต หรอปวดกระดก ปวดขอ กได นอกจากนนยงพบวาผปวย ALL บางรายอาจมอาการผดปกตทางระบบประสาท เชน cranial neuropathies (มกพบความผดปกตของ cranial nerve คท 3, 4, 6 หรอ 7 )13 อาจมอาการคลนไส อาเจยนพง รวมกบตรวจพบ papilloedema เนองจากมเซลลมะเรงแทรกตวในเยอหมสมองทาใหความดนในกะโหลกศรษะเพมขนได ผปวย T-lineage ALL มกตรวจพบ


4

mediastinal mass จากภาพรงสทรวงอก ในรายทกอนขนาดใหญมากผปวยอาจมอาการหายใจลาบากเนองจากทางเดนหายใจอดกนจากภาวะ superior vena cava syndrome ผปวยบางรายอาจมนาในชองเยอหมปอด หรอนาในชองเยอหมหวใจกไดแตพบไมบอยนก14 ผปวยสวนใหญมกตรวจพบเมดเลอดขาวสง เปนตวออนชนด lymphoblast จานวนมากในกระแสเลอด แตผปวยจานวนหนงอาจมเมดเลอดขาวตาและตรวจไมพบ lymphoblast ในเลอดได แตตรวจพบ lymphoblast ในไขกระดกหรออวยวะอนจานวนมากแทน ในปจจบนเกณฑการวนจฉยของ WHO ถอวาหากตรวจพบ lymphoblast ในไขกระดกตงแต 20% ขนไปกสามารถใหการวนจฉย ALL ได6 การแยกชนดของ ALL การแยกชนดของ ALL จดแบงไดหลายแบบดงน 1. Morphological classification

จดแบง ตาม FAB classification6 โดยแบงผปวยออกเปน 3 กลมตามลกษณะของเซลลจากการยอมดวยสไรท รวมกบผลการตรวจทาง cytochemistry แบงออกเปน 3 กลมดงแสดงไวใน ตารางท 1 การตรวจดลกษณะของเซลลดวยกลองจลทรรศนและตรวจทาง cytochemistry มประโยชนในการวนจฉย ALL ในเบองตน แตการแยกชนดวาเปน L1 หรอ L2 ไมคอยไดประโยชนนกเนองจากไมสมพนธกบ immunophenotyping และการพยากรณโรคแตอยางใด สาหรบ L3 พบวามกเปนเซลลในสาย B-lineage (B-ALL) ชนดเดยวกบทพบใน Burkitt’s lymphoma ซงในเกณฑการวนจฉยใหมของ WHO จดไวเปนโรคเดยวกน อยางไรกดยงอาจพบผปวย ANLL บางรายมลกษณะของเซลลคลาย L3 ได เนองจากความไมแนนอนของการแยกกลมเซลลตามรปรางลกษณะนเองทาใหการวนจฉยและจดแบงชนดยอยของ ALL จาเปนตองทาการตรวจ immunophenotyping รวมดวยเสมอ


5

ตารางท 1 French-American-British classification of ALL15

FAB L1 FAB L2 FAB L3 (Burkitt) Morphology ขนาดเซลล Nuclear/Cytoplasmic ratio Nucleoli Vacuolization ส cytoplasm

เลก และเทาๆกน สงมาก> 75% ของเซลล ไมคอยชด ม 0-1 ไมม ฟากลางๆ

ใหญกวาและไมเทากน ตากวา > 25% ของเซลล ชดกวา ม > 1 ไมม ฟากลางๆ

ขนาดกลางและเทากน แตกตางกนไป ชดและมหลายอน มชดเจน นาเงนเขม

Cytochemistry Myeloperoxidase Nonspecific esterase Periodic acid-Schiff Acid phosphatase

- + + +

- + + +

- - - -

2. Immunophenotyping3-7 ใน WHO classification6 ใหความสาคญในการจดแบง ALL ออกตามลกษณะทาง immunophenotype อยางสงเนองจากสมพนธกบอาการทางคลนกและพยากรณโรคคอนขางมากซงจะสงผลตอการตดสนใจในการรกษา16

เมอทาการตรวจ immunophenotyping จะแยก ALL ออกเปน 2 กลมใหญคอ B-cell ALL และ T-cell ALL17ประมาณรอยละ 75 ของผปวย ALL ทเปนผใหญอยในกลม B-cell ALL immunophenotype marker ทแยก ALL กบ ANLL คอ TdT ทงน cell ทอยในสาย lymphoid มกจะตรวจพบ TdT ยกเวนใน mature B-ALL ซงอาจตรวจไมพบได B-lineage markers ไดแก CD 19, CD 20, CD 22, CD 24 และ CD 79a สวน T-cell ALL พบประมาณรอยละ 25 T-lineage markers ไดแก CD2, CD3, CD1a, CD4, CD5, CD7 และ CD 8 การแยกชนด ALL ตามผลการตรวจ immunophenotype แสดงไวใน ตารางท 2


6

ตารางท 2 Immunophenotype ของ adult ALL18-20

Lineage TdT HLA-DR

CD34 CD19 CD22 CD79a CD10 cyµ cyk/λ sIgH/L cyCD3 CD7 CD1a CD2 CD5 sCD3

Precursor-B-cell ALL Pro-B ALL cALL Pre-B ALL

+ + +

+ + +

+ - -

+ + +

+ + +

+ - -

- + +

- - +

- - -

- - -

Transitional Precursor-B-cell ALL

+

+

-

+

+

-

-

-

-

+

Mature B cell ALL - + - + + - - - + + T-lineage ALL Pro-T ALL Pre-T ALL Cortical-T ALL Mature-T ALL

+ + + +

+ + - -

+ + - -

+ + + +

+ + + +

- - + -

- + + +

- + + +

- - - +

3. Cytogenetics/Molecular genetics21

การตรวจ cytogenetics ควรทาในผปวย ALL ทกรายเนองจากเปนขอมลสาคญทชวยพยากรณโรคและมความสาคญในการตดสนการรกษาผปวย ALL ผปวย ALL (L2) ผใหญ ทม CD 10+ หรอ pre-B ALL ประมาณรอยละ 25-50 ตรวจพบPhiladelphia chromosome : t(9;22) ได ผปวยกลมนมพยากรณโรคไมด ใน ALL(L3) มกตรวจพบความผดปกตของ chromosome คท 8 รวมดวยเสมอ เชน t(8;14) พบประมาณรอยละ 90, t(8;22) พบประมาณรอยละ 10 เปนตน ในผปวย ALL ทเปนผใหญตรวจพบ t(4;11) นอยมากเพยงประมาณรอยละ 3-4 เทานน ผปวยทมความผดปกตของchromosome ชนดนมกมเมดเลอดขาวสงมากและเกดภาวะ hyperleukocytosis รวมดวย เปนปจจยพยากรณโรคทไมด พยากรณโรคของผปวย ALL ผปวย ALL ทไมไดรบการรกษาจะถงแกกรรมอยางรวดเรวภายในเวลาไมกวนหรอไมกสปดาห เนองจากภาวะ bone marrow failure ทาใหผปวยตดเชอรนแรงหรอเลอดออกในอวยวะทสาคญ ผปวยทไดรบการรกษาดวยโปรแกรมการรกษาทเหมาะสมมโอกาสเขาสภาวะโรคสงบ (complete remission) ประมาณรอยละ 70-85 ผปวยรอยละ 10-20 ถงแกกรรมระหวางไดรบการรกษาเบองตน แตกวาครงของผปวยทเขาสภาวะโรคสงบในระยะแรกจะเกดโรคกลบเปนซาในภายหลง ในผปวยผใหญทไดรบการรกษาเตมทสามารถหวงผลหายขาดไดประมาณรอยละ 20-40 ทงนขนกบ อายของผปวย จานวนเมดเลอดขาวเมอแรกวนจฉย immunophenotype และ ความผดปกตของโครโมโซมทตรวจพบ


7

ปจจยทเกยวของกบพยากรณโรคของผปวย ALL ผใหญแสดงไวใน ตารางท 3 ตารางท 3 Adverse prognostic factors in adult ALL16 Clinical characteristics อายมากกวา 60 ป

จานวนเมดเลอดขาวมากกวา 30 x 109/ลตร Immunophenotype Pro B (B-lin, CD 10-)

early T* ( T-lin, CD1a-,sCD3-) mature T (T-lin, CD1a-,sCD3+)

Cytogenetics / molecular genetics t(9;22) / BCR-ABL or t(4;11)/ALLI-AF4 Treatment response ได complete response หลงการรกษานานเกน 4 สปดาห

• Standard risk group = no risk factor , High risk group > 1 risk factor * early T = pro-T ALL or pre-T ALL

การประเมนผปวยเบองตน ผปวยทสงสย ALL ควรไดรบการซกถามประวต ตรวจรางกายอยางละเอยด สงตรวจทางหองปฏบตการเพอประเมนสภาวะทวไปของผปวยทงนเพอชวยใหการรกษาผปวยประสบความสาเรจมากขนและลดอบตการณของภาวะแทรกซอนระหวางการรกษา รายละเอยดของการซกประวต ตรวจรางกาย ของผปวย ALL ปฏบตเชนเดยวกบในผปวย AML จงไมขอกลาวรายละเอยดในทน จะขอกลาวถงเฉพาะการตรวจทางหองปฏบตการเทานน การตรวจทางหองปฏบตการ การตรวจทางหองปฏบตการสามารถแบงไดเปนสองกลมใหญๆไดแก

การตรวจเพอยนยนการวนจฉยและแยกชนดยอยของ ALL การตรวจเพอประเมนภาวะทวไปของผปวยกอนการรกษา

การตรวจเพอยนยนการวนจฉยและแยกชนดยอยของ ALL 1. Complete Blood Count และการตรวจสเมยรเลอดดวยการยอมสไรท

เปนการตรวจขนพนฐานทสามารถทาไดในโรงพยาบาลทวไป แพทยทวไปสามารถใหการวนจฉยโรค acute leukemia ไดไมยากเนองจากผปวยมกซดและมเกรดเลอดตา ผปวยสวนใหญมจานวน


8

เมดเลอดขาวสงมากและสวนใหญเปนเมดเลอดขาวตวออน มเพยงสวนนอยทมเมดเลอดขาวตาและไมพบ blast cells ในสเมยรเลอด (aleukemic leukemia)

2. การตรวจไขกระดก (bone marrow examination) แพทยเวชปฏบตทวไปทปฏบตงานในโรงพยาบาลในโรงพยาบาลทวไปทไมสามารถใหการรกษา

ดวยเคมบาบด ไมจาเปนตองทาการเจาะไขกระดกผปวยทสงสยมะเรงเมดเลอดขาวเฉยบพลน เพยงใหการรกษาเบองตนใหผปวยอยในภาวะทปลอดภยพอสมควรแลวสงตอผปวยไปยงสถานพยาบาลทสามารถใหการรกษาจาเพาะแกผปวยไดกเพยงพอแลว

ในสถานพยาบาลทสามารถใหการรกษาจาเพาะดวยเคมบาบดแกผปวยไดการเจาะไขกระดกตรวจควรทาการสงตรวจเพอยนยนการวนจฉยและแยกชนดยอยของ ALL การตรวจเหลานมความสาคญและจาเปนตองทาเนองจากทาใหสามารถบอกพยากรณโรคมผลตอการเลอกการรกษาทเหมาะสมแกผปวย เมอทาการเจาะไขกระดกควรสงตรวจดงน

• ยอมสไรทเพอด morphology • ยอมส cytochemistry มประโยชนในการแยก ALL จาก ANLL เนองจากในเซลล

lymphoblast มกไมตดส myeloperoxidase (MPO) พบเพยงประมาณ 3-5% เทานนทยอมตดส MPO เพยงเลกนอย

• ตรวจ immunophenotype การตรวจนมความสาคญและใหประโยชนในการแยกชนดยอยของ ALL อยางชดเจน ทงนการตรวจ immunophenotype ทาไดหลายวธ marker ทสาคญทชวยในการแยก ALL จาก ANLL ไดแก terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)

• การตรวจโครโมโซม (cytogenetic evaluation) มความจาเปนและสาคญในการบอกพยากรณโรครวมทงใชเปนขอมลประกอบการพจารณาการรกษาทผปวยควรไดรบ

3. การตรวจระดบยน (molecular genetics evaluation)

การตรวจระดบยนนอกจากจะมประโยชนในการชวยแยกชนดของ ALL และบอกพยากรณโรคแลวยงมประโยชนในการตดตามโรคหลงการรกษา สามารถทาไดเฉพาะกรณทผปวยมความผดปกตของโครโมโซมทสามารถทาการตรวจระดบยนได เชน ม Philadelphia chromosome positive สามารถตรวจ Bcr/Abl ดวยเทคนค PCR เปนตน

การตรวจเพอประเมนภาวะทวไปของผปวยกอนการรกษา ควรสงตรวจดงตอไปนในผปวยทกรายกอนเรมใหการรกษาดวยเคมบาบด

• CBC & platelet count


9

• การตรวจทางชวเคมเลอด : FPG, BUN, Cr, LFT, LDH, Ca++, PO4, electrolytes, uric acid • Coagulation studies/D-dimer • Chest X-rays • HBs Ag, anti HCV, anti HIV, • Urine, stool examination • EKG • Type and screening for cross-match

นอกเหนอจากนแลวยงอาจสงตรวจทางหองปฏบตการอนๆเพมเตมอกไดในผปวยทมอาการทางคลนกบงช หรอมสภาวะทจาเปนตองไดรบการตรวจประเมนนนๆ ในผปวยทอายมากกวา 45 ปหรอมประวตโรคหวใจ หรอตรวจรางกายพบความผดปกตของระบบหวใจและหลอดเลอดควรไดรบการตรวจ echocardiography หรอ MUGA scan เพอตรวจการบบตวของหวใจ (cardiac ejection fraction ) กอนเรมเคมบาบด ผปวยทคาดวามโอกาสตองรบการรกษาตอโดยการปลกถายไขกระดกควรทาการตรวจ HLA typing ทงของผปวยและญาตเอาไว ในผปวยสตรทผานการตงครรภมาแลวหลายครงหรอผปวยทผานการไดรบเลอดมากอนหลาย unit หากสามารถทาไดควรสงตรวจหา lymphocytotoxic antibody เอาไวดวย แนวทางการตรวจวนจฉยและการประเมนผปวยเบองตนแสดงไวใน แผนภมท 1


10

แผนภมท 1 แนวทางการตรวจวนจฉยและประเมนผปวย ALL เบองตน

การวนจฉยโรค การประเมนผปวยเบองตน รพ.ทใหเคมบาบดไมได จาเปนในผปวยทกราย รพ.ทไมพรอมใหยาเคมบาบด

-CBC & Blood smear (ถาสงสย ALL ใหรกษา emergency conditions แลวสงตอ)

รพ. ทพรอมใหยาเคมบาบด การตรวจทควรทาในผปวยทกราย

- CBC & Blood smear ด morphology, differential count

- Bone marrow สงตรวจ ยอม Wright’s stain ด morphology Cytochemistry Cytogenetics

- flow immunophenotyping การตรวจทจาเปนในผปวยบางราย

- Molecular marker (BCR-Abl)

• ซกประวตและตรวจรางกายอยางละเอยด

• สงปรกษาทนตแพทยตรวจประเมนสขภาพปากละฟน

• การตรวจทางชวเคมเลอด : FPG, BUN, Cr, LFT, LDH, Ca++, PO4, electrolyte, uric acid

• Chest X-rays • HBs Ag, anti HCV, anti HIV, • Urine, stool examination • EKG

จาเปนในผปวยบางราย • HLA typing ของผปวยและญาตเพอประโยชนในเรอง platelet

transfusion และ hematopoietic stem cell

transplantation ในอนาคต

• Lymphocytotoxic (anti HLA) antibody ควรทาในสตรทมบตรหลายคนหรอเคยไดเลอดมากอนหลาย unit

• Screening for Herpes simplex , CMV • Echocardiography หรอ MUGA scan for cardiac

ejection fraction ในกรณมประวตโรคหวใจหรอเคยไดรบ anthracycline

• LP ในกรณทมอาการผดปกต เชน ตรวจพบ papilloedema

หรอตรวจพบ cranial nerve involvement

หมายเหต ชนดของคาแนะนาทงหมดเปนระดบ 2A ยกเวนแตเมอระบเปนอยางอน


11

แนวทางการรกษา 1. การรกษาแบบประคบประคอง

ในสถานพยาบาลทไมอาจใหเคมบาบดแนะนาใหสงตอผปวยไปยงสถานพยาบาลขนาดใหญทมความพรอมมากกวาทนทหลงใหการรกษาประคบประคองใหผปวยพนภาวะวกฤตแลว กรณทผปวยมอาการหนกมากจนนาจะเสยชวตในเวลาไมนานนก เชน มเลอดออกในสมองจานวนมากจนผปวยไมรสกตว ควรพดคยชแจงใหญาตทราบพยากรณโรคกอนตดสนใจสงตอผปวย

การรกษาประคบประคองทควรทาไดแก การใหสวนประกอบของเลอด

• ผปวยทมอาการซดควรให packed red cells เพอรกษาระดบ hematocrit ทประมาณ 24-25% ในผปวยทอายนอย หากเปนผปวยสงอายมากกวา 60 ปขนไปหรอมโรคหลอดเลอดหวใจอยเกา ควรรกษาระดบ hematocrit ท 28-30% กรณทจานวนเมดเลอดขาวสงเกน 100 x 109 /L ควรหลกเลยงการใหเลอดไปกอนเนองจากเสยงตอการเกดเลอดออกในสมองจากภาวะ hyperleukocytosis อยางไรกด ผปวย ALL มโอกาสเกดภาวะ hyperleukocytosis นอยกวาผปวย ANLL ทมจานวนเมดเลอดขาวเทาๆกน

• ผปวยทมเกรดเลอดตากวา 10x109/L แมไมมเลอดออกกควรใหเกรดเลอดเขมขนเพอปองกนการเกดเลอดออกผดปกต หากมเลอดออกผดปกตระหวางการใหเคมบาบดควรรกษาระดบเกรดเลอดใหเกน 20x109/L ตลอดเวลา

• ในสถานทททาไดควรเลอกใชสวนประกอบของเลอดทเปน leukocyte poor หรอ leukocyte depleted เพอลดปญหาการเกด non-hemolytic transfusion reaction , cytomegalovirus infection และ alloimmunization

การใหยาปฏชวนะในผปวยทมไข ผปวยทมไข (อณหภมกาย > 38oC ) ควรไดรบการซกประวตและตรวจรางกายอยางละเอยด สง

ตรวจทางหองปฏบตการเบองตนเพอสบคนตาแหนงของการตดเชอ รวมทงสงเลอดไปเพาะเชอดวย หลงจากนนควรใหยาปฏชวนะทออกฤทธครอบคลมกวางขวางเขาทางหลอดเลอดดา (ดตามแนวทางการรกษาผปวย febrile neutropenia)

การลดจานวนเมดเลอดขาวเบองตน

ผปวยทมจานวนเมดเลอดขาวสงเกนกวา 100x109/L แตยงไมมอาการของ leukostasis อาจลดจานวนเมดเลอดขาวลงไดบางดวยการให corticosteroid กรณทจานวนเมดเลอดขาวสงมาก


12

(leukocrit > 10%) และผปวยมอาการของ leukostasis อาจจาเปนตองทา leukapheresis เพอลดจานวนเมดเลอดขาวลง การทา leukapheresis หนงครงจะลดจานวนเมดเลอดขาวลงได 25-50%

การปองกนภาวะ tumor lysis syndrome การปองกน tumor lysis syndrome ทาไดโดยใหสารนาใหเพยงพอ วนละอยางนอย 2-3 ลตร

รวมกบให allopurinol 300 mg/d ควรระมดระวงผลขางเคยงของยากรณทผปวยสงอาย มโรคไตหรอโรคตบอยเดมควรพจารณาลดขนาดยาลง

แนวทางการรกษาประคบประคองในผปวยกลมนแสดงในตารางท 4 และ 5 ตารางท 4 Supportive care ของผปวย ALL

การให supportive care ในผปวยแตละรายอยในดลยพนจของแพทยผรกษา ทใหมานเปนบางประเดนทควรพจารณา

การให prophylaxis antibiotics รวมทง antifungal prophylaxis ใหอยในการพจารณาของแพทยผรกษา การใช G-CSF ควรเลอกใชเฉพาะในผปวยทไดรบ intensive high dose chemotherapy หรอผปวยอายเกน 60 ป ทมความเสยงตอการเกด febrile neutropenia ทรนแรงสง (การเจาะไขกระดกเพอดวาผปวยได CR หรอไมตองทาหลง จากหยด G-CSF แลวไมนอยกวา 7 วน)

การใหสวนประกอบของเลอดควรเลอก leukocyte-depleted products ถาทาได ควรให RBC เมอ Hb ≤ 8.0 g/dL หรอผปวยมอาการจากการซด ควรใหเกรดเลอดเมอ platelet ≤ 10x109/L หรอผปวยมเลอดออก ในผปวยทมแผนการจะทา SCT ในอนาคตควร screening CMV เอาไวดวย

ปองกน tumor lysis syndrome ดวยการให hydration , urine alkalinization และ allopurinol ผปวยทไดรบ high dose cytarabine หรอ HDMTX ตองไดรบ steroid eye drop หยอดตาทงสองขางวนละครงจน กวาจะครบ 24 ชวโมงหลงหยดยา เพอปองกนภาวะแทรกซอนของยา

การให High dose cytarabine o ผปวยทอายเกน 60 ป หรอมปญหา renal impairment อยเดมควรหลกเลยงการให High dose cytarabine

เนองจากมโอกาสเกด cerebellar toxicity สง o กอนใหยานในผปวยทกครงควรตรวจรางกายทางระบบประสาทอยางละเอยด รวมทงการตรวจ cerebellar signs

ดวย o ผปวยทเกดภาวะ tumor lysis syndrome หรอม Cr. สงขนควรหยดให high dose cytarabine o กรณทการตรวจรางกายทางระบบประสาทกอนให high dose cytarabine พบความผดปกต ควรพจารณาลด

dose หรอยตการให High dose cytarabine


13

ตารางท 5 แนวทางการ monitoring ผปวยระหวางการใหเคมบาบด

2. การรกษาจาเพาะ

การรกษามะเรงเมดเลอดขาวเฉยบพลนใชเคมบาบดเปนหลก โดยมเปาหมายเพอทาใหไขกระดกกลบมาทาหนาทตามปกตใหไดเรวทสด กาจดเซลลมะเรงใหไดมากทสดปองกนการเพมจานวนของเซลลมะเรงเมดเลอดขาวทดอตอยาเคมบาบด ปองกนการเกดโรคในตาแหนงทยาเคมบาบดเขาถงไดยากเชน CNS และกาจดเซลลมะเรงเมดเลอดขาวจานวนเลกนอยทหลงเหลออยโดยการใหเคมบาบด

ระหวางให Induction of remission

CBC, platelet count (นบแยกเมดเลอดขาวทกวนระหวางใหเคมบาบด หลงจากไขกระดกเรมฟนตวจนเมด เลอดขาวมากกวา 0.5x109/L ควรนบแยกเมดเลอดขาววนเวนวนจนกวา differential count จะเปนปกต หรอพบ leukemic cell ในเลอด สาหรบ platelet count ควรนบทกวนจนกวาจะไมจาเปนตองใหเกรดเลอดอก) Blood chemistry, electrolytes, BUN, Cr, uric acid, และ PO4 ทกวนจนกวาผปวยจะพนความเสยงทจะเกด tumorlysis syndrome. (WBC ตากวา 50 x 109/L, ไมมตบ มาม ตอมนาเหลองโต) กรณทผปวยไดรบ nephrotoxic agent หรอมความเสยงตอการเกด renal impairment ควร monitor ใหถขนตามความจาเปน เจาะไขกระดกตรวจเมอ CBC ของผปวยกลบเปนปกตหลงใหเคมบาบดเพอ induction of remission ครบแลว เพอดวาได complete remission หรอไม กรณทม cytopenia นานเกน 14 วนหลงใหเคมบาบดครบใหเจาะไข กระดกเพอดวาม blast cells ในไขกระดกหรอไม หากมแตภาวะ hypoplasia ใหรออก 10-14 วนกอนเจาะไข กระดกซา

ระหวางให Post remission consolidation / Intensification therapy

CBC , Platelet count ทกวนระหวางใหเคมบาบด Blood chemistry, electrolytes, BUN, Cr, uric acid, และPO4. ทกวนระหวางใหยาเคมบาบด หลงจากนนเจาะ สปดาหละ 2 ครงจนกวาไขกระดกจะฟนตวเปนปกต เจาะไขกระดกเฉพาะเมอ CBC พบความผดปกตกอนใหยาเคมบาบด หรอหลงใหเคมบาบดแลวไขกระดกไมฟนตวภายใน 5 สปดาห


14

ตอเนองอกระยะหนงหลงผปวยเขาสภาวะโรคสงบแลว ดงนนชดยาเคมบาบดทใชจงประกอบดวยยาหลายชนดใหในขนาดและเวลาตางๆกน โดยแบงระยะของการรกษาออกเปน 4 ระยะคอ

Remission induction phase Consolidation / Intensification phase Maintenance phase CNS therapy

Remission induction phase

โดยทวไปแนะนาใหใชยาอยางนอย 3 ชนดรวมกนไดแก vincristine, anthracycline (doxorubicin

หรอ daunorubicin), และ steroid (category recommendation 2A) การให vincristine กบ prednisone เพยงสองตวใหอตรา CR ประมาณรอยละ 40-65 โดยผปวยจะ

มโรคกลบมาอกใน 3-7 เดอน การเพม anthracycline ไดแก daunorubicin หรอ doxorubicin สามารถเพม CR เปนรอยละ 72-92 และโรคอยในระยะสงบ นานขนเฉลยประมาณ 18 เดอน22-28 สาหรบ idarubicin สามารถใชแทน daunorubicin หรอ doxorubicin ไดแมวาการศกษาในหลอดทดลองจะพบวาสามารถกาจดเซลลทดอยาไดดกวา แตเนองจากมราคาสงกวาและ myelotoxicity มากกวารวมทงผลการรกษาไมไดดกวายาเดมชดเจนดงนนจงไมแนะนาใหใชเปนยามาตรฐานทวไป29-31

มรายงานการใชยา 4 -6 ชนดรวมกนในการรกษา adult ALL ระยะ induction of remission โดยเพม L-asparaginase, cyclophosphamide, etoposide, high dose cytarabine (HIDAC) หรอ high dose methotrexate (HDMTX) พบวาอตราของ CR เพมขนเลกนอยเปนมากกวารอยละ 80 เชอวาอาจชวยใหผปวยได CR ระยะยาวเพมขน และอยางนอยทาใหการรกษาผปวยในกลมทพยากรณโรคไมดไดผลมากขน9,16,26,32-40 โดยสามารถหวงผล CR ไดรอยละ 90 ในผปวยกลม low risk และ อยางนอยรอยละ 75 ในผปวยกลม intermediate risk อยางไรกดการใหยาขนาดสงผปวยมโอกาสเกดภาวะแทรกซอนจากการรกษาเพมขนดวย และยงไมมหลกฐานทชดเจน จาก RCT วาการใหเคมบาบดขนาดสงดงกลาวใหผลการรกษาทดกวาการใช vincristine, anthracycline ,steroid + cyclophosphamide หรอ L-asparaginase หรอไม

Kantarjian และคณะรายงานผลการรกษา adult ALL ดวย Hyper-CVAD regimen สลบกบ HDMTX และ HIDAC ในผปวย 204 ราย พบวาสามารถได CR ในระยะ induction of remission รอยละ 91 โดยมอตราการเสยชวตจากการรกษารอยละ 6 ผปวยรอยละ 38 ปลอดโรคทเวลา 5 ปหลงการรกษา37

จากการศกษาของ GIMEMA 0288 ประเทศอตาลในผปวย 794 ราย38 พบวาการให cyclophosphamide ไมเพมอตรา CR จากการใหเพยง vincristine, prednisone, daunorubicin, L-


15

asparaginase (รอยละ 83 ตอรอยละ 81) และผปวยมแนวโนมจะเสยชวตจากการรกษาในกลมทไดรบ cyclophosphamide รวมดวยมากกวา อตราการรอดชวตท 8 ปของผปวยทงสองกลมใกลเคยงกนคอประมาณรอยละ 28

จากการศกษาของ LALA-94 ในผปวย 922 ราย41 พบวาการให idarubicin แทน daunorubicin ในการรกษา adult ALL ระยะ induction of remission โดยการใชยา 4 ชนด (vincristine, prednisone, anthracycline, L-asparaginase) ไมไดเพมอตรา CR (รอยละ 71 ตอรอยละ 72) ผปวยมอตราการเสยชวตเนองจากการรกษาสงกวา (รอยละ 5 ตอรอยละ 2) แตผปวยทไดรบ idarubicin มแนวโนมทจะปลอดโรคระยะยาวมากกวา คอม median DFS 31.1 เดอน เทยบกบ 18.2 เดอนในกลมทไดรบ daunorubicin

มรายงานการใช dexamethasone แทนท prednisolone ในการ induction of remission เนองจากมฤทธตอเซลล lymphoblast ดกวาและมระดบยาในนาไขสนหลงสงกวา42-44

ถงแมวาจะไมมหลกฐานวาการให L-asparaginase รวมกบ vincristine, anthracycline และ steroid ชวยเพม CR หรอ เพมอตราการรอดชวตระยะยาวของผปวย adult ALL แตชดยาเคมบาบดทนยมใชสาหรบการรกษาชวง induction of remission ของโรคนกมกมยานอยดวย อยางไรกด ยานมพษตอตบคอนขางมาก ผปวยทไดรบยานมโอกาสเกดภาวะแทรกซอนทงระดบนาตาลในเลอดขนสง ตบออนอกเสบ ตบอกเสบ หรอมเลอดออกผดปกตเพมขนเนองจากยานรบกวนการสรางโปรตนทเกยวของกบการแขงตวของเลอด นอกจากนนมขอมลจากการศกษาพบวาในผปวยทจาเปนตองถอนยานออกจากชดยาเคมบาบดทใชเนองจากเกดภาวะแทรกซอน กยงคงได CR ในอตราใกลเคยงกบผปวยทไดรบยานเชนกน 45

ขอมลจากการศกษาแบบ RCT ถง 3 ชนเกยวกบการใช growth factor (G-CSF) ในระหวาง induction of remission46-49 แสดงใหเหนวา การใชยานมประโยชนในแงของการลดระยะเวลาการฟนตวของไขกระดก ลดอตราการเกด febrile neutropenia เพมอตรา CR และลดอตราตาย โดยมประโยชนชดเจนในผปวยอายมากกวา 60 ป หรอไดรบเคมบาบดขนาดสงทมการให anthracycline ตอเนอง 3 วนในแตละชวงของการใหยา แนะนาใหใช G-CSF ในขนาด 5 µg/kg ในกรณทผปวยไดรบเคมบาบดขนาดสงหรอเปนผปวยสงอาย (category recommendation I )

ผปวยทเปน Burkitt’s ALL (L3 morphology, surface Ig expression, t(14;18)) แตเดมเปนกลมทมพยากรณโรคไมคอยดการรกษาดวยยาเคมบาบดชด 3 หรอ 4 ชนดแบบมาตรฐานใหผล CR เพยงรอยละ 44 และมกเกด relapse เรว เนองจากเซลลมะเรงเมดเลอดขาวชนดนเจรญเตบโตและแบงตวไดเรวมาก และมการลกลามของโรคเขาไปในเยอหมสมองไดบอยดงนนเคมบาบดทเหมาะสมในการ induction of remission ในผปวยกลมนจงควรใชยาขนาดสงหลายตวรวมกนเปน intensive short course สนสดใน 6 เดอน รวมทงใหเคมบาบดเพอปองกนระบบประสาทสวนกลางตงแตแรกจะชวยใหผปวยมโอกาสได CR เพมขนและเพมอตราการรอดชวตของผปวยดวย50-52 ชดของยาเคมบาบดทแนะนาใหใชไดแก Stanford


16

regimen, Hyper-CVAD, CALGB 9251, CODOX-M/IVAC, BNHL-86 โดยมอตรา CR ตงแตรอยละ 75-92 และอตราปลอดโรคท 4 ปหลงการรกษารอยละ 50-70 (category recommendation 2A )

ผปวยทเปน adult T-cell leukemia เปนกลมทมพยากรณโรคไมด ถงแมจะใหการรกษาเตมทดวยยาเคมบาบดขนาดสงหลายชนดพรอมกนรวมกบ G-CSF แลวกยงมอตราการตอบสนองคอนขางตา ผปวยมอตรา CR เพยงรอยละ 35-36 และมคามธยฐานของ ระยะเวลารอดชวตเพยง 8-13 เดอนเทานน53,54

ผปวย adult T-cell leukemia ทไดรบ zidovudine รวมกบ Interferon alpha มอตราการตอบสนองตอการรกษาสงถงรอยละ 80 และประมาณรอยละ 50 ได CR ดงนนจงแนะนาใหใชยานในผปวยทม การตดเชอ HTLV-I กอนเปนอนดบแรก ในกรณทผปวยม mediastinal mass ควรไดรบการฉายรงสท mediastinum รวมดวยเพอปองกนการเกดซา (category recommendation 2B ) กลาวโดยสรปในปจจบนยงไมม protocol รกษา adult ALL ทไดรบการยอมรบวาดทสดหนงเดยว สามารถเลอกใชไดโดยเคมบาบดทใชในระยะ induction สาหรบผปวย B cell ALL ยกเวน Burkitt’s type ควรประกอบดวยยาอยางนอย 3 ชนดคอ vincristine, anthracycline และ steroid ยนพน ยาในกลม anthracycline อาจเลอก doxorubicin หรอ daunorubicin กได สวน steroid การเลอกใช dexamethasone นาจะใหผลดกวา prednisolone สาหรบ L-asparaginase และ cyclophosphamide อาจใหรวมดวยหรอไมกได ผปวยทเปน Burkitt’s ALL และ T-cell ALL ควรเลอกใชชดยาเคมบาบดทประกอบดวยยาหลายชนดและมขนาดสง (intensive short course regimen) กรณทผปวยอายมากกวา 60 ปหรอไดรบชดเคมบาบดทประกอบดวยยาขนาดสง เชน HIDAC, HDMTX ควรไดรบ G-CSF ในขนาด 5 µg/kg รวมดวย


17

แผนภมท 2 แนวทางการรกษาผปวย adult ALL ในระยะ induction of remission

Conventional dose chemotherapy regimen ทม Anthracycline1, Vincristine, Steroid2

± L-asparaginase Cyclophosphamide 4-6 สปดาห

LP3 ให MTX, Ara-C เปนCNS

prophylaxis เมอไมพบ blast ในเลอดแลว ± cranial radiation

CR • CBC • Blood chemistry • LFT • LP เมอไมพบ Blast cell ในเลอด เจาะตรวจไขกระดกเมอ

• ผปวยอาการและการตรวจรางกายปกต • Hb > 10 g/dL • Platelet > 100x109/L • PMN > 1.5x109/L • ไมพบ Blast cell ในเลอด

cellularity > 25% Blast < 5%

Blast 5-25%

Blast >25%

PR

Refractory

Post remission treatment5

Induction ตอ 2 สปดาห

Salvage therapy

High dose chemotherapy Regimen ทม HDAC, HDMTX หรอ HD VP-16

อาย<60 ป KPS ด

ไมมโรค

ALL(Ph-) Not Burkitt’s

ALL(Ph+)หรอ Burkitt’s4 T-cell ALL

อาย>60 ป หรอ KPS ไมด หรอ

หมายเหต

Low dose chemotherapy Vincristine , steroid หรอ Best supportive care

1. Anthracycline ใหเปน Daunorubicin หรอ Doxorubicin กได สาหรบ Idarubicin และ Mithoxantrone ใหผลใกลเคยงกนแตมภาวะแทรกซอนมากกวาและราคาแพงกวาจงไมแนะนาใหใช การใหยาควรใหเปน IV push โดยใหเปนสปดาหละครงหรอให 3 วนตดตอกนกได (Recommended level 2A)

2. Steroid อาจใช Prednisolone หรอ Dexamethasone กได ทงน Dexamethasone อาจจะมประสทธภาพทาลาย lymphoblast ดกวาและเขา CSF ไดดกวา (Recommended level 2B)

3. การทา LP เพอใหเคมบาบดเปน early CNS prophylaxis ระหวางให induction therapy ควรเรมเมอไมม blast cell ในกระแสเลอดแลว (Recommended level 2B)

4. Burkitt’s ALL ใหการรกษาดวย Intensive high dose chemotherapy หลงจากได CR แลวไมตองให post remission therapy (Recommended level 2A) 5 ดแผนภมท 3


18

แนวทางการรกษาผปวยชวง induction of remission น แสดงไวใน แผนภมท 2 Consolidation/Intensification phase

วตถประสงคของการใหยาหลงจากม remission คอการกาจด subclinical หรอ minimal residual disease ทยงเหลออย ขอมลจากการศกษาในผปวยเดกสนบสนนการให post-induction consolidation-intensification ดวย multi-agent drugs สาหรบในผใหญการศกษาถงประโยชนของ consolidation/intensification ใน post-remission therapy ทเปน randomized trials มจานวนนอยจงยงไมสามารถสรปไดอยางชดเจนวาควรให consolidation หลงจากได CR แลวดวยชดเคมบาบดชนดใด ระยะเวลานานเทาใด ขอมลจาก nonrandomized historical control studies หลายอน พบวาผปวยกลมทไมได consolidation มอตรารอดชวตนอยกวากลมทไดโดยเฉพาะอยางยงในกลมทเปน high risk ดงนนหลงจากได CR แลวจงนยมให post-remission therapy ดวย multi-agent drugs55,56

การศกษาเกยวกบ consolidation/intensification ใน post-remission therapy ทเปน randomized trials 2 ชนทสาคญไดแก GIMEMA ALL 0288 study38 และ PETHEMA ALL-89 trial57 ทงสองการศกษาไมพบความแตกตางทงระยะเวลารอดชวตและ DFS ในผปวยทไดรบหรอไมไดรบ late consolidation/intensification therapy

การให consolidation แบบ induction chemotherapy ทใหผปวย AML (7+3) ไมเพมอตราของ LFS การศกษาแบบ randomized trial เปรยบเทยบ intensive consolidation กบ standard therapy โดยหลงจากได CR ผปวย 74 ราย ได consolidation แบบ AML (cytarabine 7 วน กบ daunorubicin 3 วน) x 2 ครง ตอดวย maintenance therapy ไดแก 6-mercaptopurine และ methotrexate และผปวย 77 ราย ซงไดแต maintenance therapy พบวา intensification ไมไดเพมระยะเวลาของ remission58

การใช HIDAC เปน intensification therapy ไมพบวาทาให LFS ดกวาการให consolidation ธรรมดา (อตรา LFS ประมาณ 26-50%) แตอาจมประโยชนในกลมทเปน poor risk ซงขณะนยงไมมขอมลทชดเจน59 การศกษาของ ECOG 2483 และ 348660 โดยใช HIDAC ในขนาด 3 g/m2 ทก 12 ชวโมง 6 วน ตามดวย MACHO (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, methotrexate, L-asparaginase) x 8 รอบ โดยไมม maintenance therapy พบวามคาเฉลยของ DFS เทากบ 10 เดอนและ DFS ท 4 ปเทากบ13% ซงแสดงวาการให HIDAC ไมสามารถเพม survival ของผปวยไดชดเจน อยางไรกดการศกษานไมไดให maintenance therapy รวมดวย

การใช high dose MTX ในระยะ consolidation/intensification รวมกบยาอนๆ ให LFS 41% (31-56%) การใช HIDAC รวมกบ HDMTX สามารถให LFS 32% ทงนการใชยาขนาดสงดงกลาวหวงผลในดาน CNS prophylaxis ดวย

การศกษาแบบ randomized trial โดยกลม European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) โดยใหผปวยทม CR แลวไดรบ long (3 เดอน) หรอ short (1 เดอน) consolidation โดยท long consolidation therapy ใหเหมอน L-10 protocol จาก Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) และกลม short consolidation ไดแค L-asparaginase และ cyclophosphamide พบวาท 5-7 ปทงสองกลมมอตรา CR เทากนคอ


19

40%61 อยางไรกตาม การศกษา nonrandomized หลายอนสนบสนนการใช intensive multi-agent post remission therapy ตวอยางเชน CALGB study 8811 ศกษาในผปวย 197 รายทมอายเฉลย 32 ป หลงได remission ผปวยไดรบ early และ late intensification ประกอบดวยยา 8 ชนด เปน dose-intense, multi-course treatment รวมกบ cranial irradiation และ intra-thecal methotrexate หลงจากนนให maintenance นาน 2 ป พบวามอตราของ CR 85% และคาเฉลยของระยะเวลาทมชวตอย 36 เดอน26

การศกษาแบบ multicenter ในเยอรมนมการให consolidation therapy โดยแยกตามกลมจาเพาะเปน HDMTX ในผปวย standard risk B-ALL , cyclophosphamide รวมกบ ara-C ใน T-cell ALL , และ HDMTX รวมกบ HDAC ใน high risk B-ALL พบวาการให intensive consolidation ไมชวยเพม LFS ในผปวย high risk ยกเวนในรายทเปน pro-B-ALL ซงม long term CR ทรอยละ 40 ในขณะทผปวย high risk กลมอนไดเพยงรอยละ 1962

เนองจากสตรยาเคมบาบดทใชใน consolidation มหลายอนแตกตางกนไปแลวแตสถาบนและประเทศทศกษา และยงไมพบวาม regimen ใดทมผลดกวาอนอนชดเจน ดงนนจงอาจเลอกใช regimen ใดกได ตวอยางไดแก การศกษาในประเทศเยอรมน GMALL ในผปวย 562 ราย ไดอตราของ CR 75% และ LFS 35% ท 10 ป16 การศกษาในสหรฐอเมรกาของ CALGB 8811 ในผปวย 197 ราย พบมอตรา CR 85% LFS 30% ท 5 ป9 การศกษาในประเทศอตาลของ GIMEMA 0228 (2002) ในผปวย 778 ราย พบมอตรา CR 82%, LFS 34% ท 8 ป38 เปนตน

ขอแนะนาเกยวกบการให consolidation/intensification therapy คอ ในผปวยท Low risk ควรเลอกใช consolidation therapy regimen ทมขนาดปกตเนองจากไมมหลกฐานวาไดประโยชนมากกวาเคมบาบดขนาดปกต สาหรบผปวย high risk ควรให consolidation therapy ทม HDAC , HDMTX หรอ HD-etoposide เปนสวนประกอบ (category recommendation 2A ) แนวทางการรกษาผปวย adult ALL ชวง post remission therapy แสดงไวใน แผนภมท 3


20

แผนภมท 3 แนวทางการรกษาผปวย adult ALL ในระยะ post remission Risk group1 Consolidation/intensification2 Maintenance3

ไมม HLA match donor

Intensive chemotherapy ทม HDAC, HDMTX หรอ high dose VP-16

Conventional dose chemotherapy

KPS4 ไมด

KPS ด

Intermediate /high risk

Low risk

ม HLA match donor

Allogeneic SCT

6-MP oral ทกวน

MTX oral สปดาหละครง ± Vincristine, Prednisolone เดอนละครง MTX intra-thecal ทก 3 เดอน ตดตามผปวยโดยตรวจรางกาย เจาะ CBC, LFT ทกเดอน (keep WBC 2.5-3.0 x 109/L) ใหยานาน 2 ป

CR ดแผนภมท 4

Relapse Salvage therapy


1. Risk group แบงตามเกณฑในตารางท 3

2. conventional dose chemotherapy เชน GMALL 84/02 , CALGB 8811 regimen

Intensive chemotherapy เชน MDACC-Hyper-CVAD, CODOX-M/IVAC, GIMEMA ALL 0288 regimen (รายละเอยดดใน regimen chemotherapy) 3. Maintenance therapy dose

6-MP 60 mg/m2 daily MTX 20 mg/m2 weekly Vincristine 2 mg IV Prednisolone 40 mg/m2 oral x 7 days

MTX intra-thecal 15 mg. every 3 months 4. KPS ไมด หมายถงผปวยท Karnofsky score นอยกวา 80 หรอ ECOG grade มากกวา 2

monthly


21

Maintenance phase

ขณะนยงไมม randomized studies ใน precursor-B-ALL ทแสดงประโยชนของการให maintenance therapy แตมการศกษาทพบวาถาไมให maintenance หลงจากได consolidation จะไดผลไมดเทา historical control ทงนการใหยานานกวา 3 ปไมไดเพม survival จากการศกษาของ CALGB study 8513 ซงใหการรกษานาน 28 เดอน พบวาระยะเวลาเฉลยของโรคสงบเทากน 10-12 เดอนซงสนกวา 30 เดอนจากการศกษา CALGB study 8011 ซงใชยานาน 3 ปนอกจากนขอมลจากการศกษาผปวย 336 รายใน ECOG 2483 และ 3486 ซงใช consolidation คอนขางมากเปนระยะ 12 เดอน พบวาคาเฉลยของ DFS เพยง 9-11 เดอน ผลทไมดคาดวาเกดจากการทผปวยไมไดรบ maintenance therapy เปนระยะยาว63-65

ในปจจบนยงไมมการศกษาทแสดงใหทราบถงระยะเวลารวมทงรปแบบของยาทเหมาะสมทจะใชเปน maintenance therapy ในผใหญ เนองจากยงไมทราบแนชดถงกลไกการขจดเซลลมะเรงในระยะน เชอวาการใหยานานโดยเฉพาะอยางยง anti-metabolites จะชวยกาจดเซลลทดอยาทอาจแบงตวนานๆครง การใหยานานอาจชวยระบบ immune response กดการแบงตวของเซลลมะเรงจนกวาจะเกด apoptosis หรอ senescence ตามมา สวนใหญแนะนาใหใช 6-MP ทกวนรวมกบ MTX ทกสปดาหเปน maintenance therapy รวมกบการให pulse vincristine กบ prednisolone ทกเดอน แนะนาใหใหยาเปนเวลา 2 ป (category recommendation 2A ) ยกเวนใน mature B-cell ALL ทไดรบ short term intensive chemotherapy ไมแนะนาให maintenance therapy เนองจากไมไดประโยชนเพมเตม50-52 (category recommendation 2A )

แนวทางการตดตามผปวยหลงจากหยดยาเคมบาบดแสดงไวใน แผนภมท 4 CNS therapy CNS leukemia

คาจากดความคอ พบเมดเลอดขาวใน CSF อยางนอย 5 cells/L รวมกบตรวจพบม blasts หรอมอมพาตของ cranial nerves 66 ขอแนะนาในการปฏบตคอ ให cranial radiation 24 Gy รวมกบ triple intra-thecal therapy สปดาหละ 2-3 ครงจนไมพบ blasts ใน CSF และ high dose systemic chemotherapy จากนน maintain ดวย intra-thecal therapy เปนระยะๆจนครบ 2 ป (category recommendation 2A )

CNS leukemia พบไดประมาณ 6% (1-10%) ของผปวยเมอแรกวนจฉย โดยพบมากขนในกลม T-cell ALL และ mature B-cell ALL การทา diagnostic lumbar puncture ในผปวยทไมมอาการควรกระทาเมอผปวยเขาสระยะโรคสงบหรออยางนอยไมพบ blast cell ในกระแสเลอดแลว (category recommendation 2B )

ผปวย T-cell ALL และ mature B-cell ALL มอตราการเกด CNS leukemia สงกวากลมอน ปจจยเสยงอนๆทเกยวของไดแกการทมจานวน blast cell เมอแรกวนจฉยสง, LDH สง และเซลลมการแบงตวเรว67


22

แผนภมท 4 แนวทางการตดตาม ผปวย adult ALL ในระยะ remission การตดตามผปวยหลงหยดเคมบาบด Salvage therapy

ALL Relapse

อาย < 60 ป KPS ด ไมมโรคประจาตว

อาย > 60 ป หรอ KPS ไมด หรอมโรคประจาตว

ตรวจรางกายอยางละเอยด ใหความสนใจกบ- General appearance - Lymph node - Liver & spleen - Eye ground (ด papilloedema)

CBC, Platelet count (ทาทก 1-3 เดอนเปนเวลา 2 ป หลงจากนนใหตดตามทก 3-6 เดอนจนครบ 5 ป หลงจากนนตดตามทก 1 ป)

ไมจาเปนตองเจาะไขกระดกยกเวน CBC ผดปกต ไมจาเปนตองทา LP ยกเวนมอาการสงสย CNS relapse

Early (< 1 ป)

Early (< 1 ป)

Late (> 1 ป)

Late (> 1 ป)

Re-induction ดวย Intensive

chemotherapy แลวตามดวย allogeneic SCT ถาทาได หรอ Best supportive care

Re-induction ดวย chemotherapy

regimen เดม แลวตามดวย allogeneic SCT

ถาทาได หรอ Best supportive care

Low intensity palliative chemotherapy หรอ Best supportive care

Best supportive care

หมายเหต 1. การใหเคมบาบดในผปวยทม relapse หากผปวยสงอายหรอมสภาวะทไมเหมาะสมตอการใหเคมบาบดซาอาจพจารณาใหเปน supportive care อยางเดยวได 2. ผปวยทม relapse หลงจากอยในภาวะ complete remission มานานกวา 1 ปมโอกาสทจะตอบสนองดตอการรกษาใน regimen เดม แตเมอได CR ครงท 2 ควรพจารณา

ทา allogeneic SCT ในรายทมผใหไขกระดกทเหมาะสมและสามารถทาได ในรายทไมสามารถใหไดควรให consolidation therapy ดวย intensive high dose chemotherapy


23

แผนภมท 5 แนวทางให CNS prophylaxis/การรกษา CNS leukemia

CNS prophylaxis

CNS Leukemia

Low risk group

High risk group

IT MTX 2 ครง/สปดาห x 6 ครง หลง CR ให ทก 2 เดอนจนครบ 2 ป

ให cranial radiation รวมกบ IT MTX 2 ครง/สปดาห x 6 ครง หลง CR ให IT MTX ตอทก 2 เดอนจนครบ 2 ป)

Cranial radiation รวมกบ triple IT chemotherapy 2

ครง/สปดาหจนกวาจะไมพบเซลลใน CSF หลงจากนนให maintenance ทก 2 เดอนจนกวาจะทา SCT หรอครบ 2 ป

หมายเหต 1. ในรายทพบ CNS leukemia เมอแรกวนจฉยควรให induction chemotherapy ไปพรอมกบให IT chemotherapy เลย 2. ควรหลกเลยงการให cranial radiation ในผปวยทกาลงไดรบ HIDAC เนองจากจะเพมความเสยงตอการเกด neurological toxicity

3. ขนาดของ cranial radiation ทใช คอ 2.4 Gy

4. เคมบาบดทให intrathecal (ใน prophylaxis ใหเฉพาะ MTX, ใน treatment CNS leukemia ให 3 ชนดพรอมกน) - Methotrexate 15 mg - Ara-C 40 mg - Methylprednisolone 40 mg


24

CNS prophylaxis ผปวยทไมได CNS prophylaxis มอตราของโรคกลบประมาณ 30% การให CNS prophylaxis ดวยการให

intrathecal chemotherapy อยางเดยวพบ CNS relapse ประมาณ 13% (8-19%) ถาให CNS irradiation (24 Gy) รวมดวย พบ CNS relapse ประมาณ 9% (3-19%) แตไมเปลยน event-free survival ผเชยวชาญมความเหนวาการทา CNS prophylaxis ควรประกอบดวย cranial irradiation รวมกบ intrathecal therapy (category recommendation 2B ) การให irradiation เรวหลงได induction of remission จะดกวาใหระหวาง consolidation สาหรบการให systemic high dose chemotherapy โดยไมให irradiation พบ CNS relapse ไดประมาณ 10% (10-16%) ซงไมแตกตางจากวธอนทกลาวมา การให high dose chemotherapy รวมกบ intrathecal therapy พบ CNS relapse 7% (2-16%) ถาให CNS irradiation ดวย พบ CNS relapse rate 6% (1-13%) ขอแนะนาสาหรบการทา CNS prophylaxis แบงตาม risk-group ดงน :-

ผปวย low-risk ถาผปวยได intensified systemic therapy แลว การให intrathecal MTX 6 ครง (limited) หรอทก 8 สปดาห 2 ป (extended) ไดผลดโดยโดยไมตองให cranial irradiation ถาผปวยได standard systemic therapy พบวาการให cranial irradiation รวมกบ limited IT MTX ดกวา extended IT MTX โดยไมม cranial irradiation ดงนนควรให cranial irradiation ในผปวยทกรายทไมได intensified systemic therapy (category recommendation 2B ) ผปวย high-risk ใหใช cranial irradiation 24 Gy รวมกบ intra-thecal MTX และ high dose systemic chemotherapy ทงนจากการศกษาในเดก พบวาการฉายแสง 18 Gy ไดผลดเทากบ 24 Gy108 ซงตองรอการศกษาเพมเตมในผใหญ CNS prophylaxis อาจเรมใหตงแตระยะ induction หรอ consolidation โดยทวไปแนะนาให CNS prophylaxis นาน 2 ป (category recommendation 2B )

แนวทางการให CNS prophylaxis และ การรกษา CNS leukemia ใน adult ALL แสดงไวใน แผนภมท 5

การปลกถายไขกระดก/เซลลตนกาเนดเมดเลอด ผปวย adult ALL ทไดรบการทา allogeneic SCT โดยใชเซลลตนกาเนดจากญาตทเขากนไดหลง CR ครงแรก ม

อตรารอดชวตระยะยาวประมาณรอยละ 50 (พสย รอยละ 20-81) มรายงานการใชการปลกถายไขกระดกเปน consolidation เนองจากคาดวา myeloablative chemotherapy

และ/หรอ total body irradiation อาจสามารถกาจด subclinical disease ไดดขน อยางไรกตาม การทา allogeneic หรอ autologous SCT ในระยะ remission ครงแรก พบวาไดผลไมดกวาการให standard chemotherapy ธรรมดา สาหรบผปวยทมการพยากรณโรคดและปานกลาง68-73 จากการศกษาในผปวย 875 รายททา allogeneic SCT ในระยะ remission ครงแรก พบอตรา LFS รอยละ 45 เมอเทยบกบรอยละ 32 ในรายทได standard chemotherapy แตเมอปรบตามปจจยการพยากรณโรคตางๆ พบวากลม BMT ได LFS รอยละ 34 ซงไมตางจาก standard chemotherapy ทงนเนองจากในกลม SCT มอตราตายจากการรกษาสง ขอมลจากการศกษา LALA- 87 trial ศกษาแบบ randomized


25

controlled trial ในผปวย 257 รายพบวาได DFS ท 5 ปเทากบรอยละ 48, 39 และ 32 ในผปวยทได allogeneic SCT, autologous SCT, หรอ chemotherapy ตามลาดบ77 ในกลมผปวยทมปจจยเสยงสง พบวาการทา BMT หลงโรคสงบได LFS ดกวา standard chemotherapy (LFS ท 5 ป รอยละ 39 เทยบกบรอยละ 14) ดงนนจงแนะนาใหทา SCT ในระยะโรคสงบครงแรกเฉพาะในรายทเปน high risk เชนม Ph chromosome, t(4;11)74-76 (category recommendation I ) สาหรบการทา allogeneic SCT ในระยะโรคสงบครงทสอง จากการศกษาในผปวย 104 รายทไดรบ allogeneic SCT ได LFS รอยละ26 (พสย 15-41) และอตราการเกดโรคกลบรอยละ 64 ( พสย 62-71) เมอเทยบกบโอกาสหายขาดเพยงรอยละ 5 ในรายทได standard chemotherapy อยางเดยว ดงนนจงแนะนาใหทา SCT ในผปวยทอยในระยะสงบครงทสองทกราย (category recommendation I ) สาหรบผปวย mature B-ALL ไมแนะนา SCTในระยะโรคสงบครงแรก เนองจากการให high dose chemotherapy สามารถให LFS ได โดยยงไมมขอมลสนบสนนวาการทา SCT ใหผลดกวา

ผลการศกษาเปรยบเทยบระหวางการใหเคมบาบดอยางเดยวกบการทา autologous SCT ทงใน LALA-87 trial และงานวจยของ MD Anderson Cancer center ไมพบความแตกตางทง LFS หรออตราตายของผปวยโดยรวม78 Salvage therapy

ผลการรกษาในผปวยทไมตอบสนองตอการรกษาครงแรกหรอมการกลบเปนซาของโรค ใน adult ALL ยงไมเปนทนาพอใจ โอกาสในการได CR อกครงอยระหวางรอยละ 10-50 และโอกาสปลอดโรคระยะยาวตามาก ชดเคมบาบดทใชไดผลดมกม intermediate/high dose Ara-C เปนสวนประกอบ79-81 หลงจากทได CR ครงทสองหากสามารถทา SCT ไดควรทาทกราย Philadelphia chromosome positive ALL Ph/BCR-ABL positive ALL พบประมาณรอยละ 20 ของผปวย adult ALL ทงหมด ผปวยกลมนมพยากรณโรคเลวทสดในกลมผปวย adult ALL แมวาการใหเคมบาบดขนาดสงจะชวยใหสามารถได CR ครงแรกไดประมาณรอยละ 70 แตม molecular remission เพยงรอยละ 4 เทานน ผปวยทสามารถทา allogeneic SCT ไดมโอกาสปลอดโรคระยะยาวประมาณรอยละ 30-35 แตมผปวยนอยกวารอยละ 20 ทสามารถทา allogeneic BMT ได ในปจจบนเรมมการนาเอา STI571 มาใชในการรกษาผปวย Ph/BCR-ABL positive ALL ทดอตอการรกษาหรอโรคกลบเปนซาพบวาสามารถทาใหเกด CR ไดประมาณรอยละ 29 ขณะนเรมมการศกษาการนายานมาใชในการรกษาผปวยกลมนเพมขนแตยงมขอมลไมเพยงพอตอการสรปและยงไมถอเปนการรกษาทแนะนาใหใช


26

ตวอยาง Regimen Chemotherapy

Protocol/Phase Drugs Dose (mg/m2) day CALGB :8811 Induction

Vincristine Prednisolone Daunorubicin Cyclophosphamide L-asparaginase

2 total IV 60 oral 45 IV 1,200 IV 6,000 unit SC

1,8,15,22 1-21 1-3 1 5,8,11,15,18,22

Early intensification (4 weeks, repeat once)

MTX Cyclophosphamide 6-MP Ara-C Vincristine L-asparaginase

15 total IT 1,000 IV 60 oral 75 SC 2 total IV 6,000 unit SC

1 1 1-14 1-4, 8-11 15,22 15,18, 22,25

CNS Prophylaxis + interim maintenance (12 weeks)

Cranial radiation 24 Gy on: MTX 6-MP MTX

15 total IT 60 oral 20 oral

1-12 1,8,15,22,29 1-70 36,43,50,57,64

Late intensification (8 weeks)

Adriamycin Vincristine Dexamethasone Cyclophosphamide 6-TG Ara-C

30 IV 2 total IV 10 oral 1,000 IV 60 oral 75 SC

1,8,15 1,8,15 1-14 29 29-42 29-32, 36-39

Maintenance (repeat every 4 weeks until 24 months from diagnosis)

Vincristine Prednisolone Methotrexate 6-MP

2 total IV 60 oral 20 oral 60 oral

1 1-5 1,8,15,22 1-28


27

Protocol/Phase Drugs Dose (mg/m2) days

Hyper-CVAD(MDACC) Course I

Cyclophosphamide Vincristine Adriamycin Dexamethasone G-CSF

300 IV (3 h) every 12 h (total 6 dose) 2 total IV 50 IV 40 IV 10 µg/kg SC daily

1-3 4,11 4 1-4, 4-11 4 after ADR

Course 2

MTX + leucoverin Ara-C Methyl prednisolone G-CSF

200 IV (2h) 800 IV (24h) 3,000 IV (2h) bid 50 IV /bid 5 µg/kg SC daily

1 2,3 1-3 3 after Ara-C

CNS prophylaxis (low risk 4x, high risk 18 x, unknown 8x)

MTX Ara-C

12 mg IT 100 mg IT

2 (each course) 8 (each course)

ใหยา course ท 1 และ 2 สลบกนทงหมด 8 course (total course 1 + course 2) G-CSF ใหจนกวา ANC > 30 x 109/L หลงจากนนหยด 1 วนแลวให cycle ตอไป หลงจากใหครบ 8 course แลวให maintenance therapy ตอ Maintenance Repeat every 4 weeks until 24 months from diagnosis



1 1-5 1,8,15,22 1-28


28

Protocol/Phase Drugs Dose (mg/m2) Days

CODOX-M : Cyclophosphamide Vincristine Doxorubicin Cytarabine Methotrexate (with leucoverin) G-CSF Methotrexate Leucoverin

800 mg IV 200 mg IV 1.5 mg max 2 mg IV 40 mg IV 70 mg IT 1,200 mg IV over 1 h and then 240 mg IV each hour for 23 h 5 µg/kg daily until ANC > 1x109/L 12 mg IT 15 mg Oral 24 h after MTX

1 2-5 1,8 1 1,3 10 13 15 16

IVAC Etoposide Ifosphamide MESNA Cytarabine Methotrexate Leucoverin G-CSF

60 mg IV daily over 1 h 1,500 mg IV daily over 1 h 360 mg mixed with ifosphamide then 360 mg IV 2,000 mg IV over 3 h 12 mg IT 15 mg oral 24 h after MTX 5 µg/kg SC daily until ANC > 1x 109/L

1-5 1-5 1-5 (ใหทก 3 ชม. 7 dose / 24 h) 1-3 (ใหทก 12 ชม.total 4 does) 5 6 7

เรม cycle แรกดวย CODOX-M แลวใหสลบกบ IVAC เปน cycle ถดไป ใหทงหมด 6-8 cycles Cycle ตอไปเรมไดเมอ ANC > 1x109/L (without G-CSF) และ platelet > 75x109/L Maintenance Repeat every 4 weeks until 24 months from diagnosis



1 1-5 1,8,15,22 1-28


29

Protocol/Phase Drugs Dose (mg/m2) days

LMB :89 Cytoreductive phase

Vincristine Cyclophosphamide Prednisolone MTX Hydrocortisone

2 total IV 300 IV 60 oral 15 total IT

1 1 1-7 1

Induction (COP ADM1) Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine MTX (with leucoverin) Prednisolone MTX

500 IV 60 IV 2 total IV 3,000 mg IV over 3 h 60 oral 15 total IT

2-4 2 1 1 1-7 2,8

Induction (COP ADM2) Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine MTX (with leucoverin) Prednisolone MTX

1,000 IV 60 IV 2 total IV 3,000 IV over 3 h 60 oral 15 total IT

2-4 2 1,6 1 1-7 2,8

Consolidation x 2 cycles MTX (with leucoverin) Cytarabine MTX Cytarabine

3,000 IV over 3 h 3,000 IV over 12 h 15 total IT 30 IT

1 2-5 2 7

Maintenance x 4 cycles Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine Methotrexate (with leucoverin) Prednisolone Methotrexate Hydrocortisone

500 IV 60 IV 2 total IV 3,000 IV over 3 h 60 oral 15 total IT

1-2 2 1 1 1-5 2


30

* กรณทให methotrexate high dose ตอง monitor ระดบยา methotrexate ในกระแสเลอดและให leucoverin rescue ทกครง ตดตามระดบยาทก 24 ชวโมงจนกวาระดบยาในกระแสเลอดตากวา 5x10-8 M ขนาดยา leucoverin ทใหเปนดงน • ระดบ methotrexate > 8 x 10-8 M ขนาด leucoverin 1,000 mg/m2 ทก 6 ชวโมง • ระดบ methotrexate < 8 x 10-8 M ขนาด leucoverin 100 mg/m2 ทก 6 ชวโมง • ระดบ methotrexate < 1 x 10-8 M ขนาด leucoverin 12 mg/m2 ทก 6 ชวโมง

“””””””””””””””””””””””””””””””””””


31

เอกสารอางอง

1. Sandler DP. Recent studies in leukemia epidemiology. Curr Opin Oncol. 1995;7:12-18. 2. Davey FR, Castella A, Lauenstein K, et al. Prognostic significance of the revised French-American –British

classification for acute lymphoblastic leukemia. Clin Lab Haematol. 1983;5:343-351. 3. Ludwig WD, Raghavachar A, Thiel E. Immunophenotypic classification of acute lymphoblastic leukemia. Bailleres

Clin Haematol. 1994;7:235-262. 4. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al. Proposal for the immunological classification of acute leukemia. Leukemia.

1995;9:1783-1786. 5. Rothe G, Schitz G. Consensus protocol for the flow cytometric immunophenotyping of hematopoietic malignancies.

Working Group on Flow Cytometry and image analysis. Leukemia. 1996;14:877-895. 6. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic disease of the

hematopoietic and lymphoid tisse: report of the Clinical Advisory Committee Meeting-Airlie House, Virgenia, November 1997. J Clin Oncol. 1999;17:3835-3849.

7. Hoelzer D, Ludwig WD, Eckhard E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996;87:495-508.

8. Laport GF, Larson RA. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol. 1997;24:70-82. 9. Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for

adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia group B study 8811. Blood. 1995;85:2025-2037. 10. Hoelzer D, Thiel E, Loffler H, et a. Prognostic factor in a multicenter study for treatment of acute lymphoblastic

leukemia in adults. Blood. 1994;71:123-131. 11. Frankel SR, Herzig GP, Bloomfield CD. Acute lymphoid leukemia in adults. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter

AS, Niederhuber JE, editors. Clinical oncology. 1st edition. New York: Churchill Livingstone, 1995:1925-1958. 12. Jaing TH, Hsueh C, Chiu CH, et al. Cutaneous lymphocytic vasculitis as the presenting feature of acute

lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24:555-557. 13. Cortes J. Central nervous system involvement in adult acute lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am.

2001;15:145-62. 14. Ye CC, EcheverriC, Anderson JE, et al. T-cell blast crisis of chronic myelogenous leukemia manifesting as a large

mediastinal tumor. Hum Pathol . 2002;33:770-773. 15. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Golton DA, Gralnick HR, et al. Proposal for the classification of

the acute leukemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976; 33:451-8.


32

16. Gokbuket N, Hoelzer D, Arnold R, Bohme A, Bartran CR, Freund M, et al. Treatment of adult ALL according to protocols of German Multicenter study group for adult ALL (GMALL). Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14:1307-28

17. Huh YO, Ibrahim S. Immunophenotypes in adult acute lymphocytic leukemia. Role of flow cytometry in diagnosis and monitoring of disease. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: 1251-65.

18. Faderl S, Jeha S and Kantarjian H. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer 2003; 98: 1337-54.

19. Kebriaei P, Anastasi J and Larson RA. Acute lymphoblastic leukemia: diagnosis and classification. Best Practice & Research Clin Haematol 2003; 15(4): 597-621.

20. Bassan R, Gatta G, Tondini C and Willemze R. Adult acute lymphoblastic leukemia. Crit Rev oncol hemotol 2004; 50: 223-61.

21. Mrozek K, Heerema NA and Bloomfield CD. Cytogenetics in acute leukemia. Blood Reviews 2004; 18: 115-36. 22. Stryckmans P, DebusscherL. Chemotherapy of adult acute lymphoblastics leukemia. Baillieres Clin Haematol. 1991;

4: 115-30 23. Kantarjian HM, O’Brien S, Smith T, et al. Acute lymphocytic leukemia in an elderly: characteristics and outcome

with vincristine , doxorubicin, and dexamethasone (VAD) regimen. Br J Haematol. 1994; 88: 94-100. 24. Kantarjian HM,Walter RS, Keating MJ, et al. Experience with vincristine , doxorubicin, and dexamethasone (VAD)

chemotherapy in adults with refractory acute lymphocytic leukemia. Cancer. 1989;64:16-22 25. Kantarjian HM, Walter RS, Keating MJ, Smith TL, O’Brien S, Estey EH, et al. Result of vincristine, doxorubicin,

and dexamethasone regimen in adult with standard and high risk acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 994-1004.

26. Linker CA, Levitt LJ, O’Donnell M, Forman SJ, Ries CA. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow up report. Blood 1991; 78: 2814-22.

27. Laport, GF, Larson, RA. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Semin Oncol 1997; 24:70-82 28. Cassileth, PA, Andersen, JW, Bennett, JM, et al. Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative

Oncology Group experience. Leukemia 1992; 6 (Suppl 2):178-81 29. Bassan R, Battista R, Corneo G, Rossi G, Lambertenghi-Deliliers G, Viero P, et al. Idarubicin in the initialtreatment

of adults with acute lymphoblastic leukemia: the effect of drug schedule on outcome. Leuk Lymphoma 1993; 11: 105-10.

30. Bassan R, Lerede T, Di Bona E, Rambaldi A, Rossi G, Pogliani E, et al. Induction-consolidation with an idarubicin-containing regime, unperged marrow autograft, and post-gratf chemotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol 1999; 104: 755-62.

31. Berman E, McBride M. Comparative cellular pharmacology of daunorubicin and idarubicin in human multidrug-

resistant leukemia cells. Blood 1992; 79: 3267-73.


33

32. X. Thomas, C. Danaila, Q.K. Bach, P. Dufour, B. Christian, B. Corront et al., Sequential induction chemotherapy with vincristine, daunorubicin, cyclophosphamide, and prednisone in adult acute lymphoblastic leukemia. Ann. Hematol. 1995;70: 65–9.

33. I.J. Durrant, H.G. Prentice and S.M. Richards, Intensification of treatment for adults with acute lymphoblastic leukaemia: results of UK Medical Research Council randomized trial UKALL XA. Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults. Br. J. Haematol. 1997;99: 84–92.

34. T. Ueda, S. Miyawaki, N. Asou, Y. Kuraishi, A. Hiraoka, K. Kuriyama et al., Response-oriented individualized induction therapy with six drugs followed by four courses of intensive consolidation, 1 year maintenance and intensification therapy: the ALL90 study of the Japan Adult Leukemia Study Group. Int. J. Hematol. 1998;68: 279–89.

35. S. Daenen, G.W. van Imhoff, E. van den Berg, P.J. de Kam, H. Haaxma-Reiche, E. Vellenga et al., Improved outcome of adult acute lymphoblastic leukaemia by moderately intensified chemotherapy which includes a ‘pre-induction’ course for rapid tumour reduction: preliminary results on 66 patients. Br. J. Haematol. 1998;100: 273–82.

36. Larson RA. Recent clinical trials in acute lymphocytic leukemia by the Cancer and Leukemia Group B. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:1367–79

37. H.M. Kantarjian, S. O’Brien, T.L. Smith, J. Cortes, F.J. Giles, M. Beran et al., Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. J. Clin. Oncol. 2000;18: 547–61.

38. L. Annino, M.L. Vegna, A. Camera, G. Specchia, G. Visani, G. Fioritoni et al., Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood 2002;99: 863–71.

39. H. Hallbook, B. Simonsson, T. Ahlgren, M. Bjorkholm, J. Carneskog, G. Grimfors et al., High-dose cytarabine in upfront therapy for adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br. J. Haematol. 2002; 118: 748–54.

40. Hoelzer D, Thiel E, Ludwig WD, Loffler H, Buchner T, Freund M, et al., Follow-up of the first two successive German multicentre trials for adult ALL (01/81 and 02/84). German Adult ALL Study Group. Leukemia 1993;7 Suppl. 2: S130–S134.

41. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H, Bradstock K, Vey N, et al. Outcome of treatment in adult with acute lymphoblastic leukemia: Analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004; 22: 4075-86.

42. Jones B, Freeman AI, Shuster JJ, et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1991; 19: 269-75.

43. Hurwitz CA, Silverman LB, Schorin MA, et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2000; 88: 1964-69.

44. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al. Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly

intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood. 2003; 101: 3809-17.

45. R.A. Larson, M.H. Fretzin, R.K. Dodge and C.A. Schiffer, Hypersensitivity reactions to -asparaginase do not impact on the remission duration of adults with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1998; 12: 660–5.

46. O.G. Ottmann, D. Hoelzer, E. Gracien, A. Ganser, K. Kelly, R. Reutzel et al., Concomitant granulocyte colony-stimulating factor and induction chemoradiotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia: a randomized phase III trial. Blood 1995;86: 444–50.


34

47. R.A. Larson, R.K. Dodge, C.A. Linker, R.M. Stone, B.L. Powell, E.J. Lee et al., A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111. Blood 1998;92: 1556–64.

48. Geissler, E. Koller, E. Hubmann, D. Niederwieser, W. Hinterberger, D. Geissler et al., Granulocyte colony-stimulating factor as an adjunct to induction chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia—a randomized phase-III study. Blood 1997; 90:590–6.

49. R. Bassan, T. Lerede, E. Di Bona, G. Rossi, E. Pogliani, A. Rambaldi et al., Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF, filgrastim) after or during an intensive remission induction therapy for adult acute lymphoblastic leukaemia: effects, role of patient pretreatment characteristics, and costs. Leuk. Lymphoma 1997; 26:153–61.

50. Blum K, Lozanski G and Byrd J. Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 2004; 104: 3009-20. 51. Thomas, DA, Cortes, J, O'Brien, S, et al. Hyper-CVAD program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic

leukemia. J Clin Oncol 1999; 17:2461-7 52. Lee EJ. Brief duration high intensity chemotherapy for patients with small non-cleaved lymphoma or FAB L-3

acute lymphocytic leukemia: Results of CALGB 9251. Proc Am Soc Clin Oncol, 1999 53. Yamada Y, Tomonaga M, Fukada H, et al. A new G-CSF supported combination chemotherapy, LSG15, for adult T-

cell leukemia-lymphoma. Br J Haematol 2001; 113: 375-82. 54. Taguchi H, Ken-Ichiro K, Takatsuki K, et al. An intensive chemotherapy of adult T-cell leukemia-lymphoma: CHOP

followed by etoposide, vindesine, ramimustine and mithoxantrone with G-CSF. J Acquir Immune Defic Hum Retrovirol 1996; 12: 182-6.

55. Ellison, RR, Mick, R, Cuttner, J, et al. The effects of postinduction intensification treatment with cytarabine and daunorubicin in adult acute lymphocytic leukemia: A prospective randomized clinical trial by Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1991; 9:2002-15

56. Hussein, KK, Dahlberg, S, Head, D, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with intensive induction, consolidation, and maintenance chemotherapy. Blood 1989; 73:57-63

57. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al. Late intensification chemotherapy has not improved the results of intensive chemotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia. Results of a prospective multicenter randomized trial (PETHEMA ALL-89). Haematologica. 1998; 83: 222-230.

58. Ellison, RR, Mick, R, Cuttner, J, et al. The effects of postinduction intensification treatment with cytarabine and daunorubicin in adult acute lymphocytic leukemia: A prospective randomized clinical trial by Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1991; 9:2002-15

59. Rohatiner, AZS, Bassan, R, Battista, R, et al. High dose cytosine arabinoside in the initial treatment of adults with acute lymphoblastic leukemia. Br J Cancer 1990; 62:454-8

60. Cassileth, PA, Andersen, JW, Bennett, JM, et al. Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience. Leukemia 1992; 6 (Suppl 2):178-81

61. Stryckmans, P, DeWitte, T, Marie, JP, et al. Therapy of adult ALL: Overview of 2 successive EORTC studies: ALL-2 & ALL-3. Leukemia 1992; 6(Suppl 2):199-203

62. Goekbuget N, Arnold R, Buechner T, et al. Intensification of induction and consolidation improves only subgroups of adult ALL: analysis of 1200 patients in GMALL study 05/93 [abstract]. Blood. 2001; 98: 802a.

63. Cuttner J, Mick R, Budman DR, et al. Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB study. Leukemia. 1991; 5: 425-431.


35

64. Cassileth PA, Andersen JW, Bennett JM, et al. Adult acute lymphocytic leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group experience. Leukemia. 1992; 62: 178-181.

65. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomized children. Lancet. 1996; 347: 1783-1788.

66. Matrangelo R, Poplack D, Bleyer A, et al. Report and recommendation from the Rome workshop concerning poor-prognosis acute lymphoblastic leukemia in children: biologic bases for staging, stratification, and treatment. Med Pediatr Oncol. 1986; 14: 191-194.

67. Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al. Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia. Blood. 1988; 72: 1784-1789.

68. Horowitz MM, Messerer D, Howlzer D, et al. Chemotherapy compared with bone marrow transplantation for adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission. Ann Intern Med 1991; 115: 13-8

69. Fiere, D, Lepage, E, Sebban, C, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: A multicenter randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. J Clin Oncol 1993; 11:1990-2001

70. Fiere D. Comparison of allogeneic transplantation, autologous transplantation, and chemotherapy as post induction treatment in adult acute lymphoblastic leukemia, long-term report of the French Group of treatment of Adult ALL. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17:14a

71. Zhang, MJ, Hoelzer, D, Horowitz, MM, et al. Long-term follow-up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1995; 123:428-31

72. Brincker, H, Christensen, BE. Long-term survival and late relapses in acute leukaemia in adults. Br J Haematol 1990; 74:156-60

73. Frassoni, F, Labopin, M, Gluckman, E, et al. Are patients with acute leukaemia, alive and well 2 years post bone marrow transplantation cured? A European survey. Acute Leukaemia Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Leukemia 1994; 8:924-8

74. Faderl, S, Kantarjian, HM, Taipaz, M, Estrov, Z. Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 91:3995-4019

75. Secker-Walker, LM, Prentice, HG, Durrant, J, et al. Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA. Br J Haematol 1997; 96:601-10

76. Rambaldi, A, Attuati, V, Bassan, R, et al. Molecular diagnosis and clinical relevance of t(9;22, t(4;11) and t(1;19) chromosome abnormalities in a consecutive group of 141 adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 1996; 21:457-66

77. Sebban C, Lepage E, Vernant J, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study. J Clin Oncol. 1994; 12: 2580-2587.

78. Attal M, Blaise D, Marit G, et al. Consolidative treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: a prospective, randomized trial comparing allogeneic versus autologous bone marrow transplantation and testing the impact of recombinant interleukin-2 after autologous bone marrow transplantation. Blood. 1995; 86: 1619-1628.

79. N. Milpied, C. Gisselbrecht, J.L. Harousseau, C. Sebban, F. Witz, X. Troussard et al., Successful treatment of adult acute lymphoblastic leukemia after relapse with prednisone, intermediate-dose cytarabine, mitoxantrone, and etoposide (PAME) chemotherapy. Cancer 1990;66: 627–31.

80. M. Freund, H. Diedrich, A. Ganser, M. Gramatzki, G. Heil, A. Heyll et al., Treatment of relapsed or refractory adult acute lymphocytic leukemia. Cancer 1992; 69: 709–16.


36

81. J.L. Welborn, Impact of reinduction regimens for relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia in adults. Am. J. Hematol. 1994;45: 341–4.

82. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al. A Phase II study of Imatinib Mysylate (Glivec) in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood. 2002;100:1965-71

“”””””””””””””””””””””””””””””””””””



Multiple Myeloma

มถนายน 2549 มะเรงเมดเลอดขาวและตอมนาเหลองในผใหญ : แนวทางเวชปฏบต 2

สารบญ

หนา ระบาดวทยาและลกษณะทางคลนก 3 แนวทางการวนจฉย 3 การตรวจทางหองปฏบตการ 4 แนวทางการรกษา 7 การตดตามการรกษาและการเฝาระวงโรค 12 การรกษาโรคกลบเปนซา หรอโรคลกลามมากขนหลงจาก primary treatment 14 การรกษาภาวะแทรกซอน 16

ตาราง ตารางท 1 การวนจฉยแยกโรค multiple myeloma 4 ตารางท 2 Durie-Salmon myeloma staging system 5 ตารางท 3 International Staging System 6 ตารางท 4 เกณฑการตอบสนองตอการรกษา 11 แผนภม

แผนภมท 1 แนวทางการรกษาผปวย solitary plasmacytoma 9

และ multiple myeloma ระยะท 1 แผนภมท 2 แนวทางการรกษาผปวย multiple myeloma ระยะท 2 หรอ 3 10 แผนภมท 3 การรกษาอน ๆ 15 เอกสารอางอง 18


Multiple Myeloma Multiple myeloma เปนมะเรงของ plasma cell ทาใหมการทาลายกระดก และกดการทางานของ

เซลลปกตในไขกระดก มการสราง monoclonal immunoglobulin (M-protein) ซงตรวจพบในซรม และ light-chain ซงถกขบออกมาในปสสาวะ เรยก Bence – Jones protein มกจะทาใหเกดความผดปกตไดหลายระบบ

ระบาดวทยาและลกษณะทางคลนก

ผปวยในประเทศไทย พบประมาณรอยละ 8 ของโรคมะเรงโลหตวทยา พบอตราสวนเพศชาย : หญง 1:1 อายเฉลย 59.6 ป ชวงอายทพบบอยทสด คอ 60 – 70 ป (รอยละ 37) พบผปวยทมอายตากวา 40 ป เพยงรอยละ 3.5 อาการทพบบอย คอ โลหตจาง (รอยละ 87) ปวดกระดก (รอยละ 67) โดยเฉพาะอาการปวดหลง และการทางานของไตผดปกต (รอยละ 40)1 นอกจากนยงอาจพบภาวะแทรกซอนอนๆ เชน ภาวะแคลเซยมในเลอดสง การตดเชอไดงาย การกดทบของไขสนหลงหรอเสนประสาท ภาวะเลอดหนด เปนตน

แนวทางการรกษาผปวยโรค multiple myeloma น พฒนาและดดแปลงจากแนวทางการรกษาโรคโลหตวทยาในประเทศไทยของสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย2 แนวทางการรกษาผปวยโรคมะเรงของ National Comprehensive Cancer Network3 และแนวทางการรกษาของ British Committee for Standards in Haematology (BCSH)4 แนวทางการวนจฉย

การวนจฉยโรคตองประกอบดวยการตรวจพบ plasma cell ในไขกระดกมากกวารอยละ 10 หรอม plasmacytoma รวมกบขอหนงขอใดดงตอไปน

1. พบ M-protein ในซรม 2. พบ M-protein ในปสสาวะ 3. พบ lytic bone lesion

การวนจฉยแยกโรคทสาคญคอภาวะ monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)5 และ smoldering multiple myeloma (SMM)6 ดงตารางท 1 ผปวย MGUS จะกลายเปน multiple myeloma ไดรอยละ 1 ตอป


ตารางท 1 การวนจฉยแยกโรค multiple myeloma MGUS SMM MM 1. Symptoms and signs - - + (anemia, hypercalcemia, renal failure) 2. Lytic bone lesion - - + 3. Bone marrow plasma cell (รอยละ) <10 >10 >10 4. Serum monoclonal IgG (กรม/ดล.) <3 >3 >3 5. Bence-Jones protein (กรม/24 ชม.) <1 >1 >1 6. Polyclonal immunoglobulin ปกต ลดลง ลดลง การตรวจทางหองปฏบตการ การตรวจทจาเปนสาหรบผปวยทกราย

1. Complete blood count, differential count และ platelet count 2. Serum BUN/creatinine, electrolytes 3. Serum calcium/albumin 4. Serum uric acid 5. Bone marrow aspiration/biopsy 6. Serum protein electrophoresis 7. 24 hr urine protein electrophoresis และ immunoelectrophoresis (หรอ immunofixation) 8. Serum immunoelectrophoresis และ immunoglobulin level (หรอ immunofixation) 9. Urine light chain excretion 10. Skeletal bone X-ray ประกอบดวย PA view ของ chest, lateral and AP cervical, thoracic, and

lumbar spines, AP และ lateral view ของ skull, AP view ของ pelvis, humerus, femur

11. Serum β 2-microglobulin 12. C-reactive protein (เปน surrogate marker ของ interleukin-6) 13. Marrow cytogenetic study หรอ fluorescence in situ hybridization (FISH) การตรวจพบ

deletion/monosomy ของโครโมโซมคท 13, non-hyperdiploidy, t(4;14) และ t(14;16) สมพนธกบพยากรณของโรคทไมด

14. Serum LDH


การตรวจทมประโยชนสาหรบผปวยบางราย 1. MRI ในรายทสงสยการกดทบของไขสนหลงหรอเสนประสาท 2. MRI ในรายทสงสย solitary plasmacytoma ของกระดก 3. CT scan เพอประเมน extraosseous plasmacytoma 4. การตดตรวจชนเนอเพอวนจฉย solitary plasmacytoma ของกระดกหรอนอกกระดก 5. Serum viscosity

6. Bone marrow immunohistochemistry 7. Plasma cell labeling index 8. Bone marrow flow cytometry ระยะของโรค

อาจจาแนกตาม Durie-Salmon7 (ดงตารางท 2) อาศยระดบฮโมโกลบน ระดบแคลเซยมในเลอด เอกซเรยกระดก และระดบ M-protein หรอตาม International Staging System (ISS)8 (ดงตารางท 3) อาศย

ระดบ β 2-microglobulin และระดบ albumin ในเลอด สาหรบผปวยไทย พบระยะของโรค (จาแนกตาม Durie-Salmon) อยในระยะท 1, 2 และ 3 คดเปนรอยละ 2, 11 (subclass A รอยละ 10, B รอยละ 1) และ 87 (subclass A รอยละ 47, B รอยละ 40) ตามลาดบ4


ตารางท 2 Durie-Salmon myeloma staging system Measured myeloma

cell mass Stage Criteria (x1012 cells/m2) I All of the following: 1. Hemoglobin value > 100 g/L < 0.6 2. Serum calcium value normal (< 12 mg/dL) (Low) 3. On radiograph, normal bone structure (scale 0)*

or solitary bone plasmacytoma only 4. Low M-component production rates: lgG value < 50 g/L lgA Value < 30 g/L Urine light chain < 4 g/24 h II Not fitting stage I or stage III 0.6-1.2 (Intermediate) III One or more of the following: 1. Hemoglobin value < 85 g/L > 1.2 2. Serum calcium value > 12 mg/dL (High) 3. Advanced lytic bone lesions (scale 3)* 4. High M- component production rates :

lgG value > 70 g/L lgA Value > 50 g/L Urine light chain > 12 g/24 h

Subclassification: A - Normal renal function (serum creatinine value < 2.0 mg/dL) B - Abnormal renal function (serum creatinine value > 2.0 mg/dL) *Scale of bone lesions: normal bones (0); osteoporosis (1); lytic bone lesions (2); extensive skeletal destruction and major fractures (3). ตารางท 3 International Staging System

Criteria Stage Serum β2-microglobulin Serum albumin Median survival

(mg/L) (g/dL) (month) I < 3.5 > 3.5 62 II Neither stage I nor III 44 III > 5.5 29 _____


แนวทางการรกษา Solitary plasmacytoma (แผนภมท 1) ผปวยทง solitary plasmacytoma ทกระดก หรอนอกกระดก รกษาโดยการฉายรงสทกอน 40-50 Gy (Category 2A)9,10 ถาเปนทกระดก สามารถหายไดรอยละ 30 ในขณะทถาเปนนอกกระดก หายไดรอยละ 7011 ผปวย osseous plasmacytoma หลงจากรกษาดวยการฉายรงสแลว ควรตดตามผปวยเปนระยะ เพอตรวจ CBC ตดตามระดบ M-protein ในเลอดและระดบ immunoglobulin ทก 3-6 เดอน เอกซเรยกระดกปละครงหรอเมอมอาการ การเจาะตรวจไขกระดกเมอมขอบงช สาหรบผปวย extraosseous plasmacytoma หลงจากรกษาดวยการฉายรงสแลว ควรตดตามระดบ M-protein ในเลอด ทก 3 เดอนเปนเวลา 1 ป หลงจากนนตดตามปละครง ตรวจ CT หรอ MRI ทก 6 เดอนเปนเวลา 1 ป หลงจากนนตรวจเมอมขอบงช เอกซเรยกระดกปละครงหรอเมอมอาการ การเจาะตรวจไขกระดกเมอมขอบงช ผปวยกลม MGUS หรอ SMM หรอโรคระยะท 1 (แผนภมท 1)

ยงไมจาเปนตองไดรบการรกษา12 จนกวาจะมสงแสดงถงโรคลกลามมากขนi (Category 1) ควรตดตามผปวยเปนระยะทก 3 เดอน เพอประเมนอาการ การตรวจรางกาย ตรวจ CBC และ ตดตามระดบ M-protein ในเลอดและปสสาวะ การเจาะตรวจไขกระดกหรอเอกซเรยกระดก ควรทาในรายทมอาการหรออาการแสดงใหมเกดขน (Category 2A) Advanced multiple myeloma (โรคระยะท 2 หรอ 3) (แผนภมท 2) การรกษาดวยยาเคมบาบด

ผปวย multiple myeloma ทมอาการ ควรรกษาดวยยาเคมบาบดเปนอนดบแรก13 รวมกบการให bisphosphonate Melphalan and prednisolone

ขนาดของยา melphalan 6 มก./ตร.ม./วน และ prednisolone 60 มก./วน รบประทานนาน 7 วน ทก 4 สปดาห (Category 1) จะไดอตรา objective response ประมาณรอยละ 50-60 median survival 28 เดอน 5-year survival รอยละ 15 14-15 ในกรณทมแผนการรกษาดวยยาเคมบาบดขนาดสงรวมกบ autologous stem cell transplantation ควรหลกเลยงการใช melphalan

i ภาวะโรคลกลามมากขน (Disease progression) หมายถง ระดบ M-protein ในเลอดและปสสาวะ เพมขนมากกวารอยละ

25 พบ lytic bone lesion ทตาแหนงใหม ระดบแคลเซยมในเลอดสง หรอขนาดของ plasmacytoma เพมขนมากกวารอยละ 50 ของขนาดเดม


กอนใหยา MP จานวน neutrophil ควรสงกวา 1.0x109/L และเกรดเลอดสงกวา 75x109/L หากจานวน neutrophil หรอเกรดเลอดตากวาระดบดงกลาว ควรชะลอการใหยาชดตอไป จนกวาจานวน neutrophil และจานวนเกรดเลอดจะสงกวาระดบดงกลาว ในกรณนควรลดขนาดของ melphalan ในยาชดตอไป

ถาผปวยมภาวะไตวายรวมดวย ควรลดขนาดของยา melphalan ลงรอยละ 25 ถาโรคเปนมากขน อาการผปวยเลวลง ควรเปลยนเปนยาชดอน แตถาโรคไมเปนมากขน อาการปวดลดลง ควรใหยาชดนตอไปถงแมยงไมได objective response เนองจากผปวยบางรายกวาจะได objective response ใชเวลานาน 6-12 เดอน16,17


แผนภมท 1 แนวทางการรกษาผปวย solitary plasmacytoma และ multiple myeloma ระยะท 1 ลกษณะทางคลนก การรกษา การตดตามและเฝาระวง Solitary การฉายรงสทกอน Osseous 40-50 Gy Solitary การฉายรงสทกอน Extraosseous 40-50 Gy และ/หรอ การผาตด MGUS, SMM หรอ สงเกตอาการและตดตาม โรคระยะท 1 ii Primary refractory หมายถง ระดบ M-protein ในซรมลดลงนอยกวารอยละ 50 และ/หรอมรอยโรคใหมของกระดก หรอ ระดบแคลเซยมในเลอดสง หรอขนาดของ plasmacytoma เลกลงนอยกวารอยละ 50 ของขนาดเดม

• ระดบ immunoglobulin และระดบ M-protein ภายหลงการฉายรงสเสรจ

• CBC, platelet count • เอกซเรยกระดก (Bone survey) ปละครงหรอเมอมขอบงช

• การเจาะตรวจไขกระดกเมอมขอบงช • ประเมนระดบ immunoglobulin และ

M-protein ทก 3-6 เดอน

• ประเมนระดบ immunoglobulin และ M-protein ทก 3 เดอน เปนเวลา 1 ป หลงจากนนปละครง

• CT หรอ MRI ทก 6 เดอน เปนเวลา 1 ป หลงจากนนตรวจเมอมขอบงช

Primary refractoryii หรอ ตอบสนองแลวโรคลกลามมากขน

รกษาแบบ systemic myeloma เมอมขอบงช

โรคลกลามมากขนเปนระยะท 2 หรอสงกวา

รกษาตามแนวทางของ systemic myeloma


แผนภมท 2 แนวทางการรกษาผปวย multiple myeloma ระยะท 2 หรอ 3 ลกษณะทางคลนก การรกษา การตดตามและเฝาระวง การรกษาดวยยาเคมบาบด, โรคระยะท 2 bisphosphonate และ หรอ 3 การรกษารวมอน ๆ เมอม ขอบงช (palliative irradiation) Allogeneic SCT (in clinical trial) Systemic หรอ disease: Autologous SCT ตอบสนองตอ การรกษาอน ๆ primary treatment หรอ ใหยาเคมบาบด (conventional สงเกต ตดตามอาการ / maintenance chemotherapy) ตอ จนถงระยะ plateau

• ระดบ immunoglobulin และระดบ M-protein อยางนอยทก 3 เดอน

• CBC, platelet count • BUN, creatinine, calcium • เอกซเรยกระดก (Bone survey) ปละครงหรอเมอมอาการ

• การเจาะตรวจไขกระดกเมอมขอบงช • ประเมนระดบ immunoglobulin และ M-protein ทก 3 เดอน • CBC, platelet count • BUN, creatinine, calcium • เอกซเรยกระดก (Bone survey) ปละครงหรอเมอมอาการ • การเจาะตรวจไขกระดกเมอมขอบงช

Stem cell transplantation เม อมขอบงช

Response

Primary refractory disease


ตารางท 4 เกณฑการตอบสนองตอการรกษา 1. Complete remission - Normal clinical and blood chemistries

- No M-protein in serum and urine at least 4-6 weeks - Normal marrow with < 5% plasma cells

2. Near complete remission - Criteria 1 with abnormal plasma cell in marrow 3. Objective response - M-protein < 50% of baseline level at least 4-6 weeks 4. Stable disease - Failure to meet response criteria of 1, 2, 3 5. Relapse or progression - Reappearance of disease previously in CR

- M-protein > 50% above lowest remission level 6. Disease plateau - No symptoms attributable to multiple myeloma

- M-protein & β2-microglobulin level are stable on two determinations at least 4-6 weeks apart

Cyclophosphamide and prednisolone ใช cyclophosphamide ฉดเขาหลอดเลอดหรอรบประทานสปดาหละครง (C-weekly

regimen) รวมกบ prednisolone 60 มก/วน วนเวนวนในชวง 4-6 สปดาหแรก18 ควรใชในรายทมปญหาจานวนเมดเลอดขาวหรอเกรดเลอดตา (Category 1) VAD regimen

Vincristine 0.4 มก. หยดเขาหลอดเลอดดาใน 24 ชวโมง D1-4 Doxorubicin 9 มก./ตร.ม. หยดเขาหลอดเลอดดาใน 24 ชวโมง D1-4 Dexamethasone 40 มก./วน รบประทาน D1-4, D9-12, D17-20

ทก 4 สปดาห ควรเลอกใช VAD regimen เปนยาเคมบาบดอนดบแรก ในกรณทมแผนการรกษาดวยยาเคมบาบดขนาดสงรวมกบ autologous stem cell transplantation เนองจากยาในกลม VAD ไมทาลาย hematopoietic stem cell (Category 2A) นอกจากนอาจใชในผปวยมการทางานของไตผดปกต อตราการตอบสนอง ประมาณรอยละ 60-80 โดยทอตรา complete response อยระหวางรอยละ 10-2519-21 การตอบสนองตอการรกษาคอนขางเรว การตอบสนองสงสดจะเกดขนประมาณรอยละ 90 หลงจากไดยา 2 ชด High dose dexamethasone ขนาดของยา dexamethasone 40 มก./วน รบประทาน เปนเวลา 4 วน ทก 2 สปดาห จนกระทงมการตอบสนองของโรค จงลดขนาดลงเปนทก 4 สปดาห22,23 อตราการตอบสนอง


ประมาณรอยละ 40 ของผปวยซงไดรบการวนจฉยใหม อาจใชในผปวยทมปญหาจานวนเมดเลอดขาวหรอเกรดเลอดตา หรอรายทตองไดรบการรกษาดวยการฉายรงสขนาดสง (Category 2B) หรอผปวยมการทางานของไตผดปกต (Category 2A)

Thalidomide/dexamethasone กลไกการออกฤทธของ thalidomide ยงไมทราบแนชด แตเชอวาเกดจากการยบยง

กระบวนการ angiogenesis ขดขวาง adhesion molecule และการหลงสาร cytokine นอกจากนยงทาใหเกด apoptosis ของเซลล อตราการตอบสนองตอการรกษาดวย thalidomide รวมกบ dexamethasone เมอใชเปน primary treatment ไดผลประมาณรอยละ 70-80 24,25 สงกวาเมอให thalidomide หรอ dexamthasone เพยงอยางเดยว26 ขอจากดคอพษของ thalidomide โดยเฉพาะ peripheral neuropathy และ deep vein thrombosis ดงนนตองพจารณาผลไดผลเสยหากจะใชเปน primary treatment สาหรบผปวยใหม อยางไรกตามยงไมแนะนาใหใชเปน primary treatment การตดตามการรกษาและการเฝาระวงโรค การรกษาควรใหยาจนถงระยะ plateau (ระดบ M-protein คงท เปนเวลา 3 เดอน) แลวหยดยา หลงจากนนควรตดตามผปวยเปนระยะ เพอตรวจ CBC ระดบ BUN, creatinine, calcium ตดตามระดบ M-protein ในเลอดและระดบ immunoglobulin ทก 3 เดอน เอกซเรยกระดกปละครงหรอเมอมอาการ การเจาะตรวจไขกระดกเมอมขอบงช Interferon ไมแนะนาใหใช interferon เปนการรกษาในระยะ induction (Category 1)

มการศกษาพบวาการให interferon แบบ maintenance ทาใหมระยะเวลาของการตอบสนอง 26 เดอน ซงนานกวากลมทไมไดให (14 เดอน)27 และมรายงานวา interferon ทาใหระยะเวลาของ plateau phase นานขน28-30 (Category 1) นอกจากนมรายงานพบวาการให interferon-α ในระยะ maintenance หลงให high-dose melphalan และ autologous bone marrow transplantation ทาใหม relapse free survival และ overall survival นานขน31 (Category 1) แตอยางไรกตามยงไมมขอสรปทชดเจน Stem cell transplantation (SCT)

การใหยาเคมบาบดขนาดสงรวมกบการปลกถายเซลลตนกาเนดเมดเลอดหรอไขกระดก เปนการรกษาตอจากการให primary treatment ดวยยาเคมบาบด สามารถทาใหม complete


remission มากขนถงรอยละ 40% และ partial response ประมาณรอยละ 40% เชนกน32 แตกยงมคง relapse ไดหลงจากนน 1.5-2 ป33

Allogeneic stem cell transplantation ควรพจารณาทาในผปวยอายนอยกวา 50 ป และมผบรจาคทม histocompatible ขอบงช

1. ผปวยทตอบสนองหรอ stable หลงจาก primary treatment (Category 2A) 2. ผปวยทตอบสนองหรอ stable หลงจาก salvage treatment (Category 2A) 3. ผปวยทโรคเปนมากขนหลงจาก autologous SCT (Category 3) ม CR 44%, overall survival 32% ท 4 ป และ 28% ท 7 ป ม overall progression-free

survival 34% ท 6 ป34 ปจจยททาใหการปลกถายไขกระดกไดผลไมด ไดแก ปลกถายไขกระดกหลงจากไดการวนจฉยโรคนานกวา 1 ป β2-microglobulin มากกวา 2.5 ขณะปลกถายไขกระดก ผปวยเพศหญงแตไดไขกระดกผบรจาคจากเพศชาย ไดรบยาเคมบาบดมามากกวา 8 ชด เปนโรคระยะท 3 ขณะปลกถายไขกระดก35

การทา non-myeloablative allogeneic transplantation อาจทาในกรณผปวยอายเกน 50 ป หรออายนอยกวา 50 ป และ performance status ไมด36,37 (Category 2B)

Donor lymphocyte infusion (DLI) อาจพจารณาใหในรายทโรคยงคงอยหรอเปนมากขนหลงจาก transplantation (Category 2B)

Autologous stem cell transplantation ผลการรกษาดกวาการรกษาดวยยาเคมบาบดอยางเดยว ทาใหทง overall (54 เดอน เทยบ

กบ 42 เดอน) และ event free survival เพมขน38-40 ควรพจารณาทาในผปวยอายไมเกน 65 ป หลงจากไดรบการรกษาดวยยาเคมบาบด (VAD regimen) เปน primary treatment41 สาหรบยาเคมบาบดทใชเปน conditioning regimen คอ melphalan 200 มก./ตร.ม. (Category 2A)

ขอบงช 1. ผปวยทตอบสนองหรอ stable หลงจาก primary treatment (Category 1) 2. ผปวยทตอบสนองหรอ stable หลงจาก salvage treatment (Category 2A) สาหรบการทา tandem หรอ double autotransplant พบวาทาให overall survival ดกวา

แตผลสรปยงไมชดเจน ตองการการศกษาเพมเตม42


การรกษาโรคกลบเปนซา หรอโรคลกลามมากขนหลงจาก primary treatment ภาวะดอตอยา (refractory disease) หมายถง ระดบ M-protein ในเลอดลดลงนอยกวารอย

ละ 50 และ/หรอ พบ lytic bone lesion ทตาแหนงใหม หรอระดบแคลเซยมในเลอดสง หรอขนาดของ plasmacytoma ลดลงนอยกวารอยละ 50 ของขนาดเดม ภาวะโรคลกลามมากขน (progression of disease) หมายถง ระดบ M-protein ในเลอดและปสสาวะ เพมขนมากกวารอยละ 25 หรอพบ lytic bone lesion ทตาแหนงใหม หรอระดบแคลเซยมในเลอดสง หรอขนาดของ plasmacytoma เพมขนมากกวารอยละ 50 ของขนาดเดม

การเลอกวธการรกษาขนอยกบระยะเวลาทโรคกลบเปนซา อายของผปวย การรกษาทเคยไดรบมากอน และประสบการณของแพทยผรกษา

หากผปวยเคยไดรบการรกษาดวย MP หรอ cyclophosphamide และระยะเวลาทโรคกลบเปนซา มากกวา 6 เดอน อาจใหการรกษาใหมดวย melphalan และ prednisolone หากผปวยเคยไดรบการรกษาดวย VAD และ autologous SCT ระยะเวลาทโรคกลบเปนซา มากกวา 12-18 เดอน ระดบ β2-microglobulin ตา อาจพจารณาใหการรกษาใหมดวย VAD และ 2nd autograft

Salvage therapy: C-VAD (Cyclophosphamide-VAD) EDAP (Etoposide + dexamethasone + cytarabine + cisplatin) ABCM (Adriamycin + BCNU + cyclophosphamide + melphalan) VBMCP (the M2 protocol: vincristine + carmustine + melphalan + cyclophosphamide + prednisolone)

Thalidomide/dexamethasone อตราการตอบสนองตอ thalidomide ประมาณรอยละ 30-35 สาหรบผปวยทโรคกลบเปนซาหรอดอตอการรกษาดวย primary treatment43,44 การใหรวมกบ dexamethasone สามารถเพมอตราการตอบสนองขนเปนประมาณรอยละ 60

Bortezomib เปนยากลม proteosome inhibitor ไดรบการยอมรบจาก FDA ใหใชในการรกษาผปวย multiple myeloma ซงเคยไดรบการรกษาดวยวธอนมาแลวอยางนอย 2 อยาง แลวโรคลกลามมากขน ผลการตอบสนองตอการรกษา ไดประมาณรอยละ 35 โดยรอยละ 28 ของผปวยในกลมไดตอบสนองแบบ complete หรอ near complete45,46 ขนาดทใชคอ 1.3 มก./ตร.ม. ฉดเขาหลอดเลอดดา สปดาหละ 2 ครง เปนเวลา 2 สปดาห (วนท 1, 4, 8 และ 11) ทก 21 วน


แผนภมท 3 การรกษาอน ๆ Allogeneic: Progressive disease Salvage therapy (clinical trial) หรอ Response Post-transplant Progressive Donor lymphocyte infusion or stable maintenance therapy disease (in clinical trial) Autologous: Progressive disease Response Post-transplant Progressive Salvage therapy (clinical trial) or stable maintenance therapy disease หรอ (in clinical trial) Allogeneic SCT Conventional (clinical trial – Category 3) therapy: Transplant Autologous Progressive หรอ candidate SCT disease Second autologous SCT Progressive (clinical trial – Category 2B) disease Non-transplant Salvage therapy Progressive candidate (clinical trial) disease


การรกษาภาวะแทรกซอน การรกษาภาวะแทรกซอนของกระดก ผปวย multiple myeloma รอยละ 70-80 จะมภาวะแทรกซอนของกระดกตงแต osteopenia

จนถง osteolytic bone lesion นอกจากนยงมปญหาภาวะแคลเซยมในเลอดสง และ pathological fracture ความผดปกตอาจจะเปนมากขนหลงการใหยาเคมบาบด เพราะการสรางกระดกใหม (recalcification) เกดไดนอยมาก ทาใหเกดพยาธสภาพนาไปสการหกงาย กดไขสนหลง ม hypercalcemia ปวดกระดก ทาใหผปวยพการหรอเสยชวตได4,47 ผปวยมการทาลายกระดกมากกวาการสราง ซงเกดจาก IL-1, IL-6 และ tumor necrosis factor ทสรางจาก myeloma cell และ microenvironment กระตน osteoclast48,49 cytokines กลมนนอกจากเปน growth factors ของเซลลมะเรงแลว ยงปองกนไมใหเซลลมะเรงตายดวยขบวนการการยบยง apoptosis ดวย ควรใชยาในกลม bisphosphonate สาหรบผปวย multiple myeloma ทกราย ไมวาจะมความผดปกตของกระดกหรอไม สาหรบผปวยทมภาวะแทรกซอนของกระดก พบวาสามารถลดอาการปวดกระดกของผปวยลงได และทาใหมการสรางกระดกใหมดขน50,51 มคณภาพชวตดขน และมชวตยนยาวกวาผปวยกลมยาหลอกอยางมนยสาคญทางสถต52,53 (Category 1) ยาในกลมน คอ pamidronate และ zoledronate โดย zoledronate มฤทธมากกวา pamidronate และสามารถบรหารยาไดเรวกวา ผลทไดไมแตกตางกน54 ขนาดทใช คอ pamidronate 90 มก. หยดเขาหลอดเลอดดาภายใน 2 ชวโมง เดอนละครง หรอ zoledronate 4 มก. ฉดเขาหลอดเลอดดา เดอนละครง ควรใหอยางนอย 2 ป แตมแนวโนมจะใหนานกวานน เนองจากขอมลและการศกษายงนอย ควรตดตามความผดปกตของกระดกโดยการเอกซเรยกระดกปละครง สาหรบผปวยทใช bisphosphonate เปนระยะเวลานาน ตองตดตามการทางานของไตดวย

อยางไรกตาม ผปวยสวนใหญมกเปน symptomatic multiple myeloma ในกรณทรกษาอาการปวดกระดกของผปวยดวยยาเคมบาบดแลวยงไมหายปวด ขยบเขยอนเคลอนไหวไมได ภาวะเสยงตอการกระดกหกหรอการกดทบไขสนหลง ควรใหรงสรกษาเฉพาะทขนาด 10-30 Gy โดยทวไปดวยการใหยาแกปวดรวมกบยาเคมบาบดจะสามารถบรรเทาอาการปวดของผปวยสวนใหญได

การรกษาภาวะแทรกซอนอน ๆ Erythropoietin (EPO) ผปวย multiple myeloma ประมาณ 2 ใน 3 จะมภาวะโลหตจางมากขนระหวางการรกษา

ซงสาเหตอาจเกดจากโรคเอง จากภาวะไตวาย จากยาเคมบาบดทให หรอจากภาวะทโภชนาการของผปวย จงมการนา EPO มาใชรกษาผปวยโดยเฉพาะผทมไตวาย พบวาผปวยทมคาฮโมโกลบนตากวา 10 กรม/ดล. อยในระยะ stable disease การให erythropoietin นาน 4-6 สปดาห สามารถเพมคาฮโมโกลบนไดมากกวา 2 กรมตอดล. ประมาณรอยละ 70 ของผปวย55 การตรวจวดระดบ


endogenous EPO อาจชวยในการวางแผนการรกษาภาวะโลหตจาง ผปวยทมระดบ EPO ในซรมมากกวา 200 IU/mL ไดรบเลอดบอย และจานวนเกรดเลอดตา มกจะตอบสนองตอ EPO ไมด การปองกนการตดเชอ ในผปวยทเคยมการตดเชอรนแรง (life-threatening infection) ซา อาจให intravenous immunoglobulin 0.4 กรม/นาหนกตว 1 กก. เดอนละครง ควรพจารณาฉดวคซนปองกนการตดเชอ pneumococcus เมอโรคตอบสนองหรอ stable ในกรณทผปวยไดรบการรกษาดวย high dose dexamethasone ควรใหยาปองกนการตดเชอ Pneumocystis carinii, herpes และยาตานเชอรา

“””””””””””””””””””””””””””””””””””



1. สมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย การศกษาระบาดวทยาและผลการรกษาผปวยโรค

มะเรง โลหตวทยาในประเทศไทย 2547. 2. สมาคมโลหตวทยาแหงประเทศ. Multiple myleoma ใน : แนวทางการรกษาโรคโลหตวทยา

ในประเทศไทย. ธานนทร อนทรกาธรชย บรรณาธการ. หนา 195-206 กรงเทพมหานคร : บรษท บยอนด เอนเทอรไพรซ จากด 2543.

3. National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology – Multiple Myeloma – version 1.2005, 2005.

4. UK Myeloma Forum and The Nordic Myeloma Study Group : Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005.

5. Kyle RA. “Benign” monoclonal gammopathy after 20 to 35 years of follow-up. Mayo Clin Proc 1993;68:26-36.

6. Kyle RA, Griepp PR. Smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 1980;302:1347. 7. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer

1975;36:842-54. 8. Greipp PR, Miguel JS, Durie BGM, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al.

International staging system for multiple myleoma. J Clin Oncol 2005;23:3412-20. 9. Dimopoulos MA, Goldstein J, Fuller L, et al. Curability of solitary bone

plasmacytoma. J Clin Oncol 1992;10:587-90. 10. Hu K, Yahalom J. Radiotherapy in the management of plasma cell tumors.

Oncology 2000;14:101-11. 11. Lecouvet F, Richard F, Vande-Berg N, et al. Long-term effects of localized spinal

radiation therapy on vertebral fractures and focal lesion appearance in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 1997;96:743-5.

12. Kyle RA. Long-term survival in multiple myeloma. N Engl J Med 1983;308:314-16. 13. Alexanian R, Diamopoulos M. The treatment of multiple myeloma. N Engl J Med

1994;330:484-9. 14. Gregory WM, Richards MA, Malpas JS. Combination chemotherapy versus

melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma : an overview of published trials. J Clin Oncol 1992;10:334-42.


15. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisolone as treatment for multiple myeloma : an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists’ Collaborative Group. J Clin Oncol 1998;16:3832-42.

16. Kyle RA. Multiple myeloma-review of 869 cases. Mayo Clin Proc 1975;50:29-40. 17. Kyle RA, Multiple myeloma and other plasma cell disorders. In : Hoffman R, Benze

EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, eds. Hematology Basic Principles and Practice. 2nd edition. New York : Churchill Livingstone, 1995:1354-74.

18. Brandes LJ, Israels LG. Weekly low-dose cyclophosphamide and alternate-day prednisolone : an effective low toxicity regimen for advanced myeloma. Eur J Haematol 1987;39:362-8.

19. Barlogie B, Smith L, Alexanian R. Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents. N Engl J Med 1984;310:1353-6.

20. Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regiments as primary treatment for multiple myeloma. Am J Hematol 1990;33:86-9.

21. Anderson H, Scarffe JH, Ranson M, et al. VAD chemotherapy as remission induction for multiple myeloma. Br J Cancer 1995;71:326-30

22. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D. High-dose glucocoritcoid treatment of resistant myeloma. Ann Intern Med 1986;105:8-11.

23. Alexanian R, Dimopoulos MA, Delasalle K, Barlogie B. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood 1992;80:887-90.

24. Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003;21:16-9.

25. Rajkumar SV, Hayman S, Gets MA, et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002;20:4319-23.

26. Rajkumar SV, Blood E, Vesole DH, et al. A randomized phase III trial of thalidomide plus dexamathasone in newly diagnosed multiple myeloma (E1A00) : A trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. 2004 ASCO Annual meeting, Abstract No : 6508.

27. Mandelli F, Avvisati G, Amadori S, et al. Maintenance treatment with recombinant interferon alpha-2b in patients with multiple myeloma responding to conventional induction chemotherapy. N Engl J Med 1990;322:1430-4.


28. Westin J, Rodjer S, Turesson I, et al. Interferon alpha-2b versus no maintenance therapy during the plateau phase in multiple myeloma : A randomized study. Br J Haematol 1995;89:561-8.

29. Browman GP, Bergsagel D, Sicheri D, et al. Randomized trial of interferon maintenance in multiple myeloma : A study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1995;13:2354-60.

30. Ludwig H, Cohen AM, Polliack A, et al. Interferon – alpha for induction and maintenance in multiple myeloma : Results of two multicenter randomized trials and summary of other studies. Ann Oncol 1995;6:467-76.

31. Salmon SE, Crowley JJ, Grogan TM, et al. Combination chemotherapy glucocorticosteroids and interferon alfa in the treatment of multiple myeloma. A Southwest Oncology Group Stugy. J Clin Oncol 1994;12:2405-14.

32. Kovacsovics TJ, Delaly A. Intensive treatment strategies in multiple myeloma. Semin Hematol 1997;34:49-60.

33. Bensinger WI, Demirer T, Buckner CD, et al. Syngeneic marrow transplantation in patients with multiple myeloma. BMT 1996;18:527-31.

34. Bjorkstrand B, Ljungman P, Svensson H, et al. Allogeneic bone marrow transplantation versus autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: A retrospective case-matched study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 1996;88:4711-8.

35. Bensinger WI, Buchner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for multiple myeloma : An analysis of risk factor on outcome. Blood 1996;88:2787-93.

36. Badros A, Barlogie M, Morris C, et al. High response rate in refractory and poor-risk multiple myeloma after allotransplantation using a nonmyeloablative conditioning regimen and donor lymphocyte infusions. Blood 2001;97:2574-9.

37. Badros A, Barlogie M, Siegel E, et al. Improved outcome of allogeneic transplantation in high risk multiple myeloma patients after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 2002;20:1295-303.

38. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. Autologous bone marrow transplantation versus conventional chemotherapy in multiple myeloma : A prospective, randomized trial. N Engl J Med 1996;335:91-7.


39. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, et al. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma : a population-based study. Nordic Myeloma Study Group. Blood 2000;95:7-11.

40. Kumar S. Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplantation 2004;34:161-7.

41. Goldsmidt H, Hegenbart U, Wallmeier M, et al. Factor influencing collection of peripheral blood progenitor cells following high-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 1997;98:736-44.

42. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single vs. double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-502.

43. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;34:1565-71.

44. Rajkumar SV, Fonseca R, Dispenziereee A, et al. Thalidomide in the treatment of relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2000;75:897-901.

45. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348:2609-17.

46. Bross PF, Kane R, Farrell AT, et al. Approval summary for Bortezomib for injection in the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res 2004;10:3954-64.

47. Kyle RA. Multiple myeloma-review of 869 cases. Mayo Clin Proc 1975;50:29-40. 48. Bataille R, Chappard D, Basle M. Excessive bone resorption in human

plasmacytomas : Direct induction by tumor cells in vivo. Br J Haematol 1995;90:721-4.

49. Mundy GR. Mechanisms of osteolytic bone destruction. Bone 1991;12(suppl 1) : s 1-6.

50. Man Z, Otero AB, Rendo P, et al. Use of pamidronate for multiple myeloma osteolytic lesions. Lancet 1990;335:663.

51. Thiebaud D, Leyvraz S, van Fliedner V, et al. Treatment of bone metastasis from breast cancer and myeloma with pamidronate. Eur J Cancer 1991;27:37-41.


52. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Efficacy of pamidronate in reducing the skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. N Engl J Med 1996;334:488-93.

53. Berenson J, Lichtenstein A, Porter L, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. J Clin Oncol 1998;16:593-602.

54. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003;98:1735-44.

55. Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. N Engl J Med 1990;322:1693-91.

“”””””””””””””””””””””””””””””””””””



Non-Hodgkin’s Lymphoma

มถนายน 2549 มะเรงเมดเลอดขาวและตอมน ำเหลองในผใหญ : แนวทางเวชปฏบต

2

สารบญ นยาม อาการสาคญ สงควรรเบองตน

1. ระบบการจดการแบงโรค 2. การทา biopsy เพอการวนจฉยโรค 3. Performance status 4. ดชนการพยากรณโรค 5. ระยะของโรค 6. การประเมนการตอบสนองของโรค

Chronic lymphocytic leukemia/Small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) 9 Follicular lymphoma 14 Marginal zone lymphoma (MZL) 19 Gastric MALT Lymphoma Non-gastric MALT lymphoma 24 Splenic marginal zone lymphoma 24 Mantle cell lymphoma (MCL) 28 Highly aggressive lymphoma 39 AIDS-related-B-cell lymphoma 45 ตาราง

ตารางท 1 Proposed WHO classification of lymphoid neoplasms 5 ตารางท 2 เกณฑคะแนนการประเมนสมรรถภาพการทากจวตรประจาวน 6 (Performance status) ตารางท 3 International prognostic index 7 ตารางท 4 Follicular international prognostic index 7 ตารางท 5 Ann Arbor staging system 8 ตารางท 6 Response criteria for lymphoma 8 ตารางท 7 ระบบการแบงโรค CLL โดยใช Rai system 10 ตารางท 8 ยาเคมบาบดสาหรบผปวย SLL/CLL 14


3

ตารางท 9 Recommended treatment regimens สาหรบผปวย follicular lymphoma 19 ตารางท 10 Recommended treatment for mantle cell lymphoma 31 ตารางท 11 Recommended treatment regimens 35 ผปวย diffuse large B-cell lymphoma ตารางท 12 Recommended treatment regimen for Burkitt lymphoma 42 ตารางท 13 Recommended treatment regimen for lymphoblastic lymphoma 45

แผนภม แผนภมท 1 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย SLL/CLL 11 แผนภมท 2 แนวทางการรกษาผปวย CLL/SLL 13 แผนภมท 3 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย follicular lymphoma 16 แผนภมท 4 แนวทางการรกษาผปวย follicular lymphoma (grades 1-2) 17 แผนภมท 5 แนวทางการรกษาผปวย follicular lymphoma ทม 18 histological transformation เปน diffuse-large-B-cell lymphoma แผนภมท 6 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย marginal zone lymphoma 21 แผนภมท 7 Gastric MALT lymphoma (การรกษาครงแรก) 22 แผนภมท 8 Gastric MALT lymphoma (3–month restaging) 23 แผนภมท 9 Gastric MALT lymphoma (6–month restaging) 24 แผนภมท 10 แนวทางการรกษาผปวย non-gastric MALT lymphoma 26 แผนภมท 11 แนวทางการรกษาผปวย splenic marginal zone lymphoma 27 แผนภมท 12 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย mantle cell lymphoma 29 แผนภมท 13 แนวทางการรกษาผปวย mantle cell lymphoma 30 แผนภมท 14 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย diffuse large B-cell lymphoma 33 แผนภมท 15 แนวทางการรกษาผปวย diffuse large B-cell lymphoma 34 แผนภมท 16 การประเมนผลและตดตามผลการรกษาผปวย 36 diffuse large B-cell lymphoma ระยะ I, II แผนภมท 17 การประเมนผลและตดตามผลการรกษาผปวย 37 diffuse large B-cell lymphoma ระยะ III, IV แผนภมท 18 แนวทางการรกษาผปวย relapsed /refractory 38 diffuse large B-cell lymphoma แผนภมท 19 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย Burkitt lymphoma 40


4

แผนภมท 20 แนวทางการรกษาผปวย Burkitt lymphoma 41 แผนภมท 21 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย lymphoblastic lymphoma 43 แผนภมท 22 แนวทางการรกษาผปวย lymphoblastic lymphoma 44 แผนภมท 23 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย AIDS-related B-cell lymphoma 46 แผนภมท 24 แนวทางการรกษาผปวย AIDS-related B-cell lymphoma 47

เอกสารอางอง 48


5

Non-Hodgkin’s Lymphoma

นยาม Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) คอมะเรงทเกดจากเซลลซงประกอบกนเปนตอมนาเหลอง หรอ

lymphoid tissues ทกระจายอยตามอวยวะตางๆ แบงเปน B-cell NHL และ T-cell NHL NHL เปนมะเรงทางระบบโลหตวทยาทพบบอยทสดในผปวยไทย อบตการณเทากบ 2.4 คนตอประชากร 1 แสนคน1 อายเฉลยของผปวยเทากบ 56 ป อตราสวนของชาย:หญงเทากบ 1.8:1 อตราสวนของ B-cell NHL:T-cell NHL เทากบ 4.8:12

อาการสาคญ อาการทพบบอยทสดทนาผปวยมาพบแพทย ไดแก ตอมนาเหลองโต มกเปนบรเวณลาคออาจพบ

เพยงเฉพาะทหรอโตทวตว ขนาดเสนผาศนยกลางตงแต 0.5 - 1 ซม. ถงมากกวา 10 ซม. (bulky disease) B symptoms ไดแก ไข นาหนกลดมากกวารอยละ 10 ของนาหนกตวในเวลา 6 เดอน และหรอเหงอออกตอนกลางคน พบไดรอยละ 20 - 30 ของผปวย รอยละ 40 - 50 ของผปวยมาพบแพทยดวยปญหาความผดปกตของอวยวะใดอวยวะหนงโดยตรวจไมพบมตอมนาเหลองโตรวมดวย (primary extranodal NHL) อวยวะทพบบอยทสดของ primary extranodal NHL คอทางเดนอาหาร นอกจากนรอยละ 5 - 10 ของผปวยอาจมาพบแพทยดวยปญหาไขไมทราบสาเหตเปนเวลานาน โดยอาจไมพบมตอมนาเหลองโต ทาใหเกดความลาชาในการวนจฉยโรค ตอไปนจะกลาวถงเกณฑมาตรฐานการดแลผปวย NHL ชนดตางๆตามหลกฐานทางวชาการในปจจบน ผปวย peripheral T-cell lymphoma (PTCL) ยงไมมเกณฑมาตรฐานการรกษาทแนนอน ขณะนแนะนาใหใชตามแนวทางการรกษาของผปวย diffuse aggressive large cell lymphoma ไปกอน สาหรบความนาเชอถอของคาแนะนาองตามเกณฑ ตามทไดกลาวแลว คาแนะนาทระบในแนวทางการรกษานอยในระดบ 2A ทงหมด ถาอยในระดบอนๆจะระบไวตางหาก อนงคาแนะนาทวา “นาเขาสการวจย” แสดงวา ณ ปจจบนยงไมมการรกษาหรอแนวทางทจะใหปฏบตทเปนมาตรฐาน ผรกษาจงควรนาผปวยเขาสงานวจยถากระทาได หรอใหการรกษาทเหมาะสมอนๆ แลวแตกรณ

สงทควรรเบองตน 1. ระบบการจดแบงโรค NHL ไมใชโรคโรคเดยว ระบบจากการจดแบงโรคทนยมใชในปจจบนไดแก ระบบของ World Health Organization (ตารางท 1) เนองจากเปนการแบงโรคตามลกษณะทาง immunophenotype (B, T หรอ NK cell lymphoma) รวมกบอาการแสดงทางคลนก3 จากรายงานการศกษาในผปวยไทยพบวาชนดของ NHL ตาม WHO classification ทพบบอยเรยงตามลาดบมากนอย ดงน diffuse large B cell lymphoma


6

(DLBCL) 50%, PTCL, unspecified 12%, follicular lymphoma (FL) 10% และ marginal zone lymphoma 7.5%4 ตารางท 1 Proposed WHO classification of lymphoid neoplasms B - Cell Neoplasms • Precursor B – cell neoplasms Precursor B – lymphoblastic leukemia / lymphoma (precursor B – cell acute lymphoblastic leukemia) • Mature (peripheral) B – cell neoplasms B – cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic lymphoma B – cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B – cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma / plasmacytoma Extranodal marginal zone B – cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B – cell lymphoma (± monocytoid B cells) Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B – cell lymphoma

- Mediastinal large B – cell lymphoma - Primary effusion lymphoma

Burkitt’s lymphoma / Burkitt cell leukemia T – Cell and NK – Cell Neoplasms • Precursor T – cell neoplasms Precursor T – lymphoblastic lymphoma / leukemia (precursor T- cell acute lymphoblastic leukemia) • Mature (peripheral) T – cell neoplasms T – cell prolymphocytic leukemia T – cell granular lymphocytic leukemia Aggressive NK – cell leukemia Adult T – cell lymphoma / leukemia (HTLV1+) Extranodal NK / T – cell lymphoma, nasal type Enteropathy–type T – cell lymphoma Hepatosplenic gamma–delta T – cell lymphoma Subcutaneous panniculitis–like T – cell lymphoma Mycosis fungoides / Sézary syndrome Anaplastic large – cell lymphoma, T / null cell, primary cutaneous type Peripheral T – cell lymphoma, not otherwise characterized Angioimmunoblastic T – cell lymphoma Anaplastic large – cell lymphoma, T / null cell, primary systemic type


7

2. การทา biopsy เพอการวนจฉยโรค ควรหลกเลยงการทา fine needle aspiration (FNA) ถาขอมลจากอาการและอาการแสดงของผปวย บงชวาผปวยนาจะเปน lymphoma มากกวาโรคอนๆ เนองจากการทา FNA ไมสามารถใหขอมลการวนจฉยโรคทสมบรณ และผปวยมกจะตองถกทา biopsy อกถาผลอานจาก FNA บงชวานาจะเปน lymphoma การทา FNA อาจมประโยชนในกรณของผปวยทเคยวนจฉยวาเปน lymphoma อยแลว และเกดมโรคกลบ (relapse) ควรเลอกทา biopsy ในตาแหนงทสามารถไดชนเนอทมขนาดเพยงพอทนาไปตรวจเพอสามารถใหการวนจฉยได 3. Performance status การประเมนสภาพความพรอมของรางกายของผปวยกอนการรกษามความสาคญ เนองจากชวยประกอบการตดสนใจวาผปวยจะสามารถรบยาเคมบาบดในขนาดเตมทไดหรอไม และยงเปนปจจยการพยากรณโรคทสาคญดงจะกลาวตอไป เกณฑการบอก performance status ของผปวยนยมใชตามเกณฑ ของ Eastern Cooperative Oncology Study Group (ECOG) เปนหลก5 (ตารางท 2) ตารางท 2 เกณฑคะแนนการประเมนสมรรถภาพการทากจวตรประจาวน (Performance status) ECOG grade Karnofsky score สมรรถภาพททาได 0 100 สามารถทากจกรรมตางๆเทากอนปวยโดยไมมขอจากด 1 80 – 90 ไมสามารถทากจกรรมทออกแรงมาก แตสามารถทากจวตร ประจาวนได เชน งานบาน งานในททางาน 2 60 – 70 เดนไปมาได สามารถดแลชวยเหลอตวเอง แตไมสามารถ ทากจวตรประจาวนได อยบนเตยง <รอยละ 50 ของเวลาทตน 3 40 – 50 ดแลชวยเหลอตวเองในขดจากด ตองอยบนเตยง > รอยละ

50 ของเวลาทตน 4 < 40 ไมสามารถชวยเหลอตวเองไดเลย อยบนเตยงตลอดเวลา

4. ดชนการพยากรณโรค ดวยการศกษาวเคราะหผลการรกษาผปวยจานวนมาก ทาใหทราบถงลกษณะทางคลนกบางอยางทสามารถนามาใชทานายการพยากรณโรคของผปวยตงแตกอนการรกษาได ปจจบนมดชนการพยากรณโรคทนยมใชในทางคลนก 2 ชนดคอ International Prognostic Index (IPI) (ตารางท 3) ใชในผปวย aggressive lymphoma6 และ follicular international prognostic index (FLIPI) ใชในผปวย follicular lymphoma7 (ตารางท 4)


8

ตารางท 3 International prognostic index All patients : International prognostic index : Risk factor Risk group Risk factor • Age > 60 years • Low 0 or 1 • Serum LDH > 1 × normal • Low intermediate 2 • Performance status 2 – 4 • High intermediate 3 • Stage III or IV • High 4 or 5 • Extranodal ≥ 2

Age-adjusted international prognostic index Patients < 60 : International index, patient < 60 years: Risk factor Risk group Risk factor • Stage III or IV • Low 0 • Serum LDH > 1 X normal • Low / intermediate 1 • Performance status 2 – 4 • High / intermediate 2

• High 3 ตารางท 4 Follicular international prognostic index All patients International prognostic index Risk factor Risk group Risk factor • Age > 60 years • Good 0, 1 • Stage III, IV • Intermediate 2 • Hemoglobin < 12 g / dL • Poor > 3 • Serum LDH > 1 X normal • Involved nodal sites > 5


9

5. ระยะของโรค ใชตาม Ann Arbor system8 (ตารางท 5) ตารางท 5 Ann Arbor staging system I Single lymph node group

II Multiple lymph node groups on same side of diaphragm III Multiple lymph node groups on both sides of diaphragm IV Multiple extranodal sites or lymph nodes and extranodal disease X Bulk > 10 cm E Extranodal extension or single isolated site of extranodal disease A/B B symptoms : weight loss > 10%, fever, drenching night sweats 6. การประเมนการตอบสนองของโรค ใชเกณฑดงแสดงในตารางท 6 ตารางท 6 Response criteria for lymphoma

Response category

Physical examination

Lymph nodes Lymph node masses

Bone marrow

Complete remission

Normal Normal Normal Normal

Normal Normal Normal Indeterminate Complete remission unconfirm (CRu)

Normal

Normal

> 75 % decrease

Normal or

Indeterminate Normal Normal Normal Positive Normal >50 % decrease >50 % decrease Irrelevant

Partial remission (PR) Decrease in

liver / spleen >50 % decrease >50 % decrease Irrelevant

Relapse / Progression

Enlarging liver / spleen,

new sites

New or increased New or increased

Reappearance


10

Chronic lymphocytic leukemia/Small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL)

CLL และ SLL เปนโรคเดยวกนทมอาการแสดงทางคลนกตางกน ผปวย SLL ตองมตอมนาเหลองโตและระดบ lymphocytes ในเลอดนอยกวา 5x109/L ในขณะทผปวย CLL ตองมระดบ lymphocyte ในเลอด >5x109/L แตจะมตอมนาเหลองโตหรอไมกได

การวนจฉยโรค (แผนภมท 1) การตรวจ immunophenotype ของ lymphocyte ในเลอดของผปวยมความสาคญ ลกษณะ

immunophenotype ทพบจาเพาะไดแก CD19+, CD23+, CD5+, CD10-, CD43+ และ cyclin D1- อตราสวนของ kappa/lambda light chain แสดงลกษณะของ monoclonality การวนจฉยแยกโรคทสาคญ ไดแก mantle cell lymphoma เนองจากใหผลบวกตอ CD5 เหมอนผปวย CLL/SLL แต cyclin D1 จะใหผลบวกเสมอซงในผปวย CLL/SLL จะใหผลลบ การตรวจ immunophenotype บน paraffin-embedded slides มความสาคญในกรณของผปวยทไมพบม lymphocytes ในเลอดเพมขน markers ทควรนามาศกษาในกรณน ไดแก pan-B และ pan T-antigen, CD5, CD23 และ cyclin D1 การตรวจพบความผดปกตของโครโมโซม ตวอยางเชน 17p deletion, 11q deletion การตรวจพบ CD38 และหรอ Zap70 ซงสมพนธกบ unmutated immunoglobulin VH genes หรอการพบมระดบ β2-microglobulin ในเลอดเพมขน บงชถงการพยากรณโรคทไมด9,10 ผปวยทมประวตการตดเชอบอยๆ ควร ไดรบการตรวจระดบ serum immunoglobulin ผปวยทซดควรไดรบการตรวจ Coombs’ test เนองจากอาจพบมภาวะ autoimmune hemolytic anemia (AIHA) รวมดวย ผปวยทตรวจพบมตอมนาเหลองโต ควรไดรบการตรวจ CT scan ของชองทอง ชองทรวงอก เพอใชตดตามขนาดของตอมนาเหลองในตาแหนงตางๆ หลงการรกษา

การแบงระยะของโรค ผปวย SLL ใชระบบการแบงของโรคตาม Ann Arbor system (ตารางท 5) ผปวย CLL นยมแบงระยะ

ของโรคตาม Rai system11 (ตารางท 7) ผปวยในกลมเสยงตาจะมชวตเฉลยไมตางจากประชากรปกตทอายใกลเคยงกน ผปวยกลมเสยงปานกลางมอายเฉลยประมาณ 7-9 ปหลงการวนจฉยโรค ในขณะทผปวยกลมเสยงสงจะมอายเฉลยเพยง 5 ปหลงการวนจฉยโรค และควรใหการรกษาผปวยกลมนหลงวนจฉยโรคแลว


11

ตารางท 7 ระบบการแบงโรค CLL โดยใช Rai system Stage ลกษณะทางคลนก กลมเสยง 0 Lymphocyte ในเลอด > 15x109/L และ > 40 % ของเซลลในไขกระดก ตา I Stage 0 รวมกบมตอมนาเหลองโต ปานกลาง II Stage 0, I รวมกบมามโตหรอตบโตหรอทงสองอยาง ปานกลาง III Stage 0, II รวมกบมระดบ hemoglobin < 11 g/dL หรอ hematocrit < 33% สง IV Stage 0-III รวมกบระดบเกรดเลอด < 100x109/L สง


12

แผนภมท 1 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย SLL/CLL การวนจฉยโรค การประเมนผปวยเบองตน การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย - กรณของ SLL ทบทวน lymph node pathology - ตรวจรางกายโดยเฉพาะตาแหนงของ โดยพยาธแพทย ตอมนาเหลอง, ตบ, มาม, Waldeyer’s ring

- การตรวจ immunophenotype - Performance status ทสาคญไดแก CD2O, CD5, CD23, cyclin D1, CD3 - B symptoms (ไข นาหนกลด เหงอออกตอนกลางคน) - กรณของ CLL การพบ lymphocyte ในเลอด >5x109/L - CBC, differential count รวมกบผลตรวจ flow cytometry ในเลอดไดแก CD5 - Chest x-ray CD19, CD 20 dim, CD23, CD10, cyclin D1, kappa/ - Bone marrow biopsy/aspirate lambda ratio ผดปกต - LDH การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย - การตรวจชวเคมเลอด FPG, BUN, Cr, LFT, - Molecular genetic analysis for antigen receptor - albumin/globulin, electrolytes rearrangement - HBsAg , Anti HCV

- Cytogenetic/FISH เพอตรวจหา 17p-, 11q-,13q- มประโยชนในผปวยบางราย - ตรวจ CD38 และหรอ Zap70 โดย flow cytometry หรอ - Reticulocyte count, direct Coombs’ test immunochemistry (ถาผปวยมซด) - CT chest/whole abdomen (ถาตรวจพบม ตอมนาเหลองโต) - β2-microglobulin - Serum immunoglobulin (ถามประวตตดเชอบอยๆ) - Uric acid - ใหคาแนะนาโอกาสของการเปนหมนหลงรกษา


13

การรกษา (แผนภมท 2) ผปวย SLL ทอยใน stage I-II จะใหการรกษาเพยงฉายรงสเฉพาะท หรอไมรกษาใชวธเฝาสงเกตอาการ

ผปวย SLL ทอยในระยะ III, IV และผปวย CLL Rai good และ intermediate risk จะใชวธเฝาสงเกตอาการ หรอใหการรกษาถามขอบงช ผปวย CLL high risk จะใหการรกษาตงแตแรกวนจฉย ยาเคมบาบดทใช (first line therapy) มหลายชนด (ตารางท 8) จากการศกษาของ Cancer and Leukemia Group B พบวา fludarabine ใหอตราของการตอบสนองและ progression-free survival ดกวา chlorambucil แต overall survival ไมตางกน12 ผปวยทม AIHA หรอ ITP อาจใหการรกษาดวย steroids กอน ผปวยทมประวตการตดเชอบอยๆ ควรไดรบ intravenous immunoglobulin รวมดวย

ผปวยทมการกาเรบของโรคจะพจารณารกษาเมอมขอบงช (แผนภมท 2) ชนดของวธการรกษาพจารณาจากยาทเคยไดรบครงแรกและระยะเวลาทโรคเคยตอบสนอง มการศกษาสนบสนนประโยชนของ alemtuzumab หรอ pentostatin/cyclophosphamide ในผปวยดงกลาว13,14


14

Complete or partial response

แผนภมท 2 แนวทางการรกษาผปวย CLL/SLL SLL (Ann Arbor Local radiotherapy มการกาเรบของโรค Stage I, II) หรอ สงเกตอาการ ขอบงชของการรกษา SLL - มภาวะ autoimmune cytopenia

- มการตดเชอซาๆ - มอาการ ไมม สงเกตอาการ - มอาการจากกอนกดอวยวะ CLL - มระดบเมดเลอดลดลง CLL หรอ SLL (Good risk) - กอนขนาดใหญกวา 8-10 ซม. (Stage III, IV) - มการกาเรบของโรคตดตอกน 6 เดอน ม Purine analog + rituximab CLL - ผปวยตองการ หรอ (Intermediate risk) Single alkylating agent หรอ Combination alkylating agents หรอ CLL Palliative radiotherapy (High-risk)


15

ตารางท 8 ยาเคมบาบดสาหรบผปวย SLL/CLL First line therapy Fludarabine + rituximab

Chlorambucil (pulse or continuous) + prednisolone Cyclophosphamide + prednisolone CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisolone) FC (fludarabine, cyclophosphamide) + rituximab Second line therapy Alemtuzumab Pentostatin, cyclophosphamide + rituximab Chemotherapy (as above) + rituximab or alemtuzumab Follicular lymphoma การวนจฉยโรค (แผนภมท 3)

Follicular lymphoma (FL) แบงเปน 3 grades ตาม WHO classification แนวทางการรกษาผปวย FL, grade 3b จะปฏบตเชนเดยวกบผปวย diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)(แผนภมท 15) การตรวจ immunophenotype มความจาเปนเพอใหการวนจฉยโรคทถกตอง โดยจะพบเปน CD20+, CD10+, CD23+, CD5-, bcl-2+ และ cyclin D1-

การประเมนผปวยกอนการรกษา (แผนภมท 3)

คลายกบในผปวย indolent lymphoma ชนดอนๆ ผปวยสวนใหญจะมโรคแพรกระจายตงแตแรกวนจฉย มหลกฐานพบวาการทา bilateral bone marrow biopsy ใหผลบวกมากกวาการทา unilateral biopsy15 การทา PET scan อาจบอกตาแหนง occult lymphoma ในผปวยทม localized disease16 การทา gallium scan อาจไดประโยชนในการบอกตาแหนงทม histological transformation การรกษา (แผนภมท 4) ผปวยทอยใน stage I, II และมกอนขนาดไมใหญกวา 10 ซม. (non-bulky) ควรรกษาดวยการฉายรงสเฉพาะท 30-36 Gy การใหยาเคมบาบดรวมดวยหรอเพมตาแหนงของการฉายรงส (extended field RT) สามารถ


16

เพมอตรา failure-free survival แตไมเพม overall survival (category 2B)17 ผปวยทมโรคกลบหลงการฉายรงสหรอไมตอบสนองตอการรกษา ควรใหการรกษาเชนเดยวกบผปวยซงอยใน stage III, IV

ขอบงชของการรกษาผปวยทอยในระยะ III, IV หรอ bulky stage II แสดงไวในแผนภมท 4 ผปวยทยงไมมขอบงชของการรกษาอาจใชเพยงเฝาสงเกตอาการ วธการรกษาผปวยกลมนมหลายวธ (ตารางท 9) ควรเลอกวธรกษาทเหมาะสมสาหรบผปวยแตละราย โดยคานงถงอาย จดประสงคของการรกษา ขอบเขตของโรค และ co-morbid conditions ของผปวยเปนสาคญ single alkylating agent ให long-term survival ไมตางจาก combination chemotherapy18 การให rituximab อยางเดยวสามารถทาใหโรคตอบสนอง แตไมมผลตอ long-term survival19 มรายงานพบวา rituximab ใหรวมกบ CVP สามารถเพมอตราการตอบสนองของโรค และ progression free survival เมอเปรยบเทยบกบผปวยทไดรบเพยง CVP อยางเดยว20 การให fludarabine-based therapy หรอ CHOP ใหผลการตอบสนองทด แตยงไมดกวาวธการรกษาอนๆ21,22 ผปวยทมโรคกลบ (relapse) ควรไดรบการทา biopsy เพอยนยนวาผปวยม histological transformation เปน DLBCL หรอไม ผปวยดงกลาวมกม serum LDH สง มกอนโตในตาแหนงหนงตาแหนงใดอยางรวดเรว ม extranodal disease หรอ ม B symptoms ผปวยทม histological transformation ควรรกษาเหมอนผปวย DLBCL ถาผปวยไมเคยได anthracycline มากอน ควรรกษาดวย CHOP แลวตามดวย autologous หรอ allogeneic high-dose therapy (category 2B)23 สาหรบผปวยทมโรคกลบแตไมพบม histological transformation วธการรกษากยงคงมหลายวธ ขนอยกบจดประสงคและการรกษาทเคยไดรบมากอน radioimmunotherapy (90Y-ibritumomab tiuxetan และ 131I-tositumomab) ใหการตอบสนองทด24,25 การทา autologous/allogeneic หรอ non-myeloablative stem cell transplant เปนวธการรกษาทเหมาะสมในผปวยบางราย


17

แผนภมท 3 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย follicular lymphoma การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ขนาดของตบมามทโต ● การตรวจทาง immunophenotype ● Performance status - Paraffin block : CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2 ● B symptoms หรอ ● CBC and differential count - flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10 ● LDH การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Chest X-ray and/ or chest CT scan

●Cytogenetics/FISH สาหรบ t(14;18) ● Abdomen/pelvis CT scan ● Molecular genetic analysis for antigen receptor or ● Bone marrow biopsy/aspirate bcl-2 rearrangement ● HBsAg , Anti HCV • Immunohistochemical: bcl-6, cyclin D1 มประโยชนในผปวยบางราย ● Neck CT scan ● β2 -microglobulin ● Gallium-67 scan

● PET scan ● Uric acid

● Serum protein electrophoresis ● ใหคาแนะนาโอกาสของการเปนหมนหลงรกษา)


18

แผนภมท 4 แนวทางการรกษาผปวย follicular lymphoma (grades 1-2) ฉายรงสเฉพาะท หรอ Complete or Follow-up ทก 3 เดอน Progressive disease Stage I, II ใหยาเคมบาบดตามดวย partial response 1 ป จากนนทก 3-6 เดอน (ถาม transformation (non-bulky) ฉายรงสเฉพาะท (2B) ดแผนภมท 5) หรอ No response Extended-field RT (2B) ขอบงชของการรกษา ไมม สงเกตอาการ ● มอาการ ● กอนกดอวยวะ

Stage II (bulky) ● กอนขนาดใหญ ฉายรงสเฉพาะท (ผปวยทมกอนและ Stage III, IV ● ระดบเมดเลอดตาจากลมโฟมา ตองการเพยง palliative treatment) ● โรคกาเรบในเวลา 6 เดอน หรอ Assess ● ผปวยตองการ ม Single or combined chemotherapy Response หรอ เขาการศกษาวจย


19

แผนภมท 5 แนวทางการรกษาผปวย follicular lymphoma ทม histological transformation เปน diffuse-large-B-cell lymphoma Radioimmunotherapy หรอ Consider auto or Chemotherapy + rituximab Response allo stem cell หรอ transplantation Multiple prior Involved – field RT therapy หรอ Supportive care Histological Auto or allo SCT transformation หรอ Clinical trial to DLBCL Anthracycline-based หรอ สงเกตอาการ Minimal or no chemotherapy + RT prior therapy หรอ Partial response Chemotherapy + rituximab หรอสงเกตอาการ

No response หรอ Clinical trial หรอ Progressive disease Radioimmunotherapy หรอ Supportive care

auto = autologous, allo = allogeneic, SCT = stem cell transplantation, DLBCL = diffuse large B cell lymphoma

Auto or allo SCTหรอ clinical trial

Complete response


20

ตารางท 9 Recommended treatment regimens สาหรบผปวย follicular lymphoma

First-line therapy Rituximab Chlorambucil Cyclophosphamide CVP (Cyclophosphamide, vincristine, prednisolone) + rituximab (Category 2B) Second-line therapy Radioimmunotherapy Autologous stem cell transplantation Allogeneic stem cell transplantation Chemo-immunotherapy (as above) Marginal zone lymphoma (MZL) MZL ประกอบดวยความผดปกตใหญๆ 3 ชนด คอ mucosa–associated-lymphoid tissue (MALT) lymphoma, nodal MZL และ splenic MZL แนวทางการรกษาผปวย nodal MZL ใชเหมอนกบผปวย follicular lymphoma ผปวย MALT lymphoma แบงเปน gastric และ non-gastric MALT lymphoma ซงมแนวทางการรกษาตางกน การวนจฉย MZL อาศยการตรวจ H/E และ immunophenotype ซงลกษณะทพบไดแก CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, cyclin D1-, bcl2+ กรณของ gastric MALT lymphoma การตรวจหา H. pylori เปนสงทจาเปน การตรวจพบ t(11;18) บงถงการจะไมตอบสนองตอการรกษาดวยยาปฏชวนะ26 Gastric MALT Lymphoma การประเมนผปวยกอนรกษา วธการไมตางจากผปวย NHL ชนดอนๆ การตรวจทเพมขนไดแก direct endoscope ของทางเดนอาหาร และการตรวจหา H. pylori (แผนภมท 6)


21

การรกษา (แผนภมท 7-9) แบงตามระยะของโรคดงน Stage IE, H. pylori positive ควรใหการรกษาดวยยาปฏชวนะรวมกบ proton pump inhibitor เนองจากการตอบสนองของโรคคอน ขางชา จงไมควร endoscope กอน 3 เดอนหลงรกษา นอกจากผปวยมอาการเลวลง ผปวยทตรวจพบ t(11;18) มกไมตอบสนองตอยาปฏชวนะ ควรรกษาดวยการฉายรงสเฉพาะทแทน Stage IE, หรอ II, H. pylori negative เนองจากผปวยเหลานมการดาเนนโรคชา และการวนจฉย H. pylori ยงกระทาไดลาบาก จงแนะนาใหยาปฏชวนะรวมกบ proton-pump inhibitor ไปกอน แลวจงประเมนผลการรกษาท 3 เดอน Stage III/IV ขอบงชของการรกษาเชนเดยวกบผปวย follicular lymphoma ผปวยทไมมอาการอาจใชเฝาสงเกตอาการ การรกษาอาจใหเปน single หรอ combination chemotherapy หรอการฉายรงสเฉพาะท


22

แผนภมท 6 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย marginal zone lymphoma การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ขนาดของตบมามทโต ● การตรวจทาง immunophenotype ● Performance status - Paraffin block : CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, CD23 ● B symptoms หรอ ● CBC and differential count - Flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10 ● LDH ● H. Pylori stain (gastric) ● Chest x-ray and/or chest CT scan การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Abdomen/pelvis CT scan ● Cytogenetics/FISH สาหรบ t(11;18) ● HBsAg , Anti HCV ● Molecular genetic analysis for antigen receptor; PCR for t(11;18) มประโยชนในผปวยบางราย ● Immunohistochemical: bcl-6, cyclin D1, bcl-10 ● Neck CT scan ● Endoscopic ultrasound

● Endoscopy with multiple biopsies of anatomical sites

● Additional H. pylori testing (antibody, breath test, etc) ● Upper GI series

● Small bowel follow-through ●Bone marrow biopsy ± aspiration

● ใหคาแนะนาโอกาสของการเปนหมนหลงรกษา


23

แผนภมท 7 Gastric MALT lymphoma (การรกษาครงแรก) Stage IE, ยาปฏชวนะสาหรบ H. pylori H. pylori positive Stage IE or II ยาปฏชวนะสาหรบ H. pylori H. pylori negative หรอ ฉายรงสเฉพาะท ขอบงชของการรกษา Stage III, IV ● มอาการ ไมมขอบงช สงเกตอาการ ● ม GI bleeding ● กอน > 10 ซม. มขอบงช ยาเคมบาบด Endoscope ● กอนกดอวยวะ (single or combined) เปนระยะๆเพอ ● โรคกาเรบในเวลา 6 เดอน หรอ ตดตามโรคกลบ ● ผปวยตองการ ฉายรงสเฉพาะท (ถามโรคกลบรกษา แบบ follicular lymphoma (แผนภมท 4)


24

แผนภมท 8 Gastric MALT lymphoma (3–month restaging) H. pylori negative สงเกตอาการ lymphoma negative ไมมอาการ สงเกตอาการ 3 เดอน H. pylori negative หรอ lymphoma positive ฉายรงสเฉพาะท Endoscopy /biopsy ท มอาการ ฉายรงสเฉพาะท 3 เดอนหลงรกษา (กอน 3 เดอนถามอาการ) 6-month restaging H. pylori positive Second line follow-up lymphoma negative antibiotics endoscopy Stable disease H. pylori positive

lymphoma positive Progressive disease ฉายรงสเฉพาะท


25

แผนภมท 9 Gastric MALT lymphoma (6–month restaging) เคยฉายรงส H. pylori negative สงเกตอาการ lymphoma negative ใหรกษาแบบ Follicular ตดตามทก 3 เดอน lymphoma H. pylori negative ฉายรงสเฉพาะท เปนเวลา 1 ป lymphoma positive หรอ Complete จากนนทก โรคกลบ Systemic รกษาแบบ Follicular response 3 – 6 เดอน diseases lymphoma Endoscopy/biopsy (ถาเคยฉายรงส) เคยไดยาปฏชวนะ Endoscope

และ Biopsy Localized

H. pylori positive ยาปฏชวนะอนๆ disease lymphoma negative

ฉายรงส เคยฉายรงส (รกษาแบบ

No Follicular lymphoma) H. pylori positive ฉายรงสเฉพาะท response lymphoma positive หรอ รกษาแบบ Follicular ไมเคยฉายรงส ฉายรงสเฉพาะท lymphoma (ถาเคยฉายรงส)


26

Non-gastric MALT lymphoma พบไดในหลายตาแหนง ตวอยางเชน ผวหนง ปอด ตอมนาลาย เยอบ conjunctiva ตอมนาตา ตอมลกหมาก รงไข และลาไส ผปวยระยะ IE หรอ II รกษาโดยฉายรงสเฉพาะท (20-30 Gy) อาจทาใหหายขาดจากโรคได ผปวยทเปนในบางตาแหนงเชน ปอด ผวหนง ตอมไทรอยด ลาไสใหญ ลาไสเลก เตานม ควรรกษาดวยการผาตด ผปวยทเปนทเตานม นยมใหฉายรงสรวมดวยหลงผาตด แนวทางการรกษาผปวยระยะท III, IV ใชตามผปวย follicular lymphoma (แผนภมท 10) ผปวยทพบมพยาธสภาพของ large cell lymphoma รวมดวย ควรใหการรกษาแบบผปวย DLBCL Splenic marginal zone lymphoma ผปวยมกมาพบแพทยดวยปญหามามโต พบม lymphoma cell ในกระแสเลอดและมรอยโรคในไขกระดกตงแตเรมวนจฉย การตรวจ flow cytometry จะชวยแยกโรคออกจาก mantle cell lymphoma กลาวคอ ไมพบ CD5 และ cyclin D1 แตพบม CD20+, CD23+ การวนจฉยโรคทแนนอนไดแก ตดมามเพอตรวจดพยาธสภาพ ผปวยบางรายพบมการตดเชอไวรส hepatitis C รวมดวย27 ผปวยทพบม hepatitis C ควรไดรบการรกษาดวยยาตานไวรสถามขอบงช (แผนภมท 11) ผปวยทไมมอาการอนๆ หรอ ไมพบม cytopenia อาจใชเพยงเฝาสงเกตอาการ ผปวยทม cytopenia หรออาการจากมามโต ควรไดรบการทา splenectomy ผปวยทมการกาเรบของโรคหลงตดมามหรอไดรบยาตานไวรส ควรใหการรกษาแบบผปวย follicular lymphoma


27

แผนภมท 10 แนวทางการรกษาผปวย non-gastric MALT lymphoma

ฉายรงสเฉพาะท ฉายรงสเฉพาะท Local หรอ หรอ ตดตามทก recurrence รกษาแบบ Stage I-II พจารณาผาตดในกรณเปนทปอด 3 เดอนเปนเวลา 1 ป Follicular lymphoma เตานม (+ฉายรงส), ผวหนง, จากนนทก 3-6 เดอน stage III, IV (แผนภมท 4) ตอมไทรอยด, ลาไสเลก / ลาไสใหญ ฉายรงสเฉพาะท รกษาแบบ Follicular หรอ Systemic lymphoma stage Stage III, IV รกษาแบบ recurrence III, IV (แผนภมท 4) Follicular lymphoma stage III, IV (แผนภมท 4) Stage I – IV และ รกษาเหมอนผปวย พบรวมกบ DLBCL DLBCL (แผนภมท 15)


28

แผนภมท 11 แนวทางการรกษาผปวย splenic marginal zone lymphoma ใหการรกษา HCV ถามขอบงช Hepatitis C ปรกษาแพทยระบบ positive ทางเดนอาหาร ตดตามทก 3 เดอน ถามโรคกาเรบ เปนเวลา 1ป รกษาแบบผปวย จากนนทก Follicular lymphoma ไมมขอบงชของการรกษา 3 - 6 เดอน Hepatitis C สงเกตอาการ Cytopenia หรอ Splenectomy negative มอาการ


29

Mantle cell lymphoma (MCL) การวนจฉยโรค เกณฑการวนจฉยโรคไดแกลกษณะพยาธสภาพจากสไลดทยอม H/E รวมกบการศกษา immunohistochemistry ประกอบดวย CD5+, CD20+, CD23+ (อาจใหผลลบในบางราย) cyclin D1+ ผปวยทใหผล cyclin D- การตรวจ FISH เพอหา t(11;14) อาจไดประโยชน (แผนภมท 12) การประเมนผปวย คลายคลงกบผปวย lymphoma อนๆ MCL มกมการแพรกระจายเขาไขกระดกตงแตแรกวนจฉย การตรวจเลอดและไขกระดกจงมความสาคญ ผปวยบางรายพบม colon involvement (lymphomatous polyposis) จงแนะนาใหตรวจ colonoscope ในผปวยใหมทกราย ผปวยทม blastic variant ควรตรวจนาไขสนหลงวาม lymphoma cells รวมดวยหรอไม การรกษา (แผนภมท 13) โดยทวไปผปวย MCL มการพยากรณทไมด กลาวคอ ยงไมสามารถรกษาใหหายขาดไดดวย conventional chemotherapy เหมอนในสวนใหญของผปวย indolent lymphoma แตแทนทการดาเนนโรคจะคอยเปนคอยไป กลบมการดาเนนโรคทรนแรงคลายผปวย aggressive lymphoma ในปจจบนยงไมมการรกษาทเปนมาตรฐานสาหรบผปวย MCL รายงานการรกษาสวนใหญมกประกอบดวยผปวยจานวนไมมาก และเปน phase II study แนวทางการรกษาสวนใหญจงไดจากความเหนของผเชยวชาญ ผปวย MCL สวนใหญมกอยในระยะ advanced เมอมาพบแพทย สวนนอยทอยใน stage I, II ผปวย stage I, II อาจใหการรกษาดวยฉายรงสเฉพาะท, combined modality therapy หรอนาผปวยเขาสการศกษาวจย ผปวยระยะ advanced มกรกษาดวย R-Hyper-CVAD (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) ผปวยทรกษาดวยสตรยาเคมบาบดเหลานมกมโรคกลบในระยะ 15-18 เดอนหลงรกษา ถาไมไดรบการปลกถายไขกระดกรวมดวย ผปวยทอายนอยทไมม comorbid condition จงควรรกษาตอดวยการปลกถายไขกระดก28 ผปวยทมโรคกลบหรอโรคดอยา อาจใหการรกษา cyclophosphamide ใหรวมกบ fludarabine หรอ bortezomib หรอ cladribine (ตารางท 10) ผปวยทยงไมเคยปลกถายไขกระดก อาจรกษาดวย autologous หรอ allogeneic stem cell transplant นอกจากนพบวา radioimmunotherapy กใหผลดในผปวยดงกลาว


30

แผนภมท 12 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย mantle cell lymphoma การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ขนาดของตบมามทโต ● การตรวจทาง immunophenotype ● Performance status - Paraffin block: CD20, CD3, CD5, cyclin D1, ● B symptoms หรอ ● CBC and differential count - Flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10 ● LDH ● Chest x-ray and/or chest CT scan การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Abdomen/pelvis CT scan ● Cytogenetics/FISH สาหรบ t(11;14) ● Bone marrow biopsy/aspirate ● Molecular genetic analysis for antigen receptor ● Colonoscopy Rearrangement: bcl-1 ● HBsAg , Anti HCV

● Immunohistochemical: CD43, p53 , TdT มประโยชนในผปวยบางราย ● Neck CT scan ● β2 -microglobulin ● Upper GI endoscopy

● Uric acid

● Lumbar puncture (blastic variant) ● ใหคาแนะนาโอกาสของการเปนหมนหลงรกษา


31

แผนภมท 13 แนวทางการรกษาผปวย mantle cell lymphoma Combined modality Stage I, II หรอ (พบนอยมาก) ฉายรงสเฉพาะท Complete Relapse หรอ response นาเขาการศกษาวจย -Second line therapy with ตดตามทก 3 เดอน palliative intentionเชน Partial เปนเวลา 1 ป - radiation Combination chemotherapy response จากนนทก 3 – 6 เดอน - Fludarabine-based + rituximab treatment Stage III, IV หรอ - นาเขาการวจย นาเขาการวจย Progression หรอ เฝาเพยงสงเกตอาการ (highly selected cases)


32

ตารางท 10 Recommended treatment for mantle cell lymphoma First-line Therapy • Rituximab + HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) followed by ASCT (patients < 65 yr) • Rituximab + CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone), followed by ASCT

(patients < 65 yr) • Rituximab + EPOCH (etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) Second-line Therapy • FC (fludarabine, cyclophosphamide) ± rituximab • PCR (pentostatin, cyclophosphamide, rituximab) • Cladribine Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) การวนจฉยโรค (แผนภมท 14) DLBCL เปนลมโฟมาทพบบอยทสดในผใหญ ลกษณะ immunophenotype ทพบคอ CD20+, CD45+, CD3- markers ทควรตรวจไดแก T-cell marker, CD30 (เพอแยก anaplastic large cell lymphoma) และ Tdt, CD79a (เพอแยก lymphoblastic lymphoma) การตรวจประเมนกอนรกษา (แผนภมท 14) มความจาเปนเพอใหทราบถงตาแหนงของโรค และ risk group โดยเกณฑ IPI ซงจะนามาใชเปนขอมลสาคญในการพจารณาเลอกวธการรกษาทเหมาะสม การตรวจ gallium หรอ PET scan จะใหผลบวกในผปวย DLBCL มากกวาผปวยลมโฟมาชนดอนๆ การตรวจนาไขสนหลงมกกระทาในผปวยทมรอยโรคใน paranasal sinus, ถงอณฑะ, peri-orbital, paravertebral, parameningeal หรอในไขกระดก


33

การรกษา (แผนภมท 16-18) จดประสงคของการรกษาไดแก ทาใหหายขาด เนองจากรอยละ 50 ของผปวย DLBCL สามารถรกษาใหหายขาดจากโรคได ผปวย stage I, II ทไมม risk factor (แผนภมท 15) ควรรกษาดวย CHOP 3-4 cycles ตามดวยฉายรงสเฉพาะท (category I) สาหรบผปวยทม bulky disease หรอเปน primary extranodal disease ควรรกษาดวย CHOP 6-7 cycles ตามดวยฉายรงสเฉพาะท + rituximab ผปวย stage III, IV ทอยในกลม low/low-intermediate risk ควรรกษาดวย CHOP 6-8 cycles รวมกบ rituximab (category I) ผปวย high/high-intermediate risk ยงไมมการรกษาทเปนมาตรฐาน ยกเวนผปวยทอาย > 60 ป ควรรกษาดวย rituximab-CHOP (category I) หลงไดรบยา 3-4 cycles ผปวยควรไดรบการตรวจทเคยใหผลบวกซา ผปวยทยงไมมการตอบสนองในระยะนควรเปลยนวธรกษาใหม การตรวจ PET หรอ gallium scan สามารถแยก fibrosis จาก active disease ในกรณทยงพบกอนจากการตรวจ CT ผปวยทมโรคกลบหรอไมตอบสนองตอ induction chemotherapy ควรไดรบการรกษาดวย salvage chemotherapy (ตารางท 11) และถาตอบสนองด ควรใหการรกษาตอดวยการปลกถายไขกระดก29


34

แผนภมท 14 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย diffuse large B-cell lymphoma การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ขนาดของตบมามทโต ● การตรวจทาง immunophenotype ● Performance status - Paraffin block: CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2 protein, bcl-6, Ki-67 ● B symptoms หรอ ● CBC and differential count - Flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10 ● LDH การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Chest x-ray and/or chest CT scan ● Molecular genetic analysis for antigen receptor rearrangement: ● Abdomen/pelvis CT bcl-2, bcl-1, c-myc rearrangements ● MUGA scan or echocardiogram ● Immunohistochemical: CD43, cyclin D1, kappa/lambda ratio ● Bone marrow biopsy/aspirate

● International prognostic index ● HBsAg , Anti HCV

มประโยชนในผปวยบางราย ● Neck CT scan ● β2 -microglobulin ● Gallium-67 scan ● PET scan ● HIV

● Lumbar puncture, if paranasal, testicular, parameningeal, periorbital, paravertebral, CNS, bone marrow involvement หรอ HIV lymphoma ● ใหคาแนะนาโอกาสของการเปนหมนหลงรกษา


35

แผนภมท 15 แนวทางการรกษาผปวย diffuse large B-cell lymphoma ม risk factors ● LDH สง CHOP 6-8 cycles + rituximab + Non-bulky ● Stage II ฉายรงสเฉพาะท (< 10 ซม.) ● อาย > 60 ป (category 2B สาหรบ RT) ● Performance Stage I, II status > 2 CHOP 3-4 cycles + rituximab + ฉายรงสเฉพาะท ไมม risk factors (category 1) Bulky CHOP 3-4 cycles + rituximab + (> 10 ซม.) ฉายรงสเฉพาะท (category 1) Low/low – intermediate CHOP 6-8 cycles risk by IPI + rituximab (category 1)30,31 Stage III, IV (IPI 0-1) CHOP 6-8 cycles High/high-intermediate + rituximab ถาผปวยอาย > 60 ป (category 1)30 risk by IPI + rituximab ถาผปวยอาย < 60 ป (IPI > 2) หรอ นาเขาสการวจย


36

ตารางท 11 Recommended treatment regimens ผปวย diffuse large B-cell lymphoma First-line Therapy • Rituximab + CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone) • Rituximab + EPOCH (etoposide, prednisolone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) Second-line Therapy • ICE – ifosfamide, carboplatin, etoposide • DHAP – dexamethasone, cisplatin, cytarabine • MINE – mesna, ifosfamide, mitoxantrone, etoposide • ESHAP – etoposide, methylprednisolone, cytarabine, cisplatin • miniBEAM – carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan


37

แผนภมท 16 การประเมนผลและตดตามผลการรกษาผปวย diffuse large B-cell lymphoma ระยะ I, II Complete response (CR) ตดตามทก 3 เดอน เปนเวลา 2 ป หรอ CRu จากนนทก 6 เดอน เปนเวลา 3 ป

ตดตามทก 3 เดอน CR เปนเวลา 2 ป Stage I, II Auto SCT สงตรวจซาการตรวจ จากนนทก 6 เดอน กอนฉายรงส ควรสงตรวจซา หรอ ทเคยใหผลบวก เปนเวลา 3 ป การตรวจทเคยใหผลบวก ฉายรงสเฉพาะท Rebiopsy ถา PR กอนการรกษา Partial response หรอ CT/galliumหรอ ดแผนภมท 18 Rebiopsy ถา CT/gallium หรอ (PR) นาเขางานวจย PET scan ทให PET scan ยงใหผลบวก ผลบวก NR, PD No response (NR) หรอ ดแผนภมท 18 Progressive disease (PD)


38

แผนภมท 17 การประเมนผลและตดตามผลการรกษาผปวย diffuse large B-cell lymphoma ระยะ III, IV ตดตามทก 3 เดอน เปนเวลา 2 ป Complete response ให CHOP จน สงตรวจซาการ CR จากนนทก 6 เดอน

(CR) หรอ CRu 6-8 courses ตรวจทเคยใหผล เปนเวลา 3 ป Stage III, IV บวก Rebiopsy หลงไดรบยา 3-4 courses ให CHOP จน ถาม residual PR ควรสงตรวจซา การตรวจ Partial response 6-8 course disease ดแผนภมท 18 ทเคยใหผลบวกกอน (PR) หรอ การรกษา นาเขางานวจย NR, PD Rebiopsy เมอมขอบงช No response (NR) หรอ ดแผนภมท 18 Progressive disease (PD)


39

แผนภมท 18 แนวทางการรกษาผปวย relapsed /refractory diffuse large B-cell lymphoma Auto SCT (category 1) + ฉายรงสเฉพาะท CR, PR หรอ Non – cross เขาสงานวจย เหมาะสม resistant regimen+/- นาเขางานวจย rituximab หรอ Relapsed/ NR individual approach Refractory พจารณาปลกถาย Disease ไขกระดก ไมเหมาะสม นาเขางานวจย (อายมาก, ม หรอ co-morbid condition individual approach

เปนตน)

Auto SCT = Autologous stem cell transplantation


40

Highly aggressive lymphoma Burkitt lymphoma (BL) และ lymphoblastic lymphoma (LL) เปนลมโฟมาทเซลลมการแบงตวสง มกแพรกระจายเขาไขกระดก และ meninges ในเวลารวดเรว รอยละ 90 ของผปวย LL เปนชนด T-cell มกพบในผปวยเพศชายอายนอย และมาพบแพทยดวยกอนใน mediastinum การวนจฉย (แผนภมท 19, 21) ลกษณะ immunophenotype ผปวย BL: SIg, CD10+, CD20+, Tdt-, Ki67+ (100%), bcl 2- ผปวย B-cell LL: SIg-, CD10+, CD19+, CD20-/+, Tdt+ ผปวย T-cell LL: SIg-, CD1a+/-, CD2+, CD3-/+, CD7+, CD4/8+/+, CD19/20-, Tdt+ การประเมนผปวย (แผนภมท 19, 21) ไดแก CT scan ชองทรวงอก, ชองทอง, การตรวจไขกระดก, การตรวจนาไขสนหลง, serum LDH, anti HIV (ในผปวย BL) การรกษา กอนรกษาผปวยทกรายตองไดรบการปองกนภาวะ tumor lysis syndrome ซงไดแก ให allopurinol และ hydration ผปวย BL ตอบสนองดตอ short course intensive chemotherapy ซงมกประกอบดวย alkylating agents, anthracycline, intrathecal chemotherapy และ high-dose methotrexate30 (แผนภมท 20) ผปวย LL ควรไดรบการรกษาคลายคลงกบผปวย ALL31 (แผนภมท 22)


41

แผนภมท 19 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย Burkitt lymphoma

การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ขนาดของตบมามทโต ● การตรวจทาง immunophenotype ● Performance status - Paraffin block: CD20, CD3, CD10, Ki-67 ● B symptoms หรอ ● CBC and differential count - Flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, CD10, TdT ● LDH, Uric acid, BUN, Cr, LFT, electrolytes การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Chest x-ray and/or ● Molecular genetic analysis for antigen receptor rearrangement: chest CT scan C-myc rearrangement ● Abdomen/pelvis CT scan ● Immunohistochemical: TdT ● Bone marrow biopsy/aspirate

● Lumbar puncture ● HBsAg, anti HCV ● HIV

มประโยชนในผปวยบางราย ● Neck CT scan ● β2 -microglobulin



42

แผนภมท 20 แนวทางการรกษาผปวย Burkitt lymphoma ประเมนปจจยเสยง Induction therapy Relapse Combination chemotherapy ตดตามทก 2 เดอน Best supportive care regimen including CR เปนเวลา 1 ป หรอ กลมเสยงตา Prophylaxis for ● Intensive alkylating จากนนทก 3 เดอน นาเขางานวจย ● LDH ปกต tumor lysis agents เปนเวลา 1ป ● สามารถผาตดเอา syndrome ● Anthracycline จากนนทก 6 เดอน กอนออกไดหมด ● Intrathecal chemotherapy Best supportive care ● High-dose MTX < CR หรอ หรอ นาเขางานวจย นาเขาการวจย ตดตามทก 2 เดอน Combination chemotherapy เปนเวลา 1 ป Best supportive care Regimen including CR จากนนทก 3 เดอน หรอ ● Intensive alkylating เปนเวลา 1ป นาเขางานวจย

agents จากนนทก 6 เดอน Prophylaxis for ● Anthracycline หรอ

กลมเสยงสง tumor lysis ● Intrathecal chemotherapy Consolidation Best supportive care syndrome ● High-dose MTX (clinical trial) หรอ หรอ นาเขางานวจย นาเขาการวจย < CR Best supportive care หรอนาเขางานวจย


43

ตารางท 12 Recommended treatment regimen for Burkitt lymphoma Low Risk- Combination Regimens ● CODOX-M: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, high-dose methotrexate

● HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) + methotrexate + cytarabine

High Risk- Combination Regimens ● CODOX-M/IVAC: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, high-dose methotrexate + ifosfamide, etoposide, high-dose cytarabine ● HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) + methotrexate

+ cytarabine + rituximab


44

แผนภมท 21 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย lymphoblastic lymphoma การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ขนาดของตบมามทโต ● การตรวจทาง immunophenotype ● Performance status - Paraffin block: CD20, CD3, CD5, CD10, TdT, CD1a, cyclin D1 ● B symptoms หรอ ● CBC and differential count - Flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10, ● LDH, BUN, Cr, LFT, Uric acid, Electrolytes CD7, CD4, CD8, cytoplasmic CD3, TdT ● Chest x-ray and/or chest CT scan การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Abdomen/pelvis CT scan ● Cytogenetics ● Lumbar puncture ● Molecular genetic analysis for antigen receptor and oncogene ● Bone marrow biopsy/aspirate rearrangement ● HBsAg, Anti HCV ● Immunohistochemical: CD22, CD4, CD8, CD79 a มประโยชนในผปวยบางราย

● MRI / CT Brain ● β2 -microglobulin



45

แผนภมท 22 แนวทางการรกษาผปวย lymphoblastic lymphoma Induction therapy Relapse ALL-like regimens สงเกตอาการ Reinduction with Including dose intensive CR หรอ combination Prophylaxis cyclophosphamide and นาเขางานวจย chemotherapy ผปวย for anthracycline and หรอ Stage I-IV tumor lysis standard vincristine สงเกตอาการ นาเขางานวจย syndrome and asparaginase and PR หรอ intrathecal chemotherapy นาเขางานวจย


46

ตารางท 13 Recommended treatment regimen for lymphoblastic lymphoma • HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone) + methotrexate + cytarabine • Standard ALL regimen AIDS-related-B-cell lymphoma ประกอบดวย 3 ชนดใหญๆ ไดแก BL, DLBCL และ primary CNS lymphoma (PCNSL) ผปวย BL มกมระดบ CD4 ไมตามากนก ตรงขามกบผปวย PCNSL มกมระดบ CD4 ตามากเมอแรกวนจฉย การวนจฉย (แผนภมท 23) แนวทางการวนจฉยโรคกระทาเชนเดยวกบผปวย non-HIV ขอสาคญคอตองแยก BL ออกจาก DLBCL ผปวยบางรายอาจพบเปน Hodgkin lymphoma หรอ indolent lymphoma อนๆได การประเมนผปวย (แผนภมท 23) นอกจากการตรวจทางหองปฏบตการตางๆ ผปวยควรไดรบการตรวจนาไขสนหลง CD4 และ viral load การรกษา (แผนภมท 24) ยงไมมการรกษาทเปนมาตรฐานในปจจบน ปจจยสาคญไดแก การให highly active anti-retroviral therapy (HAART) รวมดวยตงแตแรก การให prophylaxis intrathecal chemotherapy ผปวย BL ควรรกษาดวย CODOX-M/IVAC regimen32 และผปวย DLBCL ควรรกษาดวย CHOP ยงไมมหลกฐานยนยนวา การให rituximab รวมดวย สามารถทาใหผลการรกษาดขน33


47

แผนภมท 23 แนวทางการตรวจวนจฉยผปวย AIDS-related B-cell lymphoma การวนจฉย การประเมนกอนการรกษา

การตรวจทจาเปนในผปวยทกราย จาเปนในผปวยทกราย ● ทบทวนพยาธวทยาจากสไลดทยอม H/E อยางละเอยด ● ตรวจรางกาย; ตอมนาเหลอง, Waldeyer’s ring, ขนาดของตบมามทโต (การตรวจ FNA ไมเพยงพอ) ● Performance status ● การตรวจทาง immunophenotype ● B symptoms - Paraffin block: CD20, CD3, CD10, Ki-67, bcl-2, CD138 ● CBC and differential count หรอ ● LDH, Uric acid, BUN, Cr, LFT, Electrolytes - Flow cytometry: kappa/lamba, CD19, CD20, CD5, ● Chest x-ray PA and lat and/or chest CT scan CD3, CD8, CD10, TdT ● Abdomen/pelvis CT scan

การตรวจทมประโยชนในผปวยบางราย ● Bone marrow biopsy/aspirate ● Molecular genetic analysis for antigen receptor ● Lumbar puncture and oncogene rearrangement ● CD4 count ● Immunohistochemical ● HIV - PTCL : CD43, CD45RO, CD2, CD5, CD4, CD8 ● HBsAg , Anti HCV - Hodgkin disease : CD15, CD30 ● Viral load ● Cytogenetic / FISH มประโยชนในผปวยบางราย

● Epstein-Barr virus (EBER) ● Neck CT scan ● UGI/barium enema/endoscopy

● Plain bone X-ray and bone scan ● Gallium – 67 or PET scan

● Brain MRI / CT ● β2 -microglobulin



48

แผนภมท 24 แนวทางการรกษาผปวย AIDS-related B-cell lymphoma - Antiretrovirals - รกษาเหมอนผปวย BL (CODOX-M/IVAC) (แผนภมท 20)

CD4 >200 หรอ (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, Antiviral naive high-dose MTX+ifosfamide, etoposide, high-dose ara-C) Burkitt - G-CSF ในผปวยทกราย หรอ lymphoma - นาเขางานวจย

- CHOP หรอ CHOP with high dose MTX (< 3 g/m2) CD 4 < 100 - G-CSF ในผปวยทกราย - Antiretrovirals หรอ

- นาเขางานวจย - แผนภมท 15

- Antiretrovirals DLBCL - G-CSF ผปวยทกราย

- Intrathecal therapy (category 2B) หรอ - นาเขางานวจย

- High-dose MTX - Radiation Primary CNS - Antiretrovirals หรอ lymphoma - นาเขางานวจย


49


1. Parkin M, Ferlay J. Non-Hodgkin’s lymphoma. In Deerasamee S, Martin N, Sontipong S, et al, eds. Cancer in Thailand, Vol II, 1992-1994. IARC Technical Report No.34. Lyon 1999: pp 71-4. 2. Intragumtornchai T, Wannakrairoj P, Chaimongkol B, et al. Non-Hodgkin’s lymphomas in Thailand: a retrospective pathologic and clinical analysis of 1391 cases. Cancer 1996;78:1813-9. 3. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997. Ann Oncol 1999;10:1419-32. 4. Intragumtornchai T, Wannagrairot P, Sutcharitchan P, Swasdikul D. Non-Hodgkin’s lymphoma in

Thai patients according to the Revised European American Classification. Asian Pac J Allergy Immunol 1999;17(Supply1):abstract 2103.

5. Rubin P, Keys H. The staging and classification of cancers: a unified approach. In Principles of Cancer Treatment, edited by S.K. Carter, E. Glatstein and R.B. Livingston RB 1982, p 22. New York. McGraw-Hill.

6. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-94.

7. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104:1258-65. 8. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff, K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the Committee on

Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Research 1971;31:1860-1. 9. Hambin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated lg V(H) genes are associated with a more

aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999;94:1848-54. 10. Crespo M, bosch F, Villamor N, et al. ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin-

variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003;348:1764-75. 11. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-34. 12. Rai KR, Peterson BL, Applbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary

therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343:1750-7.


50

13. Keating MJ, Flinn l, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;19:1414-20.

14. Weiss MA, Maslak PG, Jurcic JG, et al. Pentostatin and cyclophosphamide: an effective new regimen in previously treated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2003;21:1278-84.

15. Juneja SK, Wolf MM, Cooper lA. Value of bilateral bone marrow biopsy specimens in non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Pathol 1990;43:630-2. 16. Jerusalem GH, Beguin YP. Positron emission tomography in non-Hodgkin’s lymphoma (NHL):

relationship between tracer uptake and pathological findings, including preliminary experience in the staging of low- grade NHL. Clin Lymphoma 2002;3:56-61.

17. MacManus MP, Seymour JF. Management of localized low-grade follicular lymphomas. Australas Radiol 2001;45:326-34.

18. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2003;21:5-15.

19. Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 2003;21:1746-51.

20. Marcus R, Imrie K, Belch A et al. An international multi-Centre, randomized, open-Label, phase III trial comparing rituximab added to CVP chemotherapy to CVP chemotherapy rituximab added to CVP chemotherapy to CVP chemotherapy alone in untreated stage III/IV follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2003;102:28a (Abstract).

21. McLaughlin P, Hagemeister FB, Rodriguez MA, et al. Safety of fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone combined with rituximab in the treatment of stage IV indolent lymphoma. Semin

Oncol 2000;27:37-41. 22. Czuczman MS, Fallon A, Mohr A, et al. Rituximab in combination with CHOP or fludarabine in low-

grade lymphoma. Semin Oncol 2002;29:36-40. 23. Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR, et al. High-dose therapy with autologous hematopoietic rescue

for follicular low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1997;15:445-50.


51

24. Kaminski MS, Zelenetz AD, Press OW, et al. Pivotal study of iodine I 131 tositumomab for chemotherapy- refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2001;19:3918-28.

25. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3262-69.

26. Liu H, Ruskon-Fourmestraux A, Lavergne-Slove A, et al. Resistance of t(11;18) positive gastric mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma to Helicobacter pylori eradication therapy. Lancet 2001;357:39-40.

27. Weng WK, Levy S. Hepatitis C virus (HCV) and lymphomagenesis. Leuk Lymphoma 2003;44:1113-20.

28. Romaguera JE, Khouri IF, Kantarjian HM, et al. Untreated aggressive mantle cell lymphoma: results with intensive chemotherapy without stem cell transplant in elderly patients. Leuk Lymphoma 2000;39:77-85.

29. Velasquez WS, Cabanillas F, Salvador P, et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP). Blood 1988;117-22.

30. Achwenn MR, Blattner SR, Lynch E, et al. HiC-COM: a 2-month intensive chemotherapy regimen for children with stage III and IV Burkitt’s lymphoma and B-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1991;9:133-38.

31. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al. Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 2001;19:4014-22.

32. Wang ES, Straus DJ, Teruya-Feldstein J, et al. Intensive chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, high-dose methotrexate/ifosfamide, etoposide, and high-dose cytarabine (CODOX-M/IVAC) for human immunodeficiency virus-associated Burkitt lymphoma. Cancer 2003;98:1196-1205.

33. Kaplan LD, Lee J, Scadden DT. No benefit from rituximab in a randomized phase III trial of CHOP with or without rituximab for patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: updated data from AIDS

malignancies consortium study 010. Blood 2003;102:409a (Abstract).



Chronic Myeloid Leukemia


2

สารบญ หนา

นยาม 3 แนวทางการวนจฉย 3 แนวทางการรกษา 7 แผนภม

แผนภมท 1 แนวทางการวนจฉย chronic myeloid leukemia 4 แผนภมท 2 ขนตอนการรกษา chronic myeloid leukemia 16

ตาราง ตารางท 1 การวนจฉย accelerated phase 5 ตารางท 2 การวนจฉย blastic phase 6 ตารางท 3 Criteria for cytogenetic and hematologic response 9 ตารางท 4 เปรยบเทยบผลการรกษาดวย interferon กบ 10 conventional chemotherapy ตารางท 5 การดแลผปวยทเกดภาวะแทรกซอนจาก imatinib 15



3

Chronic Myeloid Leukemia (CML) นยาม Chronic Myeloid Leukemia (CML) คอ มะเรงเมดเลอดขาวชนดเรอรง จดอยในกลม chronic myeloproliferative disorder เกดจากความผดปกตในระดบ pluripotential stem cells ลกษณะสาคญคอ พบเซลลเมดเลอดขาวชนด myeloid เพมขน และมากกวารอยละ 95 ของผปวยตรวจพบ Philadelphia chromosome พบไดทงในเดกและผใหญ แตสวนใหญพบในผใหญ อายเฉลยในตางประเทศ 55-60 ป1 แตในประเทศไทย อายเฉลยจะนอยกวา ประมาณ 38-42 ป2 ขอมลของสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย ป 2547) พบในผชายมากกวาผหญงเลกนอย (1:3:1)3 อาการทนามาพบแพทยมกเปนอาการทไมเฉพาะเจาะจง เชน ออนเพลย ไมมแรง นาหนกลด อดอด แนนทอง คลากอนไดทชายโครงซาย บางรายอาจไมมอาการเลย แตตรวจพบเมดเลอดขาวสงจากการตรวจสขภาพทวไป3-5 การดาเนนโรคแบงเปน 3 ระยะ คอ chronic phase, accelerated phase และ blastic phase ผปวยอยใน chronic phase ประมาณ 3-5 ป จงเขาสระยะ accelerated phase และหรอ blastic phase และเมอเขาสระยะ blastic phase มกจะเสยชวตภายในระยะเวลาสน ประมาณ 6 เดอน 3,4 แนวทางการวนจฉย โดยทวไปการวนจฉยโรคกระทาไดไมยาก ผปวยสวนใหญตรวจพบเมดเลอดขาวสงเปนแสนรวมกบพบมามโต เมดเลอดขาวทขนสง เมอดจากสเมยรเลอดจะพบตวออนของ myeloid ทกระยะ โดยเฉพาะระยะ myelocyte และ metamyelocyte และทสาคญจะพบ basophil ขนสง ปญหาททาใหวนจฉยคอนขางยาก คอ ผปวยทตรวจพบเมดเลอดขาวนอยกวา 50x109 /L ซงมกไมมอาการ ตรวจรางกายมกปกต คลามามไมได ทาใหตองแยกจาก leukemoid reaction โดยการตรวจ leukocyte alkaline phosphatase (LAP) score และลกษณะ chromosome ในไขกระดก โดยพบวาใน CML คา LAP จะตามากตางจาก leukemoid reaction การตรวจ chromosome ถาพบ Ph chromosome ถอเปนการยนยนการวนจฉยโรค CML4,5 การตรวจทางหองปฏบตการทจาเปนในผปวยทกราย ไดแก CBC, bone marrow aspiration and biopsy, leukocyte alkaline phosphatase (LAP) score, chromosome study, BUN, creatinine, uric acid, liver function test (แผนภมท 1) การตรวจตางๆ สามารถแยกผปวยเปน 3 phases ไดแก chronic phase, accelerated phase และ blastic phase (ตารางท 1 และ 2)


4

แผนภมท 1 แนวทางการวนจฉย chronic myeloid leukemia

Chronic phase adult CML

• H&P • CBC, platelets • Chemistry profile • Bone marrow aspirate

and biopsy • Morphologic review

• Percent blasts • Percent basophils

• Karyotypic cytogenetics

Ph1 negative

Ph1 negative

PCR and/or FISH

BCR-ABL negative

BCR-ABL positive

Evaluate for other myeloproliferative diseases

ดแผนภมท 2


5

ตารางท 1 การวนจฉย accelerated phase

Criteria of Sokal et al • Peripheral blood or marrow

blasts ≥ 5 • Basophils > 20% • Platelet count ≥ 1000x109/L

despite adequate therapy • Clonal evolution • Frequent Pelger-Huet-like

neutrophils, nucleated erythrocytes, megakaryocyte nuckear fragments

• Marrow collagen fibrosis • Anemia or thrombocytopenia

unrelated to therapy • Progressive splenomegaly • Leukocyte doubling time < 5

days • Fever of unknown origin

International Bone Marrow Transplant Registry Criteria • Leukocyte count difficult to

control with hydroxyurea or busulfan

• Rapid leukocyte doubling time (< 5 days)

• Peripheral blood or marrow blasts ≥ 10%

• Peripheral blood or marrow blasts and promyelocytes ≥ 20%

• Peripheral blood basophils and eosinophils ≥ 20%

• Anemia or thrombocytopenia unresponsive to hydroxyurea or busulfan

• Persistent thrombocytosis • Clonal evolution • Progressive splenomegaly • Development of myelofibrosis

Criteria Used at M.D. Anderson Cancer Center • Peripheral blood blasts

≥ 15% • Peripheral blood blasts and

promyelocytes ≥ 30% • Peripheral blood basophils

≥ 20% • Platelet count ≤ 100 x 109/L

unrelated to therapy • Clonal evolution Adapted, with permission, from Faderl S, et al. Chronic myelognous leukemia: Biology and therapy. Ann Intern Med 131:207-219, 1999. The American College of Physicans-American Society of Internal Medicine of the translation.

World Health Organization (WHO) Criteria

• Blasts 10-19% of WBCs in

peripheral and/or nucleated bone marrow cells

• Peripheral blood basophils ≥ 20%

• Persistent thrombocytopenia (< 100x109/L) unrelated to therapy, or persistent thrombocytosis (> 1000x 109/L) unresponsive to therapy

• Increasing spleen size and increasing WBC count unresponsive to therapy

• Cytogenetic evidence of clonal evolution


6

ตารางท 2 การวนจฉย blastic phase

World Health Organization (WHO) Criteria • Blasts ≥ 20% of peripheral

blood white cells or of nucleated bone marrow cells

• Extramedullary blast proliferation

• Large foci or clusters of blasts in the bone marrow biopsy

International Bone Marrow Transplant Registry • ≥ 30% blasts in the blood

marrow, or both • Extramedullary infiltrates of

leukemic cells


7

แนวทางการรกษา Busulfan เรมนามาใชเมอ 40-50 ปทผานมา6 ขอดคอเปนยากน ราคาไมแพง แตผลขางเคยงทสาคญ คอกดไขกระดกคอนขางมากและนาน อาจเกดมพงผดของปอด ไขกระดก หรอ endocardium ผวหนงดา มลกษณะคลายผปวย Addison’s disease7 ขนาดของยาทใช คอ 0.1 mg/kg/d ใหจนกวาเมดเลอดขาวลดลง 50% จงลดขนาดยาลงครงหนง โดยทวไปปรบยาใหเมดเลอดขาวอยในชวง 20-50x109 /L ควรหยดยาเมอเมดเลอดขาวนอยกวา 15-20x109 /L และเรมใหใหมเมอมากกวา 50x109 /L 3, 8 สวนใหญขนาดของยาทใชในระหวาง maintenance อยท 2-4 mg /day จากการศกษาพบวาผปวย CML ทไมไดรบการรกษามอตราของการมชวตท 5 ป 10% และคาเฉลยของระยะเวลาทมชวต เทากบ 29 เดอน9 แตหลงจากมการนา busulfan มาใชพบวาอตราการมชวตท 5 ป เพมขนเปน 23% และคาเฉลยของระยะเวลาทมชวตประมาณ 40-50 เดอน 5, 10 (category 2A) จากขอมลขางตนการให busulfan จะเพมอตราของ survival มากกวาผปวยทไมไดรบการรกษา Hydroxyurea ใน ค.ศ. 1972 Kenedy รายงานผลการรกษาผปวย CML 20 ราย โดยใช hydroxyurea พบวาคอนขางด ผปวยสามารถม complete hematologic remission (CHR) และผลขางเคยงนอย11 เรมยาทขนาด 40-50 mg/d 3, 8 โดยปรบยาใหเมดเลอดขาวอยในชวง 5-10x109 /L ขนาดยาทใช maintenance คอประมาณ 0.5-2 g/ d 3, 8, 12 ผปวยทรกษาดวย hydroxyurea ม survival ดกวาผปวยทรกษาดวย busulfan 13, 14 จาก randomized multicenter trials ศกษาผปวย 441 ราย เปรยบเทยบผลการรกษาดวย hydroxyurea และ busulfan พบวาผปวยทไดรบ hydroxyurea มคา median survival 58.2 เดอน เทยบกบ 45.4 เดอน ในผปวยทรกษาดวย busulfan 14 (category 1) และจากการศกษาของ International Bone Marrow Transplant Registry พบวา ผปวยทได hydroxyurea กอนการรกษาดวย allogeneic bone marrow transplantation ไดผลการรกษาดกวาผปวยทได busulfan กอนทา transplantation 15 (category 2A) จากขอมลนแสดงวาการรกษาดวย hydroxyurea ใหผลดกวา busulfan ชดเจน (category 1) ทง busulfan และ hydroxyurea สามารถควบคมโรคใหเขาส complete hematologic remission แตนอยมากทจะทาใหเกด cytogenetic remission เมอเวลาผานไป ผปวยเกอบทงหมดจะเขาสระยะ accelerated phase และ blastic phase เพราะฉะนนการใหเฉพาะยาดงกลาว ถอเปนเพยง palliative treatment4Interferon (IFN)


8

เรมนามารกษาผปวย CML ตงแต ค.ศ.198016, 17 พบวาสามารถทาใหเกด complete hematologic remission และบางรายพบม cytogenetic remission16, 17 (ตารางท 3) แตไดผลเฉพาะผปวยทเปน chronic phase ไมไดผลในผปวย advance phase18, 19 หลงจากนนมรายงานการรกษาผปวย CML ระยะ chronic phase ดวย IFN จานวนมาก16, 17, 20 ตารางท 4 แสดงผลการศกษาของ randomized trials22-25 (category 1) เปรยบเทยบระหวาง IFN กบ conventional chemotherapy (busulfan หรอ hydroxyurea) ซงสรปผลไดดงน

1. กลมทได IFN ม major cytogenetic response (Ph chromosome < 35% ในไขกระดก) มากกวา

2. กลมทได IFN ม 5-year survival และ median survival สงกวากลมทได busulfan หรอ hydroxyurea ยกเวนการศกษาของ Hehlmann และคณะพบวา กลมทได IFN แมวา median survival นานกวากลมทได hydroxyurea แตไมมนยสาคญทางสถต (p=0.44) สาเหตอาจเนองจากผปวยในการศกษานเปนผปวย high risk มากกวาการศกษาอน เฉลยแลวผทได IFN จะม survival นานกวา chemotherapy ประมาณ 20 เดอน

3. ผทได major cytogenetic response มอตราของ survival ระยะยาวสงกวากลมทไมไดอยางมนยสาคญทางสถต23-25 ยกเวนการศกษาของ Hehlmann และคณะ

4. ผทไดรบ IFN พบมอาการขางเคยงมากกวาผทไดรบ chemotherapy และรอยละ 16-20 ของผปวยตองหยด IFN จากอาการขางเคยง

5. จากการศกษาของ United Kingdom-Medical Research Council (UK-MRC) ผปวยทได IFN แมไมม cytogenetic remission กพบวาม survival นานกวากลมทได chemotherapy (p<0.05)24 การศกษาของ Ohnishi และคณะ พบวาผปวยทไมม cytogenetic remission แตไดรบ IFN กมแนวโนมทจะม survival ในระยะยาวดกวาผทไดรบ busulfan แมไมมนยสาคญทางสถต (5-year survival, 54% vs 15%)25

6. คาเฉลยของขนาดของ IFN ทผปวยไดรบเทากบ 2-4.28 mU/m2/d จากตารางท 4 จะพบวาผปวยทได IFN ขนาดสงมแนวโนมทจะได major cytogenetic remission สงขน แตยงไมม randomized controlled trial ทจะสรปถงขนาดยาทเหมาะสม ม randomized trial ของ Benelux CML Study Group ศกษาผปวย 195 ราย เปรยบเทยบระหวางผปวยทได hydroxyurea อยางเดยวกบ hydroxyurea รวมกบ IFN ขนาดตา (3 mU 5 d/wk, คาเฉลยของ IFN ทไดรบเทากบ 1.3 mU/m2/d) ผลการรกษาพบวาม survival ไมตางกน26 ซงอาจเปนเพราะขนาดยา IFN ตาไป (category 1)


9

ตารางท 3 Criteria for cytogenetic and hematologic response

Complete hematologic response • Complete normalization of peripheral blood counts with leukocyte count

< 10x109/L • Platelet count < 450x109/L • No immature cells, such as myelocytes, promyelocytes, or blasts in

peripheral blood • No signs and symptoms of disease with disappearance of palpable

splenomegaly Cytogenetic response • Complete- No Ph1-postive metaphases • Pertial- 1%-34% Ph-positive metaphases • Minor- 35%-90% Ph-postive metaphases Partial hematologic response Same as complete hematologic response, except for: • Presence of immature cells • Platelet count < 50% of the pretreatment count, but > 450 x 109/L • Persistent splenomegaly, but < 50% of the pretreatment extent


10

ตารางท 4 เปรยบเทยบผลการรกษาดวย interferon กบ conventional chemotherapy

CGR = cytogenetic remission, com. = complete remission, HU = hydroxyurea, IFN = interferon, * mU/m2

โดยทวไปมกจะให IFN ในขนาดทสงเทาทผปวยสามารถทนได เพอควบคมใหระดบเมด

เลอดขาวอยระหวาง 2-4x109/L โดยเรมท 3 mU/m2/d 22-25, 27 พบวาการให hydroxyurea รวมกบ IFN อาจไดประโยชนมากกวาการให IFN อยางเดยว28, 29 หลงจากผปวยไดรบการรกษาดวย IFN ควรตดตามผลการรกษาโดยการดระดบของ Ph chromosome ในไขกระดก ระยะเวลาทจะพบม cytogenetic response แตกตางกนในผปวยแตละราย เฉลยประมาณ 6-9 เดอนหลงรกษา19, 20, 23,

24 บางรายอาจรอถง 2-3 ป ถงเรมม cytogenetic response แตสวนใหญจะเรมตรวจพบภายใน 1 ป ฉะนนการจะประเมนวาผปวยม cytogenetic response หรอไม ควรตดตามผลอยางนอยท 1 ปหลงรกษา หลงจากได major cytogenetic response ยงไมทราบแนนอนตองให IFN ไปอกนานเทาไร

Authors No. Regimen Median dose* IFN

CGR (%) total

CGR (%) major

CGR (%) Com.

5-year survival (month)

Median survival (month)


Hehlmann22 513 IFN Busulfan HU

2 18 4 5

10 1 1.5

7.2 0 1

59 32 44

66 45.4 56.2

P=0.008 P=0.44 ระหวาง IFN & HU

ICSG23 322 IFN Chemotherpy

4.28 55 34

18.8 1

8 0

62 45

72 52

P=0.002 ผปวย 90% ได HU

UK-MRC24 587 IFN Chemotherpy

3.2 22 0

11 0

6 0

52 34

61 41

P=0.0009

Ohnishi25 159 IFN Busulfan

4 43.75 29.11

16.25 5

8.8 2.5

54 32

65 50

P=0.029


11

จากการศกษาในรปแบบของ randomized trial ของ Guilhot และคณะในผปวย 721 ราย พบวาการให cytarabine 20 mg/m2 เปนเวลา 10 วนตอเดอนรวมกบ IFN ใหผลการรกษาดกวาให IFN อยางเดยวหรอ IFN รวมกบ hydroxyurea 30 (category 1) อตราของ 3-year survival เทากบ 85.7% ในกลมทได IFN รวมกบ cytarabine และ 79.1% ในกลมทได IFN อยางเดยว (p=0.02) อตราของ major cytogenetic response ใน 1 ป เทากบ 41% ในกลมทได IFN รวมกบ cytarabine และ 24% ในกลมทได IFN อยางเดยว (p<0.001) ปญหาสาคญคอผปวยมผลขางเคยงเพมขนจาก cytarabine นอกจากน Kantarjian และคณะรายงานผปวย 140 ราย รกษาดวย cytarabine 10 มก. ทกวนกใหผลใกลเคยงกน31 (category 1) จากขอมลการศกษาดงกลาวสนบสนนวา IFN ใหผลการรกษาดกวา conventional chemotherapy โดยเฉพาะผปวยทได major cytogenetic response จาก IFN (category 1)

Allogeneic stem cell transplantation โดยทวไปถอวา allogeneic stem cell transplantation เปนวธเดยวทสามารถรกษาใหผปวยหายขาด แตมขอบเขตจากดทผปวยจะตองมผบรจาคทม HLA ตรงกบผปวยและอายผปวยไมมากเกนไป (< 50 ป) ผปวยทมอายมากจะมอตราเสยชวตจากการรกษาคอนขางสงจากขอจากดนทาใหเพยงรอยละ 20 ของผปวยเทานนทสามารถเขารบการรกษาดวย allogeneic stem cell transplantation4 อยางไรกตามแมจะมรายงานการศกษามาก แตไมม randomized controlled trial ทเปรยบเทยบการรกษาวธนกบการให IFN หรอ chemotherapy รายงานสวนใหญเปน single arm prospective หรอ retrospective ( category 2A) ผปวยทอายนอยโดยเฉพาะนอยกวา 40 ป จะใหผลการรกษาดกวาผปวยอายมาก เพราะผปวยอายมากมอาการแทรกซอนสง32, 37, 38 ปจจบนยอมรบทอาย 50 ป อยางไรกตาม ผลการรกษาขนอยกบประสบการณของผใหการรกษา เชน จากการศกษาท Seattle ในผปวยอาย 50-60 ปทไดรบการปลกถายไขกระดกภายใน 2 ปหลงการวนจฉย พบอตราตายเพยง 10% และอตราของ 2-year survival เทากบ 80%38 ผปวยทอยในระยะ chronic phase จะใหผลการรกษาดกวาผปวย accelerated phase หรอ blastic phase ถาทาในขณะทผปวยอยใน chronic phase อตราของ long-term survival เทากบ 50-70% และ event-free survival ประมาณ 40-45%32-36 ถาในทาในระยะ accelerated หรอ blastic phase long-term survival จะประมาณ 15% 32, 34, 36 อยางไรกตามการปลกถายไขกระดกถอเปนวธเดยวททาใหผปวยระยะ accelerated หรอ blastic phase หายขาดได


12

ในผปวยทอยระยะ chronic phase พบวาถาทาการปลกถายใน 1 ปแรกหลงวนจฉย ผลการรกษาจะดกวาทาชวงหลง15,32,34 แตกมรายงานวาการทาปลกถายไขกระดกในปแรกเทยบกบหลงจากปแรกใหผลไมแตกตางกน39-41 อยางไรกตามมแนวโนมวาถาทาหลงวนจฉยแลว 2 ป ผลไมด มรายงานพบวาผปวยทเคยได busulfan กอนการปลกถายใหการรกษาไมดเมอเทยบกบ hydroxyurea15,32 ผปวยทได IFN กอนทา transplantation ยงสรปผลไมแนชดวามผลเสยตอการทา transplantation หรอไม42-44 เมอเปรยบเทยบชนดของการทา stem cell transplantation พบวา peripheral blood stem cell transplant (PBSCT) ใหผลดกวาไขกระดก ในการศกษาของ Mahmoud และคณะซงเปน randomized prospective trial ในผปวย 30 ราย พบวาผปวยททา PBSCT มการฟนตวของไขกระดกเรวกวาผปวยททา BMT สวนปญหา acute graft verus host disease ไมแตกตางกน45 (category 1) จากการศกษาของ Elmaagacli และคณะ ผปวยททา PBSCT ม relapse rate นอยกวา BMT46 (category 2B) Unrelated stem cell transplantation เนองจากผปวย CML สวนใหญไมม HLA-identical sibling donor จงมความจาเปนตองใช unrelated donor ทม HLA ตรงกบผปวย ปญหาสาคญคอจะตองม pool ของ donor มากเพยงพอเพอใหได donor ทม HLA-match 6 ตาแหนง (HLA-A, B, DR) ผลการรกษาพบวา ในระยะแรกมอตราตายจากการรกษาสง ระยะหลงเมอมการพฒนา immunosuppression และการนาวธ high-resolution DNA probe มาใชในการทา HLA-typing ทาใหผลการรกษาดขน จากขอมลของ International Bone Marrow Transplant Registry ซงเปรยบเทยบผลการรกษาดวย HLA-identical sibling และ unrelated transplant38 และจากการศกษาของ Hansen และคณะ ศกษาผปวย 196 ราย พบวาม acute graft versus host disease grade III, IV 35% อตราการมโรคกลบท 5 ป 10% และอตราการมชวตท 5 ปเทากบ 57% ปจจยสาคญทมผลตอการรกษา นอกจากอายและระยะเวลาทปลกถายแลวพบวาผปวยทม mismatch ในตาแหนง HLA-DR B1 และม high body weight index มผลการรกษาทไมด Autologous stem cell transplantation สามารถทาใหผปวยหายขาด เนองจากมผพบวาผปวย CML สามารถตรวจพบ stem cell ทปกตได โดยเฉพาะหลงได high-dose combined chemotherapy48 จงมการศกษาถงการใช autologous transplantation ในการรกษาผปวยซงสวนใหญเปน retrospective study ดงเชน


13

รายงานของ McGlave และคณะศกษา ผปวย 200 ราย49 อายเฉลย 42 ปในระยะ chronic phase พบมอตรา 5-year survival 58% อตราตายในปแรกตามาก คอ 0.17% แตผปวยสวนใหญยงคงตรวจพบ Ph chromosome ซงผลการรกษาไมแตกตางจากการศกษาอน50,51 (category 3) แมวาจะมความพยายามทจะลดจานวนเซลลมะเรงโดยการทา purging แตผลการรกษายงไมแตกตางจากกลมทไมไดทา purging อาจเนองมาจากวธการยงไมดพอ และผปวยททา autologous transplantation ไมม graft versus leukemic effect จากขอมลดงกลาว การรกษาดวย autologous stem cell transplantation อาจดเหมอนจะดกวา conventional chemotherapy แตขณะนยงคงถอเปน investigation treatment Imatinib ใน phase I study Druker ศกษาผปวยทเคยไดรบ interferon มากอน ในจานวนผปวย 54 ราย ทไดรบยา imatinib มากกวา 300 mg/d พบวา 53 ราย ได complete hematologic response สวนใหญไดผลภายใน 4 สปดาห ม 29 คน ทม cytogenetic response ในจานวนนม 17 คน (13%) ทม major cytogenetic response 7 ราย (13%) complete cytogenetic response ผปวยสวนใหญไมคอยมผลขางเคยงนอกจากคลนไส ปวดกลามเนอ บวม เพลย ผนทผวหนง หรอทองเสย และมกจะเปนเพยง grade 1 หรอ 2 จากผลของการศกษาใน phase I นาไปสการศกษาใน phase II เพอดผลของ imatinib 400 mg/d ในผปวยทอยใน late chronic phase ทดอตอยา interferon หรอทนตอยา interferon ไมได พบวาม complete hematologic response 95% และ major cytogenetic response 60% และ 95% ของผปวยยงมชวตอยท median follow up 18 เดอน ผลขางเคยงทรนแรงพบนอยและผปวย 2% เทานนทตองหยดยา เนองจากผลขางเคยงของยา (ตารางท 5) เนองจากผลของยา imatinib ดมากในระยะ late chronic phase นาไปสการศกษาในผปวย chronic phase CML ทไมเคยไดรบการรกษามากอน โดยการเปรยบเทยบผลของยา imatinib 400 mg กบ interferon + low dose cytarabine ในผปวย 1,106 ราย พบวาผปวยทไดรบยา imatinib ม major cytogenetic response และ complete cytogenetic response ดกวา ผปวยทไดรบยา interferon + low dose cytarabine (87.1% และ 76.2% เทยบกบ 34.7% และ 14.5% ตามลาดบ (p< .001) และผปวยทไดรบ imatinib ม freedom from progression ดกวาคนทไดรบ interferon + low dose cytarabine (96.7% vs 91.5%) (p<.001) (category 1) จากการศกษาของ Kantarjian พบวาในผปวย CML ทไมเคยไดรบการรกษามากอน เมอให imatinib 400 mg ตอวน โดยม median follow up 9 เดอน พบวาม complete hematologic


14

response 98% และ 90% ของผปวยม major cytogenetic response โดยม 72% ทเปน complete cytogenetic response และเมอเปรยบเทยบกบผปวยทไดรบการรกษาดวย interferon ในสถาบนเดยวกนพบวา คนทไดรบ imatinib ม complete กบ major cytogenetic response ท 9 เดอน สงกวากลมคนทไดรบ interferon (60% และ 77% เทยบกบ 5% และ 11% ตามลาดบ) (p<.001) (category 2A) จากการศกษาโดย quantitative PCR(QPCR) ท 9 เดอน พบวา 78% ของผปวยม QPCR นอยกวา 1% และ 26% มนอยกวา 0.04% (ผปวยทคาดวานาจะหายขาดจาก stem cell transplant ม QPCR ระหวาง 0-0.03%) จากการศกษาการใช imatinib ในขนาดสง (800 mg/d) พบวาผปวยทไดรบ imatinib 400 mg วนละสองครง จะม complete cytogenetic response 90% และ 63% ของผปวยม bcr/abl/abl ratio นอยกวา 0.045% และ 28% ตรวจไมพบ fusion gene เลย เมอเทยบกบผปวยทไดรบ imatinib ในขนาด 400 mg คนทไดรบยาในขนาดสงกวา จะม complete cytogenetic response, major molecular response และ complete molecular response สงกวา

นอกจากผลทดกวาแลว ผปวยสามารถทนตอ imatinib ไดดกวา interferon + cytarabine ดงนนผเชยวชาญมความเหนวาไมควรพจารณาใหใช interferon-based therapy เปน initial therapy สาหรบ CML แตยงไมชดเจนวา สมควรจะยงคงให allogeneic stem cell transplant เปน front-line treatment สาหรบ CML หรอไม เพราะวา 75% ของผปวยทไดรบ imatinib ตงแตตนไมม Philadelphia chromosome อกหลงจากรกษาไปแลว 18 เดอน และยงตดตามไปนานกวานน จะยงมผปวยทม complete cytogenetic response เพมขนอก อยางไรกตาม เนองจากมการพสจนแลววา allogeneic stem cell transplant สามารถ cure ผปวยไดดงนน panel เชอวาควรพจารณาstem cell transplant เปน front line treatment ในผปวยCMLบางราย (แผนภมท 2)


15

ตารางท 5 การดแลผปวยทเกดภาวะแทรกซอนจาก imatinib

Hematologic • GRADE 3-4 neutropenia (neutrophil count < 1000/mm3):

• Add growth factor, titrate to maintain neutrophil count above 1000. or

• Hold drug until grade 2 or better, resume at the same dose if grade 2 reached within 2 wks or at 25-33% dose reduction (not less than 300 mg) if grade 3-4 persisted more than 2 wks.

• Grade 3-4 thrombocytopenia (platelet count < 50,000/mm3): • Hold drug until grade 2 0r better, resume at the same dose if grade 2 reached within 2 wks or at 25-33% dose reduction (not less

than 300 mg) if grade 3-4 persisted more than 2 wks. • Grade 3-4 anemia: Erythropoientin • In accelerated phase, patients may have cytopenias related to disease, it is not necessary to discontinue or hold imatinib mesylate Specific Intervention • Diarrhea: supportive care • Edema: diuretics, supportive care • Fluid retention: diuretics, supportive care, dose reduction, interruption or discontinuation • GI upset: take medication with a meal and large glass of water • Muscle cramps: Calcium supplement, tonic water • Rash: topical or systemic steroids, dose reduction, interruption or discontinuation Nonhematologic • Grade 3:

• Use specific interventions, listed above • If not responsive to symptomatic measures, treat as Grade 4

• Grade 4 • Hold drug until grade 1 or better, then consider resuming dose at 25-33% dose reduction (not less than 300 mg).

Nonhematologic-Liver Grade ≥ 2, hold drug until grade ≤ 1. Resume at 25-33% dose reduction (not less than 300 mg). Evaluate for other hepatotoxic drugss that may be contributing to toxicity, including acetaminophen.


16

แผนภมท 2 ขนตอนการรกษา chronic myeloid leukemia Chronic phase CML

Ph + ve

BMTCandidate

Yes No

Donor available And prefers BMT

No Donor availableOr decline BMT Imatinib mesylate

400 mg/d

not in hematology remission

Increase dose (600-800mg if tolerated) or IFN + Cytarabine or Clinical trial or Use only hydroxyurea

Hematology remission

Continue imatinib monitor cytogenetic

response in 1 year

Allogeneic stem cell transplant 3mo.evaluation

Complete cytogenetic response

Partial cytogenetic response

Minor or no cytogenetic response

Continue imatinib Continue same dose or

increase dose (600-800 mg if tolerated)

Increase dose or

IFN + cytotarabine or

BMT or

Clinical trial

หมายเหต: ในกรณทแพทยเหนวาผปวยไมสามารถทจะรกษาใหหายขาดได หรอมขอจากดอน อาจให hydroxyurea หรอ busulfan


17


1. Cortes J, Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin N AM 2004; 18: 569-84.

2. Jootar S, Ungkanont A, Chuncharunee S, Atichartakarn V. Multivariate analysis of prognostic factors in Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia. An update of the first seris in Thailand. Asian Pacific journal ofAllergy and Immunology 1996;14:25-30.

3. Faderl S, Talpaz M, Estror Z, Kantajian HM. Chronic myelogenous leukemia : Biology and therapy. Ann Intern Med 1999; 131:207-19.

4. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 340: 1330-40. 5. Athens JW. Chronic myeloid leukemia. In : Lee GR, Bithell TC, Foerster J,

Atens JW, Lukens JN. Eds. Wintrob’s Clinical Hematology. 9th ed. Philadelphia : Lea & Febiger, 1993; 1699-98.

6. Galton D. Myleran in Cheonic myeloid leukemia. Lancet 1953; 1: 208-13 7. Kantarjian HM, giles FJ, O’Brien SM, Talpaz M. Clinical course and therapy of

chronic myelogenous leukemia with interferon alpha and chemotherapy. Hematol Oncol Clin N. Am 1998; 12:31-80.

8. Stryckmans PA. Current comcepts in Chronic myeogenous leukemia, JAMA 1924; 82: 1489-94.

9. Minot GR, Buckman TE, Isaacse R. Chronic myelogenous leukemia. JAMA 1924;82:1489-94.

10. Haut A, Abott WS. Wintrobe MM, et al. Busulfan in the treatment of chronic myelocytic leukemia. The effect of long-term intermittent therapy. Blood 1961;17:1.

11. Kenedy BJ. Hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1972; 29: 1052-6.

12. Lichtman MA. Chronic myelogenous leukemia and related disorders. In : Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, eds, Williams hematology. 5rd ed. New york : McGraw-Hill, 1995; 298-324.


18

13. Bolin RW, Robinson WA, Sutherland J, Hamman RF. Busulfan versus hydroxyurea in long-term therapy of chronic myelogenous leukemia. Cancer 1982;50:1683-6.

14. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. Blood 1993;82:398-407.

15. Goldman JM, Szydlo R, Horowitz MM, et al. Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1993;82:2235-8.

16. Talpaz M, McCredie KB, Mavligit GM, Gutterman JU. Leukocyte interferon – induced myeloid cytoreduction in chronic myelogenous leukemia. Blood 1983;62:689-92.

17. Talpaz M, McCerdie K, Kantarjian H, Trujillo J, Keating M, Gutterman J. Chronic myelogenous leukemia: haematological remissions with alpha interferon. Br J Haematol 1986;64:87-95.

18. Alimena G, Morra E, Lazzarino M, Liberati AM, Montefusco E, Inverardi D, et al. Interferon alpha – 2b as therapy for Phl – positive chronic myelogenous leukemia: a study of 82 patients treated with intermittent or daily administration. Blood 1988;72:642-9.

19. Talpaz M, Kantarjian HM, McCredie KB, Keating MJ, Trujillo J, Gutterman J. Clinical investigation of human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia. Blood 1987;69:1280-8.

20. Schofield JR, Bobinson WA, Murphy JR, Rovira DK. Low doses of interferon - α are as effective as higher doses in inducing remissions and prolonging survival in chronic myeloid leukemia. Ann Intern Med 1994;121:736-44.

21. Talpaz M, Kantarjian H, Kurzrock R, Trujillo JM, Gutterman JU. Interferon – alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia Philadelphia chromosome –positive patients. Ann Intern Med 1991;114:532-8.


19

22. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized comparison of interferon - α withbusulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia. Blood 1994;84:4064-77.

23. The ltalian Cooparative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;330:820-25.

24. Allan NC, Richards SM, Shepherd PCA. UK medical research council randomized, multicentre trial of interferon - α for chronic myeloid leukemia: improved survival irrespective of cytogenetic response. Lancet 1995;345:1392-7.

25. Ohnishi K, Ohno R, Tomonaga M, et al. A randomized trial comparing interferon -α with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1995;86:906-16.

26. The Benelex CML Study Group. Randomized study on hydroxyurea alone versus hydroxyurea combined with low dose interferon -α2b for chronic myeloid leukemia. Blood 1998;91:2713-21.

27. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. An evidence –based analysis of the effect of busulfan, hysroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999;94:1517-36.

28. Hasford J, Baccarani M, Hehlmann R, Ansari H, Tura S, Zuffa E. Interferon -α and hydroxyurea in early chronic myeloid leukemia: a comparative analysis of the Italian and German chronic myeloid leukemia trials with interferon -α. Blood 1996;87:5384-91.

29. Kantarjian HM, Talpaz M, Kluin-Nelemans JC, Delannoy A, Louwagie A. Questions raised by the Benelux CML study group: result from the randomized study on hydroxyurea alone versus hydroxyurea combined with low dose interferon –alpha 2b for chronic myeloid leukemia. Blood 1998;92:2984-6.

30. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa - 2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogeneous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9.


20

31. Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, et al. Treatment of Philadelphia chromosome – positive early chronic phase chronic myelogenous leukemia with daily doses of interferon alpha and low – dose cytarabine. J Clin Oncol 1999;17:284-92.

32. Thomas DE, Clift RA , Fefer A, et al. Marrow transplantation for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1986;104:155-63.

33. Gale RP, Hehlmann R, Zhang M-J, et al. Survival with bone marrow transplantation versus hydroxyurea or interferon for chronic myelognous leukemia. Blood 1998;91:1810-9.

34. Horowitz MM, Rowlings PA, Passweg JR. Allogeneic bone marrow transplantation for CML: a report from the International Bone Marrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1996;17:S5-S6.

35. Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, et al. Long-term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in phase: a report from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 1997;20:553-60.

36. Clift RA, Anasetti C. Allografting for chronic myeloid leukemia. Baellieres Clin Haematol 1997;10:319-36.

37. Gratwohl A, Hermans J, Niederwieser D, et al. Bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia: long-termresult. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Bone Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 1993;12:509-16.

38. Kolb H-J. Allogeic stem cell transplantation for CML: update of result and new strategies. Hematology 1999, AnericanSociety of Hematology Sducation Program Book: 159-68.

39. Clift RA, Appelbaum FR, Thomas ED. Treatment of chronic myelosis leukemia by marrow transplantation. Blood 1993;82:1954-6.

40. Shepherd P, Richards S, Allan N. Survival after allogeneic bone marrow transplantation (BMT) in patients randomized into a trial of IFN -α administration. Blood 1995;86:94.


21

41. Horowitz MM, Giralt S, Szydlo R, Goldman J, Veum –Stone J. Effect of prioi interferon therapy on outcome of HLA identical sibling marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia (CML) in first chronic phase. Blood 1996;88:682.

42. Giralt S, Kantarjian H, Talpaz M, et al. Effect of prior interferon alpha therapy on the outcome of allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1993;11:1055.

43. Zuffa E, Bandini G, Bonini A, et al. Outcome of allogeneic transplant in CML patients previously treated with alpha interferon. Analysis in a single institution. Bone Marrow Transplant 1995;15:S18.

44. Beelen DW, Graeven U. Elmaagacli AH, et al. Prolonged administration of interferon -α in patients with chronic - phase Philadelphia chromosome –positive chronic myelogenous leukemia before allogeneic bone marrow transplantation may adversely affect transplant outcome. Blood 1995;85:2981.

45. Mahmoud H, Fahmy OA, Kamel A, Kamel M, EI-Haddad A, EI-Kadi D. Peripheral blood vs bone marrow as a source for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1999;24:355-8.

46. Elmaagacli AH, Beelen DW, Opalka B, Seeber S, Schaefer UW. The risk of residual molecular and cytogenetic disease in patients with Philadelphia-chromosome positive first chronic phase chronic myelogenous is reduced after transplantation of allogeneic peripheral blood stem cells compared with bone marrow. Blood 1999;94:384-9.

47. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, et al. Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1998;338:962-8.

48. Cunningham I, Gee T, Dowling M, et al. Results of treatment of Ph 1 positive chronic myeloid leukemia with an intensive treatment regimen (L-5 protocol). Blood 1979;53:375.

49. McGlave PB, De Fabritiis P, Deisseroth A. et al. Autologous transplant for chronic myelogenous leukemia: result from eight transplant groups. Lancet 1994;343:1486-8.


22

50. Singer IO, Franklin IM, Clark RE, et al. Autologous transplantation in chronic myeloid leukemia using peripheral blood stem cells. Br J Haematol 1998;102:1359-62.

51. Bhatis R, Verfaillie CM, Miller JS, McGlave PB. Autologous transplantation therapy for chronic myelogenous leukemia. Blood 1997;89:2623-34.

52. Druker BJ, Talpaz, Resta DJ at al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR/ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7.

53. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic response to imatinib mesylate in chronmic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346:645-52.

54. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348(11):940-1004.

55. Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S et al. Imatinib mesylate in newly diagnosed patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia: high incidence of early complete and major cytogenetic response. Blood 2003;101:97-100.

56. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien S et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia chromosome positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004;103:2873-8.

“”””””””””””””””””””””””””””””””””””””



Acute myeloid leukemia


2


Classification of acute myeloid leukemia 4 Diagnosis 7 Initial diagnostic evaluation 10 แนวทางการรกษา 14

การรกษาแบบประคบประคอง 14 การรกษาจาเพาะ 19

Induction therapy 22 High dose Ara-C (HIDAC) 24 Postremission therapy 25 Intensive chemotherapy 26 Allogeneic stem cell transplantation 26 Autologous stem cell transplantation 27

Acute promyelocytic leukemia (APL) 33

ตาราง

ตารางท 1. Summary of the diagnostic features of acute myeloid leukemias 5 ตารางท 2 WHO classification of acute myeloid leukemia 6 ตารางท 3 Initial diagnostic evaluation in acute myeloid leukemia 13 ตารางท 4 Indication for platelet transfusion* and dosage 15 in patient with acute leukemia

แผนภม

แผนภมท 1 Initial management of febrile neutropenic patients 16 แผนภมท 2 Guide for management of patients who become afebrile 17 in the first 3 5 days of initial antibiotic therapy. แผนภมท 3 Guide to treatment of patients who have persistent fever after 3 5 days 17 of treatment and for whom the cause of the fever is not found. แผนภมท 4 AML treatment induction 21 แผนภมท 5 AML Post-induction therapy, after standard-dose 29 แผนภมท 6 AML post-induction therapy after high-dose cytarabine 30


3

แผนภมท 7 Postremission therapy 31 แผนภมท 8 Surveillance (post completion of consolidation) 32 แผนภมท 9 Induction therapy in APL 35 แผนภมท 10 Treatment of relapse 36 เอกสารอางอง 38

“”””””””””””””””””””””””””””””””””””””””””””””


4

Acute myeloid leukemia

Acute myeloid leukemia (AML) หรอ มะเรงเมดเลอดขาวชนดเฉยบพลน ถอเปนกลมของโรคทมลกษณะแตกตางกน (heterogeneous group) เกดจากความผดปกตของเซลลตนกาเนดเมดเลอดในไขกระดก ทาใหมการเจรญเตบโตและเพมจานวนขน อยางรวดเรวของเซลลมะเรงในไขกระดก และ เลอด ทมความหลากหลายทางดาน morphology, immunophenotype,cytogenetics ตลอดจนดาน molecular เซลลมะเรงเหลานจะแทนท และยบยง การเจรญเตบโตของเซลล ซงสรางเมดเลอดแดง เมดเลอดขาวและเกรดเลอด เกดอาการและอาการแสดง ในผปวยในระยะเวลาอนสนเชน ม อาการซด ออนเพลย เลอดออกผดปกต ไขสงเปนตน1,2 Classification of acute myeloid leukemia

การแบง acute myeloid leukemia มการแบงอย 2 แบบ คอ (1) French-American-British(FAB) classification3,4 (2) WHO classification5

1. FAB classification (ตารางท 1) แบง AML ตามรปรางของเซลล ทมลกษณะทเหมอน กน โดยพจารณาดานระดบของ differentiation ของ cell lines นนๆและ maturationของ cell เปนหลก ซงเชอวาโรคทถกจดอยในกลมเดยวกน มกจะมความสมพนธกนทางดาน สาเหต cytogenetic ตลอดจนการพยากรณโรคทเหมอนกน โดยสามารถ แบง acute myeloid leukemia ไดเปน 8 กลมตามรปรางของเซลล cytochemical staining ของเซลลทพบเปนสวนใหญ ซงในปจจบนไดนาขอมลดาน immunophenotype โดยอาศย flow cytometry มาใชแยก blast cell ของ สาย myeloid จาก สาย lymphoid รวมดวย การแบงตาม FAB classification ตองนบเซลลในไขกระดกอยางนอย 500 เซลล และ อาศยเกณฑสเมยรเลอดและไขกระดกทยอมดวย Wright Giemsa stain, periodic-acid-schiff(PAS), Sudan black, peroxidase และ esterase (specific และ non specific) โดยถอวาการวนจฉย AML จะตองมจานวน myeloblast มากกวารอยละ 30 ในไขกระดก ทมปรมาณเซลลทไดผลบวกกบ Sudan Black B หรอ myeloperoxidase (MPO) มากกวารอยละ 3 แตมขอยกเวนไดแก (1) ในAML –M6 ม erythroid มากกวาหรอเทากบรอยละ 50 และตองม blast cell อยางนอย รอยละ 30 ของ non-erythroid cells ขนไป (2) AML-M3 ทพบ hypergranular promyelocytes ทตรวจพบไดงาย6

2. The World Health Organization (WHO) classification ไดแบง acute myeloid leukemia โดยรวบรวมเอาขอมลทางดาน morphology, cytogenetics, molecular genetics, immunologic markers ตลอดจนขอมลใหมๆ ทางดานพนธศาสตร และทางดานคลนกบางอยางของ acute myeloid leukemia มาเพอจดกลมของโรคทมลกษณะทางชววทยาทคลายๆ กน เพอทแพทยจะสามารถ ใชในการพยากรณโรคได และพจารณาใหการรกษาทจาเพาะลงไปในโรคกลมนนๆ5,7


5

ตารางท 1. Summary of the diagnostic features of acute myeloid leukemias Cytochemical features

FAB Subtype

Morphologic features Auer rods MPO or SBB Chloroacetate

esterase Nonspecific esterase

M0 > 20% blasts of TNC;<3% blasts reactive to MPO, SBB or NSE; immunophenotyping CD33+, CD13+, may be CD34+,TdT+

- - - -

M1 > 20% blasts; ; > 3% blast reactive to MPO or SBB; nonerythroid cells:< 10% of NEC are promyelocytes or more mature neutrophils

+/- + +/- -

M2 > 20% blasts; >3% blast reactive to MPO or SBB; >10% of TNC are promyelocytes or more mature neutrophils; t(8:21) chromosome abnormality

+ + +/- -

M3 > 20% blasts and abnormal promyelocytes; intense MPO and SBB reactivity; promyelocyte and blasts with multiple Auer rods(faggot cells);t(15:17) cytogenetic abnormality

++ + + -

M4 > 20% myeloblast, monoblasts and promonocytes; > 20% monocytic cells in marrow; > 5x109/L monocytic cell in blood: > 20% neutrophils and precursors in marrow; monocytic cells reactive for NSE;abnormal eosinophils in M5 with associated inv(16) chromosome abnormality

+/- + + +

M5a > 80% monocytic cells; monoblasts > 80% of monocytic cells; monoblasts and promonocytes NSE positive; monoblasts usually MPO and SBB negative

- - - +

M5b > 80% monocytic cells; monoblasts ≤ 80% of monocytic cells;promonocyte predominate; monoblasts and promonocytes NSE positive; promonocytes may have scattered MPO- and SBB-positive granules

+/- - - +

M6 > 20% blasts > 50% erythroid precursors: ≥30% of NEC are myeloblasts;Auer rods may be present in myeloblasts; dysplastic erythroid precursors frequently PAS positive

+ + - +/-

M7 > 20% blasts; > 50% TNCs megakaryoblasts by morphology or electron microscopy; immunophenotyping CD41+,CD61+

- - +/- +/-

CD,cluster designation;MPO,myeloperoxidase;NEC,nonerythroid cells;NSE,nonspecific esterase;PAS,periodic acid-Schiff;SBB,Sudan black B;TdT,terminal deoxynucleotidyl transferase;TNC, total nucleated cells. Ref.Miller KB, Daoust PR, Clinical manifestation of acute myeloid leukemia In Hoffman R,Benz EJ, Shattil SJ. Hematology:Basic principles and practices. 4th edition, Elsevier:Churchill Livingstone 2005:1071


6

ตารางท 2 WHO classification of acute myeloid leukemia Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities

Acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO) Acute myeloid leukemia with abnormal bone marrow eosinophils inv(16)(p13q22) or

t(16;16)(p13;q22), (CBFβMYH11) Acute promyelocytic leukemia with t(15;17)(q22;q12), (PML/RARα) and variants Acute myeloid leukemia with 11q23 (MLL) abnormalities

Acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia Following MDS or MDS/MPD Without antecedent MDS or MDS/MPD, but with dysplasia in at least 50% of cells in

2 or more myeloid lineages Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes, therapy related Alkylating agent/radiation-related type Topoisomerase II inhibitor-related type (some may be lymphoid) Others Acute myeloid leukemia, not otherwise categorized Acute myeloid leukemia, minimally differentiated Acute myeloid leukemia without maturation Acute myeloid leukemia with maturation Acute myelomonocytic leukemia Acute monoblastic/acute monocytic leukemia Acute erythroid leukemia (erythroid/myeloid and pure erythroleukemia) Acute megakaryoblastic leukemia Acute basophilic leukemia Acute panmyelosis with myelofibrosis Myeloid sarcoma Acute leukemia of ambiguous lineage Ref.Brunning RD, Vardiman J, Matutes E, et al. Acute myeloid leukemia. In: Jeffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization classification of tumors: tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001:75–107.


7

WHO classification ไดแบงผปวย AML เปน 5 กลม ม 17 subclasses(ตารางท 2) คอ (1) AML with recurrent genetic abnormalities (2) AML with multilineage dysplasia (3) AML and MDS therapy related (4) AML not otherwise categorized (5) acute leukemia of ambiguous lineage ซงภายใต WHO classification ในกลม AML not otherwise categorized คอ กลม AML ทจดกลม โดยอาศย morphology ของเซลลและอาศยหลกการของ FAB classification และมการปรบปรงบางเลกนอย4,8 ความแตกตางทสาคญระหวาง WHO กบ FAB classification คอ รอยละของ blast ท ใชวนจฉย acute myeloid leukemia ของ WHO classification กาหนดใหปรมาณของ myeloblast ในเลอดหรอไขกระดกตงแต รอยละ 20 ขนไป โดยจดกลมของ refractory anemia with excess blast in transformation ( RAEB–t ) ใน FAB classification ของ MDS ซงกาหนดใหระดบ blastในไขกระดก เทากบรอยละ 20 ถงรอยละ 29 เขาไปใน AML with multilineage dysplasia following a myelodysplastic syndrome9 แมวาการลด threshold ของ blast ลง จะถกวพากษวจารณอยางมาก แตกมหลายรายงานทแสดงใหเหนวา ผปวยทมปรมาณรอยละของ blast อยระหวาง 20 -29 จะม survival พอๆกบ ผปวยทม รอยละของ blast เกน 30 ในไขกระดก นอกจากนยงพบหลกฐานทวา RAEB–t ม ลกษณะทางชววทยา ตลอดจนถงการพยากรณโรค สมพนธกบ de novo AML มากกวา MDS10,11 นอกจากนใน WHO classification ผปวยทมความผดปกตของ cytogenetics คอม t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13;q22), t (15;17)(q22;q21), t(16;16)(p13;q22) และ 11q 23 เปนตน สามารถใหการวนจฉยโรค AML ได แมวารอยละของ blast จะตากวา 20 กตาม5 Diagnosis ในการวนจฉยโรค acute myeloid leukemia นน จาเปนทแพทยจะตองตรวจรางกายผปวยและตรวจสเมยรเลอด โดยทผปวยอาจมาดวยปญหาเมดเลอดขาวตา ม pancytopenia หรอ มจานวนเมดเลอดมากกวาปกต หรอม myeloblast ออกมาในสเมยรเลอดกได ซงจานวนเมดเลอดขาวจะอยระหวางตากวา 1 x 109/L ถงมากกวา 200 x 109/L สวนใหญจะอยระหวาง 5 x 109/L - 30 x 109/L1 การวนจฉยโรค acute myeloid leukemia จาเปนตองตรวจเลอด ทา bone marrow aspiration และ bone marrow biopsy สงยอม Wright-Giemsa stain เพอใชดรปรางของเซลล ตลอดจน cytogenetic และ immunophenotype ดวย สาหรบ bone marrow biopsy ใหยอม hematoxylin eosin stain และอาจยอม immunohistochemistry ดวย แมวาการทา bone marrow biopsy จะไมสามารถบอกชนดของเซลลไดชดเจน แตอาจชวยในการประเมน cellularity สามารถพบการจบกลมของ leukemic cell ทไมพบใน bone marrow aspiration และสามารถบอกวาม fibrosis หรอไม ในกรณทไมสามารถดดไขกระดกไดเชน กรณ “dry tap” ควรทา marrow imprint หรอ touch preparation แลวยอมดวย Wright-Giemsa stain1


8

สาหรบ bone marrow aspirate ควรจะศกษาถง cellularity จานวนและรปรางของ megakaryocytes, myeloid-to-erythroid (M:E) ratio, cellular maturation ดมภาวะ dysplasia หรอ asynchronous maturation หรอไม นบจานวนรอยละของ myeloblast โดยคานวณจากเซลลทนบไดอยางนอย 500 ตว ยอม Prussian blue stain เพอตรวจสอบวาม ring sideroblast หรอไม ไขกระดกผปวย AML มกจะเปน hypercellular อาจพบหรอไมพบ megakaryocytes กได อาจพบ dysplastic myeloid หรอ erythroid maturation กได และอาจพบวา myeloid precursor มรปราง bizarre with asynchronous granulation ในกรณทพบ trilineage dysplasia ถอเปนลกษณะทบงบอกถงกลม high risk ทมกจะสมพนธกบ unfavorable cytogenetics ซงมกจะมการพยากรณโรคทไมดและมกไมคอยตอบสนองตอการรกษา12-14 นอกจากนการพบ dysplasia อยางมากแสดงถงวาผปวยอาจเคยไดรบสารพษตอไขกระดกหรอเปน acute myeloid leukemia ทเกดตามหลง myelodysplastic syndrome หรอ ตามหลงการไดรบยาเคมบาบดเปนตน15

การยอมสเมยรเลอดและไขกระดกดวย Wright Giemsa สามารถใหการวนจฉยโรคได myeloblast จะมลกษณะเปนเซลลขนาดใหญ มอตราสวนของ nucleus to cytoplasm ตา ลกษณะ nuclear chromatin จะเปนรวละเอยดและม nucleoli เดนชดหลายๆอน พบ granule ใน cytoplasm บางครงอาจพบ Auer rods สวน acute promyelocytic leukemia (APL) ทมรปรางลกษณะท แตกตางกน ชดเจน พบไดถงรอยละ 90 ของ case เซลลเหลานจะม hypergranular และม Auer rods6 ประมาณรอยละ 25 ของผปวย APL จะมลกษณะ microgranular variant (M3v) โดยม granule นอยๆ nucleus เปน bi-lobed และพบไปมา มลกษณะของ monocytoid และมกยอมตด myeloperoxidase เขม1 สาหรบ Auer bodies หรอ rods นน เปน primary granules ทรวมตวกนเปนแทงๆ พบใน leukemic cells Auer rods ถอเปน pathognomonic ของ AML พบไดรอยละ 50 ในผปวย AML ชนด M1, M2, M3, M4 ของ FAB subtype บางครง Auer bodies ใน leukemic cells อาจรวมตวกนเปนมดๆในเซลล เรยกวา faggot cells ซงมกจะพบใน AML (M3) สวนใน AML(M2) Auer rod จะมลกษณะบางและเปนลายาว ซงชวยในการวนจฉย subtype น AML (M2) มกจะม favorable prognosis ม rate of remission สงกวาและระยะเวลาของ remission นานกวา AML subtype อนๆ1,16

Cytochemistry1

การยอมทาง cytochemistry (ตารางท 1) ทมความสาคญในการบอกถง cell lineage ซงทสาคญมดงน

1. Myeloperoxidase พบใน primary granule และ Auer rods และ lineage specific ตอ myeloid differentiation ฤทธของเอนไซมจะคงอยไดนานถง 4 สปดาห ในสเมยรเลอดทยงไมไดยอม


9

และเกบไวในทเยนและไมถกแสง myeloperoxidase ทพบใน myeloblast จะมลกษณะเปน granular และพบมากบรเวณ golgi zone สวน monoblast และ megakaryoblast จะไดผลลบ

2. Sudan black B เปน lipophilic dye ทยอมตด phospholipid และ lipoprotein complex Sudan black B จะ คงตวอยหลายเดอน การแปลผล จะคลายกบ myeloperoxidase stain แตความจาเพาะ ตอ myeloid lineage มนอยกวา myeloperoxidase

3. Esterase ทพบใน เมดเลอดขาว มอย 9 isoenzyme สาหรบ substrate ester 2 ชนด ทนามาใชทดสอบ activity ของ esterase คอ alpha napthyl butyrate และ alpha napthyl acetate พบวา alpha napthyl butyrate จะเปน substrate ทคอนขาง specific กบ isoenzyme ทมจานวนมากใน monocytes ใชสาหรบตรวจหา monoblasts, promonocytes, และ monocytes สวน alpha napthyl acetate ไมไดม substrate specific มาก แตกยอมตด monoblasts, promonocytes และ monocyte ในลกษณะเปนแบบ diffuse pattern เมอเราใช substrate น ควรทา sodium fluoride inhibition ควบคไปดวย ถา alpha-napthyl acetate ทไดผลบวก แตถกยบยง ดวย sodium fluoride เปนลกษณะทพบใน monocyte ซงอาจเรยก esterase activity นวา nonspecific esterase activity สาหรบ myeloblast และ neutrophilic granulocyte จะใหผลเปนลบ

4. Periodic acid Schiff (PAS) จะยอมตด carbohydrate จาพวก monosaccharides, polysaccharides, mucoproteins และ phosphorylated sugar พบวา lymphoblast จะยอมตดเปนลกษณะกอนหยาบๆ ใน cytoplasm นอกจากน PAS ยงยอมตดใน erythroleukemia

โดยสรปทก subtype ของ AML ยกเวน M0 จะม myeloperoxidase และ sudan black B ไดผลบวก การยอมดวย alpha napthyl acetate esterase (ANAE) หรอ non specific esterase (NSE)ใชตรวจหา monocyte โดยเฉพาะในกรณทสงสย AML-M2, M4 หรอ M5

Immunophenotype 1

การวนจฉย AML โดยทวไปอาศย morphology เพยงอยางเดยวกพอ แตในกรณทไมสามารถแยกไดชดเจนวา blast เปนชนด myeloid หรอ lymphoid หรอ กรณทจะวนจฉย AML M0 หรอ AML-M7 ท blast ไดผลลบ กบ myeloperoxidase และ sudan black B จาเปนตองใช flow cytometry หรอ immunocytochemistry การตรวจพบ myeloid – related antigen เชน CD13, CD33, CD15, CD117 และไมพบ specific lymphoid marker เปนหลกฐานแสดงวาม myeloid differentiation สวน expression ของ CD41 (GPIIb/IIIa) หรอ CD61 (GPIIIa) จะ specific สาหรบ megakaryocyte สาหรบ CD11b และ CD14 จะพบบอยใน myelomonocytic และ monocytic leukemia (AML-M4, M5) เปนตน5,17


10

Cytogenetics ผปวย AML มกจะมความผดปกตของ chromosome เปนสวนใหญ จากการศกษาผปวย AML

ในผใหญ จานวน 4,257 คนจาก 3 รายงาน พบความผดปกตทาง chromosome ถงรอยละ 55 ( 53 – 60%)18 คอ CALGB19, MRC20,21, SWOG/ECOG22 ความผดปกตของ chromosome ทพบใน AML จะมความสมพนธกบชนดของ AMLตาม FAB classification เชน AMLทม t (8:21) จะพบใน AML-M2 ถง รอยละ 90 สวน AML ทม t(15;17) จะถกจดอยใน AML-M3 และ M3-variant เปนสวนใหญ AML ทม inv(16) นน รอยละ 90 จะเปน AML-M4Eo AML ทม t(6;9) จะมลกษณะของ AML-M1 หรอ M4 รวมกน marrow basophilia AML ทม inv(3) จะมลกษณะของ AML-M1 รวมกบ trilineage dysplasia และ peripheral thrombocytosis และ t(8:16) จะพบลกษณะของ myelomonocytic และจะพบ erythrophagocytosis23,24

จากรายงานการศกษาผปวย AML 440 รายพบวา ความผดปกตของ chromosome ทม favorable response ตอการรกษา และมระยะเวลาของ remission นาน คอ t(8;21 ), inv(16) , t(15;17) สวนกลมทม normal karyotype จะม intermediate prognosis สวนความผดปกตทาง cytogenetic อนๆ จะถกจดอยใน unfavorable prognosis ซงจะตอบสนองตอการรกษาไมดและมระยะเวลาของ remission สน25 อกรายงานหนงของ CALGB จานวนผปวย AML 285 ราย แบงให postremission treatment เปน standard dose, intermediate dose และ high dose cytarabine26

โดยแบงผปวยเปน 3 กลมตามลกษณะทาง cytogenetics คอกลมท 1 มความผดปกตเปน t(8;21), inv(16), t(16;16 ) และ del(16) ของ core binding factor genes กลมท 2 เปน normal karyotype และกลมท 3 เปนความผดปกตทาง cytogenetics อนๆ พบวา disease free survival (DFS) ท 5 ป เทากบรอยละ 50, 32 และ 15 ตามลาดบ แตถาผปวยกลมทม favorable cytogenetic ไดรบยา high dose cytarabine จะทาให disease free survival เพมมากขนกวากลมอนๆ คอ รอยละ 78, 40 และ 21 ตามลาดบ

Initial diagnostic evaluation6,27,28 ผปวยทไดรบการวนจฉยวาเปน AML มกจะมอาการ และอาการแสดงของภาวะแทรกซอนตาง ๆ ทเกดจาก pancytopenia เชน อาการออนเพลย เหนอยงาย มการตดเชอ มภาวะเลอดออกผดปกต เปนตน เนองจากผปวยเหลานจาเปนตองไดรบยาเคมบาบด การถามประวต และการตรวจรางกายผปวย เพอสบคนหาปญหาดานการแพทยทพบ ซงอาจมผลตอการรกษาผปวย จะชวยทาใหการรกษาโรคประสบผลสาเรจมากขน (ตารางท 3) 1. ประวตผปวย ทควรซก มดงนคอ


11

1.1 ประวตอาชพทเสยงตอโรค หรอประวตโรค myelodysplastic syndrome ประวตโรคมะเรง ประวตเคยรบยาเคมบาบด

1.2 ประวตการไดรบเลอด การตงครรภ ซงอาจสงผลทาใหเกดการแพเลอด หรอการดอตอการไดรบเกรดเลอด

1.3 ประวตโรคหวใจ มความสาคญในการเตรยมผปวยกอนใหยาเคมบาบด เชน การไดรบเลอด และเกรดเลอด นอกจากนยงอาจมผลตอการตดสนใจใหยาทม cardiotoxicity เชน anthracycline นอกจากนภาวะหวใจลมเหลวยงอาจเปนจากการแทรกซมของ leukemic cell เขาไปยงกลามเนอหวใจ

1.4 ประวตการแพยา เชน ยา penicillin และยาปฏชวนะอน ๆ 1.5 ประวตครอบครว 1.6 ประวตมการตดเชอ herpes simplex infection อาจพจารณาใหยา prophylaxis 1.7 ประวต menstruation ควรใหยา estrogen และ/หรอ progresterone ขณะทผปวยมเกรดเลอด

ตา นอกจากนยงทาใหแพทย ทราบวาผปวยตงครรภหรอไม เพราะยาเคมบาบดจะม teratogenic effect โดยเฉพาะใน first trimester

1.8 ประวตการตดเชอตาง ๆ เชนทผวหนง ทางเดนอาหาร เหงอกอกเสบ ระบบอวยวะสบพนธสตรบรเวณรอบ ๆ ทวารหนก และทางเดนปสสาวะ

1.9 ประวตเลอดออกในทตาง ๆ เชน เลอดกาเดาไหล เลอดออกตามไรฟน เลอดประจาเดอนมามากและนานกวาปกต

1.10 ระวตทบงวาม leukemic cell รกลามไปนอกไขกระดก เชน ทบรเวณ ผวหนงหรอเหงอก เปนตน

2. การตรวจรางกาย 2.1 ประเมน performance status 2.2 ตรวจหารองรอยของการตดเชอในชองปาก และฟน ม oral candidiasis หรอไม บรเวณ

nasopharynx ปอด และบรเวณรอบ ๆ ทวารหนก เปนตน 2.3 ตรวจรางกายตามระบบคอ หวใจ ระบบการหายใจ ระบบทางเดนอาหาร ระบบประสาท 2.4 ตรวจหา extramedullary disease เชนท ผวหนง ระบบประสาท ตอมนาเหลอง ตบและมาม

ลกอณฑะ เปนตน 2.5 ตรวจหารองรอยของเลอดออกผดปกต เชนท ตา เหงอก ผวหนง ฯลฯ 3. Baseline Laboratory 3.1 Complete blood count with differential count 3.2 Bone marrow examination


12

- Morphology with Wright-Giemsa stain - Immunophenotyping by flow cytometry - Cytogenetics - Cytochemistry - Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)

3.3 Lumbar puncture if there are CNS symptoms, monocytic morphology or high blast count (after blast cleared from blood)

3.4 Blood chemistry (BUN, creatinine, electrolytes, calcium, phosphate, uric acid, liver function test, LDH)

3.5 Coagulation studies: prothrombin time, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, fibrin split products and/or D-dimer

3.6 Chest X-ray 3.7 Electrocardiogram 3.8 Cardiac status: ejection fraction by echocardiogram or MUGA 3.9 HLA typing of patient and sibling (for platelet transfusion issue as well as future

hematopoietic cell transplantation) 3.10 Type and screening for crossmatch 3.11 Baseline virology serologies: hepatitis, cytomegalovirus, herpes simplex virus,

human immunodeficiency virus. 3.12 Lymphocytotoxic (antiHLA) antibody screening for multiparous woman and multi

transfused patients 4. ปรกษาทนตแพทย เรองสขภาพปากและฟน กอนใหยาเคมบาบด


13

ตารางท 3 Initial diagnostic evaluation in acute myeloid leukemia • History and physical examination • CBC, platelets, differential count • Bone marrow examination

o Morphology with Wright-Giemsa stain o Immunophenotyping o Cytogenetics o Cytochemistry o Terminal deoxynucleotidyl transferase(TDT)

• Blood chemistry (BUN, Cr, electrolytes, LFT, LDH, uric acid, calcium, magnesium, phosporous)

• Coagulation studies: PT, APTT, serum fibrinogen, fibrin degradation products and/or D-dimer

• Chest X-ray • Electrocardiogram • Cardiac status: ejection fraction by echocardiogram or MUGA • Lumbar puncture if there are CNS symptoms, monocytic morphology or high blood

count • HLA typing of patient and sibling (for platelet transfusion issue as well as future

hemopoietic cell transplantation) • Lymphocytotoxic (antiHLA) antibody screening for multiparous woman and multi-

transfused patients • Type and screening for crossmatch • Viral serology: hepatitis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, human

immunodeficiency virus. • Consult dentist


14

แนวทางการรกษา ในการดแลรกษาผปวย AML จาเปนตองใหการรกษาภาวะแทรกซอนทเกดจากตวโรค เชน ภาวะเลอดออกผดปกต เนองจากภาวะเกรดเลอดตาหรอภาวะ DIC ภาวะการตดเชออนเนองจากภาวะเมดเลอดขาวตา และภาวะซดอนเกดจากภาวะโลหตจาง นอกจากนยงตองตรวจหาความผดปกตทางดาน metabolic ตางๆ เชน ภาวะไตวายเฉยบพลน ภาวะแคลเซยมตา ฟอสเฟตสง ระดบยรคในเลอดสง เปนตน ตลอดจนอาการแทรกซอนอนเนองจากโรคมะเรงแทรกซมเขาในระบบประสาทสวนกลาง การรกษาภาวะแทรกซอนตางๆ เหลานมความสาคญไมนอยกวาการรกษาโรคมะเรงโดยตรง ความสาเรจของการรกษาโรค AML ขนกบการรกษาภาวะแทรกซอนตางๆ เหลานดวย ดงนนการรกษาโรค AML จงแบงไดเปน 2 ขนตอน คอ การรกษาแบบประคบประคอง 1. การใหเลอด ผปวย AML ทมภาวะโลหตจางควรไดรบเลอดในรปของ packed RBC เมอระดบ

ฮโมโกลบนตากวา 7 g/dL กอนใหและระหวางใหยาเคมบาบด ควรใหในรปของ leukocyte-poor blood เพอลดการ expose ตอ leukocyte antigen และลดการแพเลอดและภาวะ alloimmunization

2. การใหเกรดเลอด ผปวย AML มกจะมปญหาเรองเลอดออกจากภาวะเกรดเลอดตา ในอดตมการแนะนาใหเกรดเลอดแบบ prophylaxis เมอระดบเกรดเลอดตากวา 20x109/L แตกไมมหลกฐานใดๆ สนบสนนการใหเกรดเลอดเมอผปวยมเกรดเลอดตากวา 20x109/L แตไมมอาการเลอดออกผดปกต ใน พ.ศ.2540 ไดมการทา randomized study เพอศกษาระดบของเกรดเลอด ในผปวย acute leukemia ทไดรบ induction therapy ทตองให prophylaxis platelet transfusion พบวาระดบทควรจะให platelet transfusion เพอ prophylaxis คอ ระดบทเกรดเลอดตากวา 10x109/L ซงจะทาใหประหยดการใชเกรดเลอดลง และไมไดทาใหมภาวะเลอดออกผดปกตมากขน และไมมผลตอ mortality ดวย29(Category 1) สาหรบแนวทางการใหเกรดเลอด ตามตารางท 4 30 (Category 2B)

3. การรกษาภาวะตดเชอ ภาวะเสยงตอการตดเชอนนจะสมพนธกบระดบของ neutrophils ทตาลง ซงอาจเกดจากไขกระดกถกรนรานดวย leukemic cells หรอเปนผลจากยาเคมบาบด ผปวยเหลานจะเสยงมากตอการตดเชอ เนองจากสาเหตหลายประการ เชน มรอยแผลทผวหนงจากการแทงเสนเพอใหยาหรอเจาะเลอด ภาวะ mucositis จะเพมโอกาสใหเชอโรคเขาสรางกายได นอกจากนการใหยาปฏชวนะชนดครอบจกรวาลนานๆ การทกระเพาะมภาวะกรดลดลง หรอการนอนโรงพยาบาลนานๆ จะทาใหเกดการเปลยนแปลงของเชอแบคทเรยภายในตวผปวย


15

ตารางท 4 Indication for platelet transfusion* and dosage in patient with acute leukemia 1. Acute promyelocytic leukemia

- If active bleeding or during chemotherapy for remission induction Platelet count < 50x109/L

- If stable patient Platelet count < 20x109/L

2. Other acute leukemia - If active bleeding, fever > 38°C, or invasive procedures

Platelet count < 20x109/L - If stable patient

Platelet count < 10x109/L * If random donor platelet concentrates 1 U/10 Kg body weight If single donor apheresis platelet 1 unit Ref.Barbui T,Finazzi G, Falanga A, Management of bleeding and thrombosis in acute and chronic myeloproliferative disorders, In Henderson ES, Lister TA,Greaves MF, Leukemia 7th edition Saunders Philadelphia, 2002:519-528

ในกรณทผปวยม febrile neutropenia คอ ม neutrophil count ในเลอด ≤ 0.5x109/L หรอ <

1x109/L แตมแนวโนมจะลดลงจน ≤ 0.5x109/L และมอณหภมวดทางปาก ≥ 38.3°C (101°F) 1 ครง หรอ ≥ 38.0°C (100.4°F) เปนเวลานานมากกวา 1 ชวโมง อาจแบงผปวยเปนกลม low risk และ high risk สาหรบกลม low risk คอ กลมทมอณหภมตากวา 39 ºC ความดนโลหตปกต ไมม hypoxia ไมมอาการเปลยนแปลงทางระบบประสาท ไมพบอาการและอาการแสดงของการตดเชอในอวยวะตางๆ เอกซเรยปอดปกต สมรรถภาพตบและไตปกต absolute neutrophil count มากกวาหรอเทากบ 100 เซลลตอมล. ระยะเวลาของ neutropenia นอยกวา 7 วน เปนตนสวนกลม high risk คอกลมทตรงขามกบกลม low risk ในกลม low risk อาจให oral ciprofloxacin รวมกบ amoxicillin-clavulanate สวนใหญกลม high risk อาจพจารณาใหยาตวเดยว (Category 1) เชน cefepime, ceftazidime หรอ carbapenem หรอ ใหยารวมสองตว (Category 1) เชน ใหยา aminoglycoside รวมกบ antipseudomonas penicillin, cefepime, ceftazidime หรอ carbapenem (แผนภมท 1) อาจพจารณาเพม vancomycin ในกรณตางๆดงนคอ ม catheter-related infection, ม colonization ดวย penicillin-resistant และ cephalosporin-resistant pneumococci หรอ methicillin-resistant S. aureus หรอมการเพาะเชอจากเลอดไดเชอกรมบวก หรอมความดนโลหตตา ในการใหยาควรจะประเมน ผปวยวาไขลดหรอไมใน 3 ถง 5 วน ในกรณท


16

ไขลดลงภายใน 3-5 วน ถาพบเชอทเปนสาเหต ใหปรบยาปฏชวนะตามความไวของเชอนนๆ ถาไมพบเชอทเปนสาเหตและผปวยอยในกลม high risk ใหยาปฏชวนะตอไป สวนผปวยทอยในกลม low risk อาจเปลยนยาเปน ciprofloxacin รวมกบ amoxicillin-clavulanate(แผนภมท 2) (Category 2B) สวนกรณทผปวยยงมไขอยหลงจากไดยาไป 3-5 วน แตไมพบเชอทเปนสาเหต ใหประเมนผปวยใหม โดยทบทวนผลการเพาะเชอตางๆ ตรวจรางกายผปวยซาอยางละเอยด เอกซเรยปอด ตรวจเชค vascular catheter ทาการเพาะเชอจากเลอด และ ตวอยางหนองหรอสารคดหลงจากตาแหนงทเชอวาจะมการตดเชอ ถาพบวาสภาพของผปวยไมมการเปลยนแปลง ใหรบยาเดมตอ ถาอาการโรคเปลยนแปลง ใหเปลยนยาปฏชวนะ หรอ เพมยา vancomycin (แผนภมท 3)ในกรณทมขอบงช หรอ ถาไขนานเกน 5-7 วน และ คาดวาภาวะ neutropenia จะยงคงอยอกนาน ควรพจารณาเพมยา antifungal drug31 (Category 2B)

แผนภมท 1 Initial management of febrile neutropenic patients

Ref.Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer Clin Infect Dis 2002; 34:730 51


17

แผนภมท 2 Guide for management of patients who become afebrile in the first 3 5 days of

initial antibiotic therapy.

Ref.Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer Clin Infect Dis 2002; 34:730 51 แผนภมท 3 Guide to treatment of patients who have persistent fever after 3 5 days of treatment and for whom the cause of the fever is not found.

Ref.Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer Clin Infect Dis 2002; 34:730 751


18

4. การใหยาปฏชวนะปองกน 1. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ)(Category 2A) ในหลายรายงาน พบวาการตดเชอจะลดลง ในผปวยทม neutropenia เกน 2 สปดาห 30 หลงได

ยาเคมบาบด ทไดรบยา TMP-SMZ เมอเทยบกบกลม control แตความเหนของผเชยวชาญขดแยงกน เนองจากการใหยาไมมผลตอ mortality rate สาหรบผปวยในกลมทมความเสยงสงตอ P. carinii pneumonia การให TMP-SMZ สามารถปองกนได ขอเสยของยานคอ การแพยา ยากดการทางานของไขกระดก เกดการดอยา และพบเชอรา candida ในชองปาก และยาไมครอบคลม P. aeruginosa32,33

2. Quinolone (Category 2A) จากการศกษาการใชยา ofloxacin หรอ ciprofloxacin เปรยบเทยบกบ TMP-SMZ เพอปองกน

การตดเชอ พบวายา quinolone ดพอๆ กน หรอดกวา TMP-SMZ ในการปองกนการตดเชอในผปวย febrile neutropenia31 ม 1 รายงานทเปรยบเทยบการใช ofloxacin หรอ TMP-SMZ ในผปวยทม neutropenia พบวาการตดเชอ gram-negative bacilli ลดลง ในกลม ofloxacin แตอบตการณของ gram-positive bacteria และเชอราไมตางกน 34 ม 1 รายงานทพบวามอบตการณของ methicillin-resistant staphylococcus เพมขนในผปวย neutropenia ทไดรบ quinolone35 จาก meta-analysis ใน 3 รายงาน พบวา quinolone-based prophylaxis ลดอบตการณของไข และการตดเชอทสามารถเพาะเชอขนในผปวย neutropenia36,37,38 มรายงานการพบ quinolone-resistant gram-negative bacilli ในผปวยทให quinolone prophylaxis39-42 ดงนน จงไมแนะนาใหใชยา quinolone เพอ prophylaxis ในโรงพยาบาลทมเชอดออยแลว หรอมการใช parenteral quinolone เปน empirical antibiotics เมอมผปวย febrile neutropenia31

3. Antifungal พบวาการใหยา fluconazole สามารถลดอบตการณของ superficial และ systemic infection

ในผปวยททา bone marrow transplantationได แตการลดลงของอบตการณดงกลาวไมพบในผปวย มะเรงเมดเลอดขาว และยงพบวาการใหยาดงกลาวไมมผลตออตราการเสยชวตของผปวย43-45 (Category 2A) แตขอจากดของยา fluconazole คอ ไมสามารถคมเชอ C.krusei, C.glabrata บางสายพนธ และราชนดอนๆได พบวาบางสถาบนทผปวยทไดยา fluconazole เพอปองกนการตดเชอรา จะม colonization ของเชอ C.krusei และ C glabrata เพมขน46 จากการทา randomized, double blind trial ในผปวยมะเรงทม neutropenia รวมดวย พบวาการให fluconazole เพอปองกนการตดเชอ สามารถจะลดอบตการณของ superficial และ invasive fungal infection ตลอดจน การเสยชวตอนเกดจากเชอราได47 (Category 1) จาก guideline พ.ศ. 2543 ของ CDC, IDSA และ American Society of Blood and Bone Marrow Transplantation ทแนะนาวาการให fluconazole 400 มก. ตอวน ในผปวยททา hematopoietic stem cell transplantationเปนทยอมรบกนโดยทวไป48


19

มสองรายงานศกษาโดยวธ randomized double-blind trials พบวาการให itraconazole เพอปองกนการตดเชอรา สามารถลดอบตการณการเกด systemic fungal infection จากเชอ candida species ซงหนงในรายงานนพบวา สามารถลดอตราตายในผปวย candidiasis ได49,50 (Category 1) จาก systematic meta-analysis review ถงประสทธภาพของการใหยาตานเชอรา ในการปองกนการตดเชอรา ในผปวยมากกวา 7,000 ราย พบวาการให empirical antifungal therapy สามารถลด superficial fungal infection, invasive fungal infection และ อตราตายทเกดจากการตดเชอรา51 (Category 1) การรกษาจาเพาะ ผปวย acute myeloid leukemia ทไมไดรบการรกษาจะเสยชวตในระยะเวลาอนสนเนองจาก การตดเชออยางรนแรง หรอภาวะเลอดออกรนแรง อนเปนผลจาก bone marrow failure ดงนน ในผปวย acute myeloid leukemia (AML) นน จงจาเปนตองใหยาเคมบาบดเพอทาลายเซลลมะเรงเมดเลอด เพอใหระบบการสรางเมดเลอดในไขกระดก สามารถกลบมาสรางเมดเลอดไดตามปกต ซงเราเรยกสภาวะทผลการตรวจเลอดและการตรวจไขกระดกกลบมาปกตวาผปวยม complete remission (CR) ในปจจบนการตดสนวาผปวย AMLทไดรบการรกษาจะม CR หรอไม อาศยการตรวจเลอดและการตรวจไขกระดกเปนหลก ซงเกณฑในการตดสนวาผปวยม CR หรอไม อาศยเกณฑของ National Cancer Institute ซงกาหนดวา CR คอการทระดบ neutrophil count ปกต (>1.5x109/L) ระดบ platelet count ปกต (>100x109/L) และจากการตรวจไขกระดกพบ cellularity อยางนอยรอยละ 20 ขนไป และนบจานวน blast ไดนอยกวารอยละ 5 และตองไมพบเซลลตวออนทม Auer rods และตองไมพบ extramedullary leukemiaดวย8 สาหรบเกณฑ ตางๆเหลานไดมการทบทวน และแกไขเพมเตมใน พ.ศ.2546 โดยกาหนด response criteria for AML ดงน 2

1. Early treatment assessment หมายถง การประเมนไขกระดกในผปวย 7-10 วน หลงจากไดยาเคมบาบดครบ ถาไขกระดกเปน hypocellular กใหตรวจไขกระดกซาทกสปดาหเพอดวาไขกระดกกลบมาปกตหรอยง แตถาตรวจพบ blast เปนจานวนมากในไขกระดก กอาจพจารณาใหยาใน course ท 2 ไดเลย

2. Morphologic leukemia – free state หมายถง กรณทนบเซลลในไขกระดกอยางนอย 200 ตว แลวพบ blast ในไขกระดกนอยกวารอยละ 5 และตองไมพบ blast ทม Auer rods ซงแสดงถง leukemia phenotype และไมพบ extramedullary disease

3. Morphologic complete remission หมายถง ภาวะทผปวยม morphologic leukemia – free state และมระดบ absolute neutrophil count เกน 1.0x109/L และม ระดบเกรดเลอดมากกวาหรอ


20

เทากบ 100x109/L สวนระดบ hemoglobin และ hematocrit ไมมความสมพนธกบสภาวะทโรคสงบแตผปวยตองอยในสภาวะทไมตองรบเลอด

4. Cytogenetic complete remission (CRc) หมายถง ภาวะความผดปกตทาง cytogenetic หายไป สบเนองจากผปวยทไดรบ complete remission จากการทปรมาณ blast ในไขกระดกนอยกวา รอยละ 5 ยงไมถอวาผปวยหายจากโรค และจากการศกษาทางดาน cytogenetic พบ cytogenetic abnormalities บงบอกถงการพยากรณโรคทเลวกวากลมทไมพบความผดปกต จงจาเปนทตองตรวจ cytogenetics

5. Molecular complete remission (CRm) หมายถง ผปวยทม morphologic และcytogenetic CR นนยงสามารถพบโรคทยงหลงเหลอได โดยการตรวจดวยวธ reverse transcriptase polymerase chain reaction ( RT-PCR ) เทคนคนสามารถตรวจหา marker ตางๆ ของผปวย AML เชน PML-RARα ใน t(15;17) หรอ AML1/ETO fusion ใน t(8;21 ) หรอ core binding transcription factors-myosin heavy chain CBFβ–MY-H11 fusion ใน inv( 16 ) สาหรบ CRm สามารถพยากรณโรค ใน APL ไดดมากแตใน acute myeloid leukemia ชนดอนๆ ยงไมชดเจน

6. Morphologic complete remission with incomplete blood count recovery (CRi) ผปวยบางรายหลงรบการรกษา ผลการตรวจเลอดและไขกระดกเขาไดกบ เกณฑของ CR ยกเวนระดบ neutrophil ยงตากวา 1.0x109/L และ thrombocytopenia ยงตากวา 100 x109/L ซงจะคลายกน CRp ซงหมายถงการทเกณฑอนๆ เขาไดกบ CR แตระดบเกลดเลอดยงตากวา 100 x109/L

7. Partial remission หมายถง การตรวจเลอดแลวพบวาปกตตามเกณฑของ CR แตจานวน blast ในไขกระดกลดลงอยางนอยรอยละ 50 มาอยระหวาง รอยละ 5 ถง รอยละ 25 ตวอยางเชนถา ปรมาณ blast กอนการรกษา อยระหวาง รอยละ 50-100 จะตองเหลอ blast ระหวาง รอยละ 5 ถง รอยละ 25 และถาปรมาณ blast กอนการรกษา อยระหวาง รอยละ 20-49 ระดบ blast จะตองลดลงอยางนอยครงหนง เหลอปรมาณ blast เกนรอยละ 5 และเรายง ถอวาม partial remission เมอพบ blast ทม Auer rods แมวาปรมาณของ blast จะนอยกวา หรอเทากบรอยละ 5 กตาม จะเหนไดวาการทผปวยไดรบ CR ไมไดหมายความวาเซลลมะเรงจะถกกาจดไปหมด ดงจะเหนไดจากการทเรายงสามารถตรวจพบความผดปกตจาก เทคนคการตรวจ cytogenetics และการตรวจ PCR ซงยงสามารถตรวจพบ leukemic clone อย จากการศกษาใน murine model เราพอจะคานวณ ไดวา ผปวย acute myeloid leukemia กอนการรกษาจะมปรมาณเซลลอย 1012 และขณะทผปวยม complete remission จะมปรมาณเซลล 109 52 ดงนนจงจาเปนตองใหการรกษาผปวยตอไปในระยะ remission

ในการรกษาผปวย AML เราสามารถแบงไดเปน 2 ระยะ คอ 1. ระยะ remission induction และ 2. ระยะ postremission therapy


21

-Clinical trial (incorporating either chemotherapy or low-intensity therapy) or -Allogeneic BMT

-Clinical trial (preferred) or -Standard-dose cytarabine (100mg/m2 CIx7days) with anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or mitoxantrone (7+3)(may require 2 cycles) (category 1)

-High-dose cytarabine with either anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or mitoxantrone (1 cycle) (category 2B) or -Standard-dose cytarabine (100 mg/ m2 continuous infusion (CI) x 7 days) with anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or mitoxantrone (7+3) (may require 2 cycles) (category2B)

- At any age, -significant comorbidities which cause organ dysfunction not directly related to leukemia

-Age < 60 yr, -antecedent hematologic disease or treatment-related secondary AML

Age ≥ 60 yr., good KPS

-Age < 60 yr., -no antecedent hematologic disease

Cytogenetics unknown at induction

-Low-intensity clinical trial or -Best supportive care

แผนภมท 4 AML treatment induction

See post induction therapy แผนภมท 6

See post induction therapy แผนภมท 5

AML


22

Induction therapy (แผนภมท 4) ในการรกษา acute myeloid leukemia จาเปนตองใหยาเคมบาบด เพอทาลาย leukemic cells ตลอดระยะเวลา 30 ป ไดมการศกษาถงยาทใชในการรกษา acute myeloid leukemia อยางมากมาย พบวายาเคมบาบดทมผศกษากนมากและไดผลสามารถทาใหผปวยไดรบ complete remission (CR) โดยใหยาเคมบาบดเพยงตวเดยวเดยวๆ ไดแกยา cytosine arabinoside (Ara-C) และ anthracycline antibiotics สาหรบยา cytosine arabinoside (Ara-C) เปน antimetabolite ทเปน nucleoside analog มโครงสรางคลายกบ nucleoside ตามธรรมชาต คอ deoxycytidine ยา Ara-C เมอเขาเซลล จะถกเปลยนไปเปน cytosine arabinoside triphosphate (Ara-CTP) และ incorporate เขาไปใน DNA เกดการยบยงการทางานของ DNA ทาใหเกด apoptosis และเซลลจะตายในทสด ยา Ara-C ในขนาด 30-45 mg/m2/d ใหแบบ bolus หรอ IV infusion สามารถทาใหผปวย AML ไดรบ CR ถงรอยละ 9-33 สวนยาในกลม anthracycline antibiotics ซงประกอบดวย ยา daunorubicin, doxorubicin, mitoxantrone, aclarubicin และ 4-demethoxy daunorubicin หรอ idarubicin สาหรบยาในกลม anthracycline ตวแรกทใชรกษา AML โดยใหยาตวเดยวเดยวๆ ทมการศกษา คอ daunorubicin ขนาด 60-80 mg/m2/d สามารถทาใหผปวย AML ไดรบ CR ถงรอยละ 18-3553 จากการศกษาพบวามการเสรมฤทธกน ระหวางยา cytosine arabinoside (Ara-C) กบยา daunorubicin ใน mouse model L1210 leukemia54 จงเกด สตร 7+3 หรอ 3+7 standard regimen ขน คอการใหยา cytosine arabinoside ขนาด 100 mg/m2/d โดยใหแบบ continuous infusion นาน 7 วน รวมกบ ยา daunorubicin ในขนาด 45 mg/m2/d นาน 3 วน การทบทวนวารสารพบวาสตร 7+3 สามารถทาใหได overall CR rate ประมาณรอยละ 50 ถง 72 ในผปวย AML55-58 และเมอเปรยบเทยบระหวางยา doxorubicin กบยา daunorubicin ในการรกษา acute myeloid leukemia ของ CALGB study พบวา กลมทไดรบยา doxorubicin จะมผลการรกษาทตากวา กลมทไดรบยา daunorubicin และมผลขางเคยงทมากกวายา daunorubicin คอม oral mucositis และ gastrointestinal toxicity การทมพษจากยา doxorubicin เพมขน ทาใหผปวยเสยชวตขณะ induction เพมขน สงผลให overall CR rate ในกลมทไดรบยา doxorubicin ลดลง58 (Category 1) จากการศกษาพบวาผปวยทไดยา daunorubicin จะม complete remission รอยละ 40 ถง 50 หลงจากได cycle แรกของ induction therapy และเมอใหcycleทสองจะทาให overall CR rate เพมขน เปนรอยละ 60 ถง 7527 จากการศกษา randomized study เปรยบเทยบประสทธภาพของยา idarubicin ในขนาด 12 mg/m2 เปนเวลา 3 วน เปรยบเทยบกบยา daunorubicin 45 mg/m2 เปนเวลา 3 วน โดยใหรวมกบยา AraC ในผปวยทไมเคยไดรบการรกษามากอน พบวาผปวยทไดรบยา idarubicin จะม complete remission ทสงกวาในผปวยทไดยา daunorubicin 59-61 (Category 1) สวนการศกษาของ GIMEMA พบวาไดผล CR พอๆ กน ทงนอาจ


23

เนองจากวาการศกษานมผปวยทเปน MDS มากอนรวมอยดวยและเปนการศกษาในผปวยทมอายเกน 55 ป แตในรายงานนพบวาผปวยทไดยา idarubicin จะม CR สงถง รอยละ 74 หลงจากไดรบยาใน cycle แรก เมอเทยบกบ ผปวยทไดรบยา daunorubicin คอ รอยละ 5162 (Category 1) นอกจากนยงมการศกษา 2 รายงานทพบวาผปวย acute myeloid leukemia ทไดรบยา idarubicin แมวาจะมภาวะ hyperleukocytosis ระดบ CR จะไมลดลง แต CR จะลดลงในกลมทไดรบ daunorubicin 59,61 จากการทา systemic collaborative overview ของ 5 randomized trial จานวนผปวย 1025 คน เปรยบเทยบการใชยา idarubicin เทยบกบยา daunorubicin พบวากลมทไดยา idarubicin จะม complete remission ทสงกวาและม 5 years survival ทนานกวา63 (Category 1) idarubicin หรอ 4 demethoxy daunorubicin มคณสมบตไมแตกตางจาก daunorubicin โดยทงคสามารถจบกบ isolated DNA64 และยบยง DNA polymerase และ topoisomerase II ได พอๆ กน 65,66 แตการทม modification ตรงตาแหนงท 4 ทาใหยานม lipophilic coefficient สงขน จงทาใหเขาเซลลไดรวดเรวขน 67 และทาให single standard DNA ถกทาลายเพมขน 68 นอกจากนยา idarubicin ยงถก metabolize ไปเปน 13-hydroxy idarubicin ซงม half-life ทนานกวา69,70 ซงจะยงคงรกษา in vitro และ in vivo activity ได พอๆ กบตว idarubicin 71-74 และ ใน in vitro studies พบวา idarubicin เปน substrate ของ p-glycoprotein ทออนกวา daunorubicin 75 และยงพบวายา idarubicin เขาสเซลลทม multi-drug resistance ไดพอๆ กบเซลลทไมมการดอยา และสามารถจะคางอยใน MDR cell ไดนานกวา สวน daunorubicin จะเขาส MDR cell ไดนอยกวา จงทาใหยา idarubicin ม cytotoxic ตอ leukemic cell ทม MDR phenotype มากกวา daunorubicin 76, 77 และพบวา idarubicin ยงม toxic ตอ AML blast cell มากกวา daunorubicin 78 จากผลการศกษานอาจสรปไดวา idarubicin ถอเปน standard anthracycline ทใชรวมกบยา cytosine arabinoside ในผปวย AML รายใหม สาหรบยา mitoxantrone นน จากการศกษาเปรยบเทยบการใชยา mitoxantrone และ daunorubicin รวมกบ cytarabine ในผปวย 44 ราย ทอายระหวาง 18 ถง 78 ป พบวา CR rate และ toxicity ไมแตกตางกน79 (Category 1) จากการศกษาเปรยบเทยบการใชยา mitoxantrone และ daunorubicin รวมกบ cytarabine ในผปวย 143 ราย พบวา CR rate, overall survival และ toxicity ไมแตกตางกน80 (Category 1) จากการศกษาเปรยบเทยบการใชยา anthracycline 3 ตว คอ daunorubicin, idarubicin และ mitoxantrone รวมกบ cytarabine ในผปวยทอายมากกวา 55 ป พบวา CR rate ไมแตกตางกนอก81 (Category 2A) สวนอกรายงานหนงไดศกษาผปวย AML ทมอายมากกวา 60 ป เปรยบเทยบการใชยา daunorubicin กบ mitoxantrone โดยให cytarabine รวมดวย พบวา CR rate จะสงกวาเลกนอยในผปวยทไดรบ mitoxantrone แตไมมความแตกตางใน DFS หรอ OS82 (Category 1)

แมวา 6-thioguanine (6-TG) จะถกรวมเขาในสตรของ 7+3 regimen (DATหรอ TAD)ใน Cancer และ Acute Leukemia Group B (CALGB) ได randomize ผปวย 427 รายทไดรบยา


24

daunorubicin รวมกบ cytosine arabinoside โดยมหรอไมมยา 6TG รวมดวย พบวาไมมความแตกตางกนใน CR remission หรอ overall survival83 (Category 1) ในการทา randomized trial โดยMRC ในผปวยอายนอยกวา 55 ปเปรยบเทยบสตร DAT(daunorubicin, cytarabine, 6-thioguanine) กบ ADE(daunorubicin,cytarabine,etoposide) ไมมความแตกตางใน CR rate ระยะเวลาของ remission หรอ overall survival84 (Category 1) สวนใน Australian Leukemia Study group (ASLG) trial ไดศกษา randomized trial ในผปวยทอายนอยกวา 55 ป ทไดรบยา etoposide เพมในสตร 7+3 พบวากลมทไดยา etoposide จะมระยะของ remission นานขน แต survival ไมตางกน และมmucositis มากกวาในผสงอาย85 (Category 1) High dose Ara-C (HIDAC)

ไดมการศกษาถงยา cytosine arabinoside ในขนาดสงกวาปกต โดยถอวา standard dose ara-C (SDAC) หมายถง ยาในขนาด 100-200 mg/m2 ตอวน intermediate dose ara-C (IDAC) หมายถง ยาในขนาด 0.4 -1.0 g/m2 ตอวน และ high dose ara-C (HDAC) คอยาในขนาด 2 - 6 g/m2

ตอวน ยา Ara-C ในขนาดสงจะมปญหาผลขางเคยงดาน cerebellar toxicity, cerebral toxicity, noncardiogenic pulmonary edema ,pericardial effusion, conjunctivitis ความเสยงตอพษทางระบบประสาทสวนกลางจะเพมขนอยางมากตามอาย และความเสอมสมรรถภาพของไต86 มหลกฐานมากมายทแสดงใหเหนวามความสมพนธระหวางขนาดของยา Ara-C กบการตอบสนองตอการรกษาใน AML จดประสงคของการใหยา Ara-Cในขนาดสงกเพอทาใหระดบยาในกระแสเลอดเพมขน ทาใหยาสามารถเขาเซลลไดโดยกลไก ของ diffusion mechanismนอกเหนอจาก transmembrane nucleoside transport system ทาใหยาเขาเซลลมากขน ยาจะถกเปลยนไปเปน Ara cytosine arabinoside triphosphate (CTP) ยา Ara-C ในขนาดมาตรฐานอาจไมไดผลเนองจากยาเขาเซลลนอย activity ของ deoxycytidine kinase ตา ยาถกทาลายโดยกระบวนการ deamination ไปเปน Ara cytosine arabinoside monophosphate (CMP) อยางรวดเรว จงทาใหยา cytarabine ไมถกเปลยนไปเปน Ara- CTP นอกจากน Ara-CTP ยงถกทาลายเพมขน ดงนนการเพมขนาดของยา Ara-C จงเปนการลดผานกลไกดงกลาวขางตน87

Australian leukemia study group (ALSG) ศกษาการให HIDAC ในผปวย AML รายใหม อายระหวาง 17-60 ป พบวาแมวา CR rate ในกลมทได anthracycline รวมกบ etoposide ใน SDACหรอ HIDAC ใกลเคยงกน แตในกลม HIDAC จะม relapse–free survival ท 5 ป รอยละ 33 เมอเทยบกบ รอยละ 25 ในกลม SDAC88 (Category 1) สวน German AMLCG ทา randomized trial ใช HIDAC ในระหวาง induction ในลกษณะของ double induction คอ 2 courses ของ SDAC หรอ SDAC (TAD-TAD) แลวตามดวย HIDAC (TAD-HAM) พบวา CR rate จะพอๆ กน แตในกลมทมการพยากรณโรคไมดเชน ม residual blast เกนรอยละ 40 หรอ ผปวยทม unfavorable karyotype และ


25

พวกทมระดบ LDH สง ทได TAD-HAM จะม CR rate สงกวาคอ รอยละ 65 เมอเทยบกบรอยละ 49 และ กลมนจะม event-free survival และ overall survival ท สงกวา89 SWOG ไดทา randomized trial ในผปวย AML ในผใหญอายตากวา 65 ป ทไดรบ daunorubicin รวมกบ HIDAC หรอ SDAC ใน induction therapy พบวา CR ในกลม HIDAC และ SDAC ไมตางกน แตในกลม HIDAC และ กลม SDAC ทได CR อายนอยกวา 50 ป จะม 4 years relapse-free survival รอยละ 33 และ 21 ตามลาดบ สวนกลมทอายมากกวา 50 ป relapse-free survival ในกลมทได HIDAC และ SDAC จะเปน รอยละ 21 และรอยละ 9 ตามลาดบ90

Postremission therapy ( แผนภมท 5,6,7) ผปวย acute myeloid leukemia ทไดรบการรกษาดวยยาเคมบาบด จนกระทงไดรบ complete remission ยงคงม leukemic cell เหลออยอยางนอย 109 ตว เซลลเหลานจะเพมจานวนขนจนเกด relapse ในทสด เมอไมไดรบการรกษาตอเนอง ซงระยะเวลาการคนกลบของโรคโดยเฉลย 4 เดอน91 (Category 1) จงเปนทมาของการให postremission therapy ซงมไดหลายๆ แบบดงน คอ consolidation therapy คอ การใหยาชนดเดยวกบชนดทใชในขณะ induction therapy, intensification therapy คอ การใหยาเคมบาบดในขนาดสง เชน การให high-dose cytarabine สวน maintenance therapy หมายถง การใหยาเคมบาบด แบบออนๆ ทกดไขกระดกนอยกวาในระยะ consolidation สาหรบการให central nervous system (CNS) prophylaxis ใชในกรณผปวย AML-M4 หรอ M5 หรอ AMLทมปรมาณเมดเลอดขาวสงและเสยงตอการกระจายไประบบประสาทสวนกลาง สวน hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) ซงอาจเปนแบบ autologous, allogeneic หรอ non-myeloablative HSCT ดงนนเปาหมายของการรกษาผปวย AML รายใหมๆ คอ การให remission induction เพอใหได CR เพอใหผปวยเหลานสามารถจะเขารบการรกษาในขนตอนตอไป โดยจดประสงคคอเพอใหผปวยเหลานม DFS เพมขนและมโอกาสทจะหายขาดจากโรค

สาหรบการให postremission therapy นนมดวยกนหลายแบบ คอ อาจจะเปน standard chemotherapy, high dose chemotherapy หรอการทา autologous stem cell transplantation หรอ allogeneic stem cell transplantation แมวาชนดของ postremission therapy ทใชจะยงเปนทถกเถยงกน แตกมความจาเปนตองใหการรกษาในระยะหลงจากทไดรบ complete remissionแลว ทงนเนองจากยาเคมบาบดทใหในขณะ induction therapy ไมสามารถจะทาลายเซลลมะเรงไดหมด จงยงมเซลลมะเรง หลงเหลออย แบงตว เพมจานวนขนจนเกดการคนกลบของโรค (แผนภมท 8) ดงนน postremission therapy จงมความจาเปนในการกาจดเซลลมะเรงทยงหลงเหลออย ซงจากการศกษา randomized multicenter trial พบวา ผปวยกลมทไดรบ postremission therapy จะมระยะเวลาของ


26

remission ทนานกวา91,92 (Category 1) และยงพบอกวา การใหเคมบาบดในขนาดทแรงขนในระยะ postremission therapy จะทาใหผปวยม survival นานขน93 (Category 1) Intensive chemotherapy ในการใหยาเคมบาบดในระยะ postremission therapy จาเปนตองใหยาในขนาดทสงกวามาตรฐาน เพอทจะทาลายเซลลทดอตอยาทใหในขนาดมาตรฐาน ทาใหเซลลมะเรงถกทาลายเพมขน จงมการศกษาอยางมากมาย ถงการใชยา cytarabine ในขนาดสง ในระยะ postremission therapy ทงนเนองจากยา cytarabine ขนาดสง สามารถทาใหเอนไซม deaminase อมตว เปนผลใหยาเขาสเซลลไดเพมขน และเปลยนไปเปน Ara-CTP (cytosine arabinoside triphosphate) จงทาใหการสราง DNA ถกยบยงเพมขน94 จากการศกษาใน phase I และ phase II พบวาผปวยทนตอยา cytarabine ในขนาดสงได และยาในขนาดสงนสามารถทาใหผปวย relapse AML ม complete remission ได95,96 (Category 1) จงมผใหยา cytarabine ในขนาดสงในระยะ postremission therapy มผลใหม 5 years actuarial leukemia-free survival ถงรอยละ 30 สาหรบ randomized trial ทมขนาดใหญ ไดศกษาผปวยจานวน 596 ราย ทม complete remission แบงเปน 3 กลม โดยใหยา cytarabine จานวน 4 ครง ในขนาดทแตกตางกน คอ standard dose ขนาด 100 mg/m2 หยดเขาหลอดเลอดตดตอกนเปนเวลา 5 วน intermediate dose ขนาด 400 mg/m2 หยดเขาหลอดเลอดตดตอกนเปนเวลา 5 วน และ high dose ขนาด 3 g/m2 หยดเขาหลอดเลอด 3 ชวโมง วนละ 2 ครง ในวนท 1 วนท 3 และ วนท 5 พบวาท 3 ป DFS เทากบ รอยละ 21 ในกลมทไดรบยาขนาด 100 mg รอยละ 25 ในกลมทไดรบยา 400 mg และ รอยละ 39ในกลมทไดรบยา 3 g โดยสรปวาการใหยาในขนาด 3 g ทก 12 ชวโมงในวนท 1 วนท 3 และวนท 5 ถอเปน consolidation regimen ทดมาก ในผปวยทอายตากวา 60 ป ทไดรบ complete remission ในครงแรก97 พบวามหลายๆ การศกษาสนบสนนการใช HIDAC-based consolidation program ในคนหนมสาวทเปน AML แตยงไมมใครสามารถกาหนดไดวาจะตองใหกครง ขนาดของยาทใชตารางเวลาทให HIDAC บทบาทของยาอนๆ ทใหรวม จะทาใหผลการรกษาดขนหรอไม มการใชยาขนาดสงๆ เชน High dose Ara-C (HIDAC) แตเนองจากผลของการรกษาบางครงไมขนกบขนาดของยาทใชรกษาแตขนกบ prognostic factors หลายอยาง ดงนนผลทไดจากการศกษาใน small non-randomized study อาจมความลาเอยงในการเลอกผปวย จงจาเปนตองทา multi-institutional study Allogeneic stem cell transplantation Allogeneic stem cell transplantation ถอไดวาเปนวธรกษามะเรงเมดเลอดขาวชนดเฉยบพลนไดดทสด ทงน เนองจากมอตรารอยละของการคนกลบของโรคตา สาเหตทเปนเชนนเนองจากวา (1) Anti leukemic effect จากยาเคมบาบดในขนาดสงมาก (2) Graft-versus-leukemia (GVL) effect ตอ


27

เซลลมะเรงทยงหลงเหลออย แมวาผปวยทไดรบ allogeneic stem cell transplantation จะม survival ทรอยละ 45 ถง 50 แตมอตราการคนกลบรอยละ 10 ถง 2098 ปญหาของการทา allogeneic stem cell transplantation คอ การหา donor อตราตายสงเนองพษของยาขนาดสง ทมตออวยวะตางๆ การตดเชอ graft versus host disease นอกจากนคาใชจายในการทากยงสงดวย ดงนน แมวาการทา allogeneic stem cell transplantation จะม relapse rate ตา แตกไมไดหมายความวาจะม survival ทนานขน ทงนเนองจากวามอตราการตายสง ซงจะหกลางกบ relapse rate ทตา Autologous stem cell transplantation แมวาจะมการขยาย donor pool ของ allogeneic stem cell transplantation แตผปวยสวนใหญกยงไมสามารถหา HLA-matched donor ได จงไมสามารถทา allogeneic stem cell transplantation ได จงไดมผศกษาการใชไขกระดกจากตวผปวย ในขณะม remission เพอเปนแหลงของ hematopoietic stem cell เพอทจะใหผปวยไดรบยาในขนาดสงหลงจาก remission99 ในการทา autologous stem cell transplantation กเพอหวงผลของยาเคมบาบดในขนาดสง เพอทาลายเซลลมะเรงทหลงเหลออยในไขกระดกผปวยในขณะ remission แลวเตมไขกระดกของผปวยทเกบไวในตอนแรกฉดกลบเขาไปในตวของผปวย แตขอเสยของการทา autologous stem cell transplantation คอ การทมเซลลมะเรงเจอปนในไขกระดกทฉดกลบเขาไป ทาใหผปวยมโอกาส relapse ไดงายกวา แมวาจะมผพยายามทาการ purge stem cell กอนปลกถาย เพอลดโอกาสการคนกลบของโรค 100-102 นอกจากนขอเสยอกประการหนง คอ ไมพบ graft-versus-leukemia ซงพบใน allogeneic stem cell transplantation และมบทบาทสาคญในการทาลายเซลลมะเรงในไขกระดกผปวย สาหรบ autologous stem cell transplantation จะม DFS รอยละ 40-50 และม relapse rate รอยละ 50 ถง 6099 การเปรยบเทยบผลการรกษาในระยะ postremission therapy ดวย intensive chemotherapy, allogeneic stem cell transplantation และ autologous stem cell transplantation มการเปรยบเทยบการรกษาในระยะ postremission therapy ดวย intensive chemotherapy, allogeneic stem cell transplantation และ autologous stem cell transplantation ซงแตละวธกมขอเดนและขอดอยทตางกน จากการศกษารวมระหวาง EORTC และ GIMENA ในผปวยทไดรบ complete remission ครงแรก โดยแบงผปวย 168 คน รบ allogeneic stem cell transplantation ผปวย 126 ราย ไดรบ cytarabine 2 g/m2 ทก 12 ชวโมง ในวนท 1 ถงวนท 4 รวมกบ daunorubicin 45 mg/m2 ในวนท 5 ถง วนท 7 สวนผปวยอก 128 ราย ใหรบ autologous stem cell transplantation โดยเตรยมผปวยดวย cyclophosphamide/total body irradiation103 (Category 1) พบวา DFS และ OS ท 4 ป ในกลม intensive chemotherapy เทากบรอยละ 30 และ 46 ตามลาดบ ในกลม allogeneic stem


28

cell transplantation เทากบรอยละ 55 และ 59 ตามลาดบ สวนในกลม autologous stem cell transplantation เทากบรอยละ 48 และ 56 ตามลาดบ จะเหนไดวา OS ท 4 ป ไมแตกตางกน สวน US Intergroup ซงประกอบดวย ECOG, SWOG และ CALGB104 (Category 1) พบวา DFS และ OS ท 4 ป ในกลม intensive consolidation เทากบรอยละ 34 และ 52 ในกลม allogeneic stem cell transplantation เทากบรอยละ 43 และ 46 สวน autologous stem cell transplantation เทากบรอยละ 34 และ 43 ตามลาดบ จะเหนไดวา ในกลม intensive chemotherapy จะม OS ทนานกวา ทงนอาจเนองจาก ผปวยในกลมนมโอกาสทาการปลกถายไขกระดก เมอมการคนกลบของโรคหลงการให intensive chemotherapy สวนการศกษาใน GOELAM105 (Category 1) พบวาไมพบความแตกตางของ 4 years DFS หรอ OS ระหวางกลมทไดรบ intensive chemotherapy และ autologous stem cell transplantation, allogeneic stem cell transplantation จากการตดตามผปวย AML ทไดรบ postremission therapy ดวย standard, intermediate หรอ high dose cytarabine โดยแบงผปวยตามความผดปกตทาง cytogenetic เปน 3 กลม คอ 1) กลม core binding factor type (CBF) เชน t(8;21), inv(16), t(16;16) และ del(16) ซงถอวาเปนกลม favorable cytogenetics 2) normal cytogenetics 3) ความผดปกตทาง cytogenetics อนๆ พบวา ผลการรกษาในกลมผปวย CBF AML ไดผลดทสด โดยทรอยละ 50 ยงคงสภาวะ CR อยท 5 ป สวนในกลม normal karyotype AML หรอกลมทมความผดปกตอนๆ จะเหลอเพยงรอยละ 32 และรอยละ 15 ตามลาดบ และในกลม CBF AML กลมทไดรบยา high dose จะมผปวยทยงคงสภาวะของ CR อยในจานวนทสงกวากลมทไดรบยาใน intermediate และ standard dose จะเหนไดวา 2 ปจจยทสาคญในการกาหนดระยะเวลาทม remission คอ ความผดปกตทาง cytogenetics และ ขนาดของยาทใชใน postremission26 (Category 1) ความเหนของผเชยวชาญยงไมเปนเอกฉนทในเรอง postremission therapy ในผปวย good risk cytogenetics อาจให dose-intensive consolidation หลายๆ cycle หรอให dose intensive หนงcycle แลวตามดวย autologous transplantation แตควรคานงถงปจจยตางๆ เชน อาย comorbid conditions หรออาการและอาการแสดงของผปวยชวงแรกรบ เชน การมเมดเลอดขาวสงเกน 50 x 109/L หรอจานวน cycleของ induction therapy ทจะทาใหผปวยม remission ผปวยทตองการยาเคมบาบด 2 cycles เพอใหไดรบ remission มความเสยงสงทจะ relapse ผปวยเหลานควรไดรบการทา allogeneic transplant ใน consolidation phase กลมผเชยวชาญเหนดวยทจะทา transplantation ในกลมผปวยทม intermediate- risk cytogenetics และเหนดวยอยางยงทจะทา allogeneic BMT ในผปวยทม poor-risk cytogenetics หรอผปวย secondary AML หรอเคยเปน myelodysplasia มากอน

10


29

-Standard-dose cytarabine with anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or mitoxantrone

-Standard-dose cytarabine with anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or mitoxantrone or- High-dose cytarabine or See treatment for Induction failure

Marrow to document remission status upon hematologic recovery

Induction failureComplete response

-Clinical trial or -Matched sibling BMT or alternative donor BMT or -HIDAC ± anthracycline (daunorubicin or idarubicin), if clinical trial not available while awaiting identification of a donor or -Best Supportive Care

Age ≥ 60 yr.Age < 60 yr.

See Postremission Therapy แผนภมท 7

Significant residual blastsSignificant cytoreduction without hypoplasia

Hypoplasia

Await recovery

แผนภมท 5 AML Post-induction therapy, after standard-dose

Follow-up bone marrow

-Clinical trial or -Standard-dose cytarabine (100 mg/ m2 / day x 5-7 d x 1-2 cycles) ± anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or -Consider cytarabine1-1.5 g/m2 /day x 4-6 doses x 1-2 cycles for patients with good performance status normal renal function, normal or good karyotype


30

Follow-up bone marrow

HypoplasiaSignificant cytoreduction without hypoplasia

Significant residual blasts

Await recoveryAwait recovery See treatment for Induction failure

แผนภมท 6 AML post-induction therapy after high-dose cytarabine

-Clinical trial or -Matched sibling BMT or alternative donor BMT or -HDAC ± anthracycline (daunorubicin or idarubicin), if clinical trial not available while awaiting identification of a donor or -Best Supportive Care

Age < 60 yr.

Complete response

Marrow to document remission status upon hematologic recovery

Age ≥ 60 yr.

-Clinical trial or -Standard-dose cytarabine (100 mg/ m2 / day x 5-7 d x 1-2 cycles) ± anthracycline (idarubicin or daunorubicin) or -Consider cytarabine 1-1.5g/m2 /day x 4-6 doses x 1-2 cycles for patients with good performance status, normal renal function, normal or good karyotype

See Postremission Therapy แผนภม 7

Induction failure


31

แผนภมท 7 Postremission therapy

Age < 60 yr.

Antecedent hematologic disease, Treatment-related disease or Poor-risk cytogenetics - [complex (≥ 3 abnormalities), -7, -5, 7q-, 5q-, abnormalities of 11q23, excluding t(9;11), t(9;22), inversion 3, t(3;3), t(6;9)]

Intermediate-risk cytogenetics -[normal, +8 only, t(9;11) or -other abnormalities not listed above or below]

Better-risk cytogenetics - [inversion 16, t(8;21), t(16;16)]

-Clinical trial or -Matched sibling BMT or-Alternative donor BMT

-Clinical trial or -BMT: matched sibling or autologous or -High-dose cytarabine consolidation 3 g/m2 over 3h q 12 h on days 1, 3, 5, x 4 courses

-High-dose cytarabine, 3 g/ m2 over 3h q12 h on days 1, 3, 5, x 4 courses (category 1) or -One cycle of high-dose cytarabine-based consolidation followed by autologous BM (category 2B) or Clinical trial


32

แผนภมท 8 Surveillance (post completion of consolidation)

-CBC, platelets every 1-3 months for 2 years, then every 3-6 months up to 5 years -Bone marrow aspirate only if peripheral smear abnormal or cytopenias develop -Matched unrelated donor search should be initiated at first relapse in appropriate patients concomitant with institution of other therapy

AML, Relapse

Age ≥ 60 yr.

Late (> 6 mo) Early (< 6 mo) Late (> 6 mo)Early (< 6 mo)

- Clinical trial (strongly preferred) or Treatment with initial successful regimen or - Gemtuzumab ozogamicin

-Clinical trial (strongly preferred) or -Best supportive care or -Gemtuzumab ozogamicin

-Clinical trial or -Matched sibling BMT or alternative donor BMT, if donor previously identified or -Repeat initial successful induction regimen

-Clinical trial or -Matched sibling BMT or alternative donor BMT, if donor previously identified

Age < 60 yr.


33

Acute promyelocytic leukemia (APL) APL เปน acute myeloid leukemia ชนดหนงทพบ t(15;17)(q22;q11.2) ทาใหเกดการ fusion

ของ promyelocytic leukemia (PML) gene บน chromosome คท 15 กบ retinoic acid receptor gene พบ chromosome คท 17 เปนผลทาใหเกด PML/RARα fusion product ซง PML/RARα fusion product สามารถจบกบ nuclear co-repressor (NCo R) Histone deacetylase (HD) complex และการท histone ถก deacetylase จะเกดการยบยงการ transcription ของยนทมความสาคญ สาหรบ promyelocytes differentiation106 การรกษา การรกษาผปวย APL (แผนภมท 9) ดวย standard therapy ซงประกอบดวยยา anthracycline และ cytosine arabinoside พบวา CR rate จะอยระหวางรอยละ 50 ถง 60 แตเมอมการพฒนารปแบบ การรกษา การตดเชอ และ APL–related coagulopathy สามารถเพม CR rate ถงรอยละ 80107-110 แมวา CR rate จะสงแต long term DFS ในผปวย APLจะอยรอยละ 30 ถง 40111-113 แมวา cytosine arabinoside จะมบทบาทสาคญในการรกษา AML แตความสาคญของยาชนดนใน APL ยงไมชดเจน จากการทา retrospective analysis ของผปวย 62 ราย เปรยบเทยบยา daunorubicin ตวเดยวกบ daunorubicin รวมกบ cytosine arabinoside พบวา CR rate ไมตางกน114 ในทานองเดยวกน การทา randomized prospective study ในผปวย APL เปรยบเทยบยา idarubicin ตวเดยวกบ idarubicin รวมกบ cytosine arabinoside พบวา CR rate ไมตางกนเชนกน115 (Category 2A) เนองจาก APL จะคอนขางไวตอยา anthracycline การใหยา anthacycline ตวเดยวเดยวๆ ทาใหเราสามารถเพมขนาดของยา anthracycline ได จงอาจไดประโยชนมากกวาการใหยา anthacycline ในขนาดปกต รวมกบยา cytosine arabinoside อยางไรกตามกยงมผนยมใหยาในสตร “7+3” เพอรกษาโรค APL อย All-trans-retinoic acid (ATRA)-based strategies การรกษาผปวย APL ดวย ATRA มรายงานครงแรกโดย Huang และคณะ ในป พ.ศ. 2530116 กลไกของยา เชอวา ATRA สามารถขบ corepressor complex จาก PML-RARA และรบ transcriptional activator เปนผลใหม expression ของยนทควบคม differentiation ของ promyelocytes106 ในการรกษา APL ดวย ATRA จะพบปรากฏการณ 2 อยาง คอ (1) retinoic acid syndrome (2) ระยะเวลาของ remission หลงไดรบยา ATRA แลวจะสน โดยม median remission duration แค 3.5 เดอน117,118 การศกษาแบบ randomized118,119 (Category 1) และ non-randomized 120 พบวา ถาให standard induction รวมกบ ATRA แลวตามดวย consolidation therapy ในสตรทมยา anthracycline รวมดวย พบวาจานวนผปวยทเขาส remission จะเพมขนและระยะเวลาของ


34

remission นานขนกวาการใหยาเคมบาบดอยางเดยว จากการศกษาของ US Intergroup Study121

(Category 1) ในผปวย APL 346 ราย โดย randomized ใหรบ ATRA หรอ daunorubicin รวมกบ cytosine arabinoside จนไดรบ complete remission หลงจากนนให consolidation 2 cycles โดย cycle แรก ใชสตรเดยวกบ induction สวน cycle ท 2 ให high dose cytosine arabinoside รวมกบ daunorubicin หลงจากนนแบงผปวยเปน 2 กลม คอกลมแรกใหงดยาและสงเกตอาการผปวย สวนกลมทสองใหรบประทานยา ATRA ตอ แมวา CR rate ของสองกลมจะไมตางกน แตเมอเปรยบเทยบระหวางกลมทไดรบ ATRA กบกลมทได standard antileukemia therapy พบวา 3-year DFS เทากบรอยละ 72 และรอยละ 32 ตามลาดบ สวนในกลมทไมไดรบ ATRA เลยจะม 3-year DFS เพยงรอยละ 18 สวนการศกษาจากทางยโรป 122 (Category 1) ได randomized ผปวย 413 รายของ APL โดยเปรยบเทยบระหวางการไดรบ ATRA และยาเคมบาบดคอ daunorubicin และ cytosine arabinoside โดยใหยาพรอมกน เทยบกบการให ATRA แลวตามดวย daunorubicin รวมกบ cytosine arabinoside หลงจากผปวยไดรบ CR จะให consolidation therapy ตออก 1-2 ครง แลวแบงผปวยเปน 4 กลม เพอรบ maintenance ดงน (1) ให ATRA อยางเดยว (2) ให methotrexate รวมกบ 6-mercaptopurine (6MP) (3) ให ATRA รวมกบ methotrexate และ 6MP (4) ไมรบยาใดๆทงสน พบวา ผปวยทงสองกลมจะมCRทไมตางกน โดย overall CR rate มรอยละ 92 แตม event-free survival ท 2 ป เปนรอยละ84 ในกลมทไดยาสองตวพรอมกน และรอยละ 77 ในกลมทได ATRA แลวตามดวยยาเคมบาบดและพบวา risk ของrelapse ท 2 ปเทากบรอยละ 6 และรอยละ16 ตามลาดบ สวนของ Italian cooperative group [Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell’Adulto (GIMEMA)] ไดศกษาผปวย 253 รายโดยใหยา ATRA รวมกบ idarubicin 12 mg/m2/day ในวนท 2,4,6 และ 8 ผปวยทไดรบ CR จะไดรบchemotherapy ตออก 3 cycles พบวารอยละ 95 ไดรบ CR และผลการตรวจ PML-RARα ไดผลลบมถงรอยละ 60.5 หลงจากสนสดระยะ induction therapy และรอยละ 95 หลงจากได consolidation cycleท 3 สาหรบevent-free survival และ ท 1ป และ 2 ปเทากบรอยละ 83 และรอยละ 79 ตามลาดบ123 (Category 2A)


35

APL

M3 morphology and (+) for t(15;17) by either cytogenetics or molecular testing; consider possibility of M3 variant

All-trans-retinoic acid (ATRA) and anthracycline-based (idarubicin or daunorubicin) chemotherapy (category 1) If t(15;17)not confirmed, discontinue ATRA and treat as other AML

Complete response Induction failure

-Clinical trial or -Arsenic trioxide or -Matched sibling BMT or -Alternative donor BMT

-Consolidate with at least 2 cycles of anthracycline based (idarubicin or daunorubicin)chemotherapy (category 1) -After consolidation - document molecular remission - maintenance therapy x 1-2 year with ATRA and/or 6- mercaptopurine + methotrexate (category 1) or -Clinical trial

Assess marrow morphology 5-6 wks from start of induction

แผนภมท 9 Induction therapy in APL


36

APL First relapse

Arsenic trioxide

No remission Second remission (morphologic)

Clinical trial or Allogeneic BMT

Autologous BMT (if PCR negative) orAllogeneic BMT or Clinical trial

แผนภมท 10 Treatment of relapse


37

Arsenic trioxide (แผนภมท 10) Arsenic trioxide ถกใชในการรกษา acute promyelocytic leukemia ในประเทศจนระหวางปพ.ศ.2518 ถง 2528 ในผปวย 32 ราย พบวา overall remission rate รอยละ 78.1 และรอยละ 50 จะอยไดนานเกน 5 ป 124 และพบวายาตวนทาใหเกด CR ถงรอยละ 72.7 ในผปวยใหมและรอยละ 85.1 ในผปวยท relapse125 (Category 2A) ใน US multicenter study 126 (Category 1) ไดทาการศกษาผปวย relapse AML จานวน 40 ราย โดยใหยา arsenic trioxide ขนาด 0.15 mg/kg จนกระทงไดรบ CR หรอระยะเวลาทรกษาครบ 60 วน พบวารอยละ 85 ไดรบ CR และการตอบสนองตอการรกษา พบไดทกอาย และเมอรวมผปวยเดมอก 12 ราย พบวา overall response rate เทากบรอยละ 87 และ 45 ใน 52 รายของผปวยไดรบ CR และ PML-RARα ไดผลลบถงรอยละ 78127 ผปวยทไดรบ CR จะไดยา arsenic trioxide ในระยะ consolidation ในขนาดเดยวกน เปนเวลา 25 วน เปนเวลานาน 5 สปดาห ผปวยทยงคงสภาพของ CR จะไดรบยา arsenic trioxide เปน maintenance ในขนาดเดยวกบทใชใน consolidation อก 4 ครง พบวา overall survival และ relapse free survival เทากบรอยละ 66 และ 50 ตามลาดบ ดงนนพอสรปไดวา arsenic trioxide ใชไดผลดในผปวย APL ทดอตอยา ATRA หรอ relapse หลงจากไดรบยา ATRA126

Salvage therapy (แผนภมท 8) ผปวย AML ทอายตากวา 60ป ทมการคนกลบของโรคภายใน 6 เดอน ควรพจารณาการทา allogeneic stem cell transplantation แตถามการคนกลบของโรคหลง 6 เดอน ไปแลว อาจพจารณาใหยาเคมบาบดชดทใชในขณะ induction to remission เมอได remission แลวใหตามดวยการ allogeneic stem cell transplantation10 Evaluation and treatment of CNS leukemia แมวา CNS leukemia ใน AML จะพบนอยกวาใน ผปวย ALL เราควรจะพจารณาเรองนดวย กลมผเชยวชาญไมแนะนาใหเจาะหลงผปวย AML ทกรายทไมมอาการทางสมอง แตถาผปวยมอาการ ปวดศรษะ ซม สบสน ควรไดรบการตรวจ ทางรงส เพอตรวจหา ภาวะเลอดออกในสมอง หรอ ม การตดเชอในสมอง ถาตรวจสอบแลวไมพบความผดปกต ควรจะเจาะหลงเพอนานาไขสนหลงมาตรวจ ถา cytology ไดผลบวกควรฉดยา Ara-C หรอ methotrexate intrathecal สปดาหละ 2 ครง จนนาไขสนหลงใส แลวใหทกสปดาห เปนเวลา นาน 4-6 สปดาห และ เรมยาเคมบาบดไปพรอมๆ กน สวนผปวยทม ความผดปกตทางระบบประสาท เชนม cranial nerve palsy motor weakness ใหทา magnetic resonance imaging เพอหาสาเหต เชนมกอน หรอม blast แทรกซมเขาในตว เสนประสาท ในกรณเชนนใหฉายแสงตรงบรเวณนนๆ ทางผเชยวชาญไมแนะนาใหเจาะนาไขสนหลง ยกเวน กรณทเปน M4 หรอ M5 หรอม WBC เกน 100x109/L สวนผปวยท cytology ไดผลบวก ใหฉด intrathecal chemotherapy10


38

เอกสารอางอง 1. Miller KB, Daoust PR, Clinical manifestation of acute myeloid leukemia In Hoffman R,Benz EJ, Shattil SJ. Hematology:Basic principles and practices. 4th edition, Elsevier:Churchill Livingstone 2005:1071. 2.Cheson BD,Bennett JM,Kopecky KJ, et.al: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. Journal of Oncology 2003;21;4642-4649. 3.Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA,Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French–American–British (FAB) co-operative group.Br J Haematol 1976;33:451–8. 4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA,Gralnick HR, et al. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French–American–British Cooperative Group. Ann Intern Med 1985;103:620–5 5.Brunning RD, Vardiman J, Matutes E, et al. Acute myeloid leukemia. In: Jeffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization classification of tumors: tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2001:75–107. 6.Smith M, Barnett M, Bassan R, Adult acute myeloid leukemia Clinical review in Oncology/ Hematology 2004;50:197-222. 7. Vardiman JW, Harris NL, Burnning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292–2302. 8. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR, et al.: Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990;8:813-9. 9. Brunning RD, Matute E, Harris NL, et al.: Acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3, pp 88-9. 10. Appelbaum FR, Baer M, Byrd J, et al. Practice guidelines for Acute Myelogenous leukemia (AML). National Comprehensive Cancer Network. 2005, www.nccn.org/physician_gls/f_guidelines.html.


39

11. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO classification of neoplastic disease of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting-Airlie House, Virginia,November 1997. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849. 12. Gahn B, Haase D, Unterhalt M, et al: De novo AML with dysplastic hematopoiesis: Cytogenetic and prognostic significance. Leukemia1996;10:946. 13. Arber DA, Stein AS, Carter NH, et al: Prognostic impact of acute myeloid leukemia classification. Am J Clin Pathol 2003;119:680. 14. Miyazaki Y, Kuriyama K, Miyawaki S, et al: Cytogenetic heterogeneity of acute myeloid leukarmia (AML) with trilineage dysplasia: Japan Adult Leukaemia Study Group—AML 92 study. Br J Haematol 2003;120:56. 15. Haferlack T, Bennett JM, Loffler H, et al: Acute myeloid leukemia with translocation (8,21): Cytomorphology, dysplasia and prognostic factors in 41 cases. AML Cooperative Group and ECOG. Leuk Lymphoma 1996; 23:227. 16. Ritter J, Vormoor J, Creutzig U, Schellong G: Prognostic significance of Auer rods in childhood acute myelogenous leukemia: Results of the studies AML-BMF-78 and -83. Med Pediatr Oncol 1989;7:202. 17.Jennings CD, Foon KA. Recent advances in flow cytometry: application to the diagnosis of hematologic malignancy. Blood 1997;90:2863–92. 18.Mrozek K,Heerema NA,Bloomfield CD, Cytogenetics in acute leukemia Blood reviews 2004;18:115-136. 19.Byrd JC, Mr_ozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002;100:4325–36. 20.Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612patients entered into the MRC AML 10 trial. Blood 1998;92:2322–33. 21.Grimwade D, Walker H, Harrison G, et al. The predictive value of hierarchical cytogenetic classification in older adults with acute myeloid leukemia (AML): analysis of 1065 patients entered into the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood 2001;98:1312–20.


40

22.Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Blood 2000;96:4075–83. 23.Grimwade,D The clinical significance of cytogenetic abnormalities in acute myeloid leukaemia Best Pract Res Clin Haematol 2001;14:497-529. 24.Downing JR. The AML1-ETO chimaeric transcription factor in acute myeloid leukaemia: biology and clinical significance. Br J Haematol 1999;106:296–308. 25.Keating, MJ, Smith, TL, Kantarjian, H, et al. Cytogenetic pattern in acute myelogenous leukemia: a major reproducible determinant of outcome. Leukemia 1988; 2:403. 26.Bloomfield, CD, Lawrence, D, Byrd, JC, et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine intensification in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res 1998; 58:4173. 27.Greer JP, Baer MR, Kinney MC, Acute myeloid leukemia in adults In Greer JP, Foerster J, Lukens JN, et. al: Wintrobe’s Clinical Hematology 11th edition, lippincott Williams & Wilkins 2004; pp2097-2142. 28. Schffer CA,Stone RM. Acute myeloid leukemia in adults In Kufe DW,Pollock RE,Weichselbaum RR, et.al Cancer Medicine 6 BC Decker Inc London 2003:2095-116. 29. Heckman RD,Weiner GJ, Davis CS,et.al:Randomized study of prophylaxis platelet transfusion during induction therapy for adult acute leukemia. J Clin Oncol 1997;15:1143. 30.Barbui T,Finazzi G, Falanga A, Management of bleeding and thrombosis in acute and chronic myeloproliferative disorders, In Henderson ES, Lister TA,Greaves MF, Leukemia 7th edition Saunders Philadelphia, 2002:519-28. 31.Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25:551 73. 32. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer Clin Infect Dis 2002; 34:730 51. 33. Hughes WT, Rivera GK, Schell MJ, et al. Successful intermittent chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis. N Engl J Med 1987; 316:1627 32. 34. Kern W, Kurrle E. Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for prevention of infection in patients with acute leukemia and granulocytopenia. Infection 1991; 19:73 80


41

35. Harvathova Z, Spanik S, Sufliarsky J, et al. Bacteremia due to methicillin-resistant staphylococci occurs more frequently in neutropenia patients who received antimicrobial prophylaxis and is associated with higher mortality in comparison of methicillin-sensitive bacteremia. Int J Antimicrob Agents 1998; 10:55 8. 36. Engels EA, Lau J, Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J Clin Oncol 1998; 16:1179 87. 37. Cruciani M, Rampazzo R, Malena M, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996; 23:795 805. 38. Rotstein C, Mandell LA, Goldberg N. Fluoroquinolone prophylaxis for profoundly neutropenic cancer patients: a meta-analysis. Current Opinion in Oncology 1997; 4(Suppl 2):S2 7. 39. Carratala J, Fernandez-Sevilla A, Tubau F, et al. Emergence of quinolone-resistant Escherichia coli bacteremia in neutropenic patients with cancer who have received prophylactic norfloxacin. Clin Infect Dis 1995; 20:557 60. 40. Somolinos N, Arranz R, Del Rey MC, et al. Superinfections by Escherichia coli resistant to fluoroquinolones in immunocompromised patients [letter]. J Antimicrob Chemother 1992; 30:730 1. 41. Kern WV, Andriof E, Oethinger M, et al. Emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli at a cancer center. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:681 7. 42. Cometta A, Calandra T, Bille J, et al. Escherichia coli resistant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutropenia [letter]. N Engl J Med 1994; 330:1240 1. 43. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield A, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992; 326:845 51. 44. Ellis ME, Clink H, Ernst P, et al. Controlled study of fluconazole in the prevention of fungal infections in neutropenic patients with haematological malignancies and bone marrow transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:3 11. 45. Marr KA, Seidel K, White TC, et al. Candidemia in allogenic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole. J Infect Dis 2000; 181:309 16.


42

46. Wingard JR, Merz WG, Rinaldi MG, et al. Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treated prophylactically with fluconazole. N Engl J Med 1991; 325:1274 7. 47. Rotstein C, Bow EG, Laverdiere M, et al. Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. Clin Infect Dis 1999; 28:331 40. 48. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients recommendations of CDC, the Infectious Diseases Society of America, and the American Society of Blood and Transplantation. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2000; 49(RR-10):1 125. 49. Menichetti F, Flavero AD, Martion P, et al. Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Clin Infect Dis 1999; 28:250 5. 50. Nucci M, Biasoli I, Akiti T, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients. Clin Infect Dis 2000; 30:300 5. 51. Bow EJ, Laverdiere M, Lussier N, Rotstein C. Antifungal prophylaxis in neutropenic patients: a meta-analysis of randomized-controlled trials [abstract 339A]. Blood 1999; 94(Suppl 1):339A. 52. Skipper H,Schabel F, Jay R. et.al.: Experimental evaluation of potential anti-tumor agents:On the criteria and kinetics associated with the curability of experimental leukemia. Cancer Chemother Rep 1964;35:1 53. Lange BJ, Acute myelod leukemia, In Henderson ES, Lister TA,Greaves MF, Leukemia 7th edition Saunders Philadelphia, 2002:519-528. 54.Edelstein M.,Vietti T,Valoriote F:Schedule dependent synergism for the combination of 1-�-D-arabinofuranosyl cytosine and daunorubicin. cancer Res 1974;34:293-297. 55.Omura G,Volger W,Lefante J et.al:Treatment of acute myeloid leukemia:Influence of three induction regimens and maitainance chemotherapy or BCG immunotherapy. Cancer 1982;49:1530.


43

56.Preisler H, Davis R, Krishner J et.al; Comparison of three remission induction regimens and two postinduction strategies for the treatment of acute non-lymphoblastic leukemia. a cancer and Leukemia Group B study. Blood 1987;69:1441. 57.Preisler H,Rustum Y,Henderson E, et.al:Treatment of acute lymphoblastic leukemia:Use of anthracycline-cytosine arabinoside induction therapy and comparison of 2 maintenance regimens. Blood 1979;53:455. 58. Yates J, Glidewell O, Wiernik P, et al. Cytosine arabinoside with daunorubicin or Adriamycin for therapy of acute myelocytic leukemia: a CALGB study. Blood 1982;60:454–62. 59.Berman E, Heller G, Santorsa J, McKenzie S, Gee T, Kempin S, et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia. Blood 1991;77:1666–74. 60.Vogler WR, Velez-Garcia E, Weiner RS, Flaum MA, Bartolucci AA, Omura GA, et al. A phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study. J Clin Oncol 1992;10:1103–11. 61.Wiernik PH, Banks PL, Case DCJ, Arlin ZA, Periman PO, Todd MB, et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 1992;79:313. 62.Mandelli F, Petti MC, Ardia A, et al.: A randomised clinical trial comparing idarubicin and cytarabine to daunorubicin and cytarabine in the treatment of acute non-lymphoid leukaemia. A multicentric study from the Italian Co-operative Group GIMEMA. Eur J Cancer 1991;27 (6): 750-5. 63.AMLCG. AML Collaborative Group. A systematic collaborative overview of randomized trials comparing idarubicin with daunorubicin (or other anthracyclines) as induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 1998;103:100–9. 64. Plumbridge TW, Brown JR: Studies on the mode of 4’-epi-adriamycin and 4-demethoxydaunomycin with DNA. Biochem Pharmacol 1978;27:1881. 65. Zunino F, Gambetta R, Di Marco A, Luoni G, Zaccara AEffect of the stereochemical configuration on interaction of some daunomycin derivatives with DNA. Biochem Biophys Res Commun 1976;69:744.


44

66. Spandari S, Pedrali-Noy GG, Focher F, Montecucco A,Bordoni T, Geroni C, Giuliani FC, Ventrella G, Arcamone F, Ciarrocchi G: DNA polymerase and DNA topoisomerases as targets for the development of anticancer drugs. Anticancer Res 1986;6:935. 67. Supino A, Necca A, Dasdia T, Casazza AM, DiMarco A: Relationship between effects on nucleic acid synthesis in cell cultures and cytotoxicity of 4-demethoxy derivatives of daunorubicin and adriamycin. Cancer Res 1977;37:4523. 68. Schwartz HS, Kanter PM: DNA damage by anthracycline drugs in human leukemia cells. Cancer Lett 1981;13:309. 69. Berman E, Wittes RE, Leyland-Jones B, Casper ES, Gralla RJ, Howard J, Williams L, Baratz R, Young CW: Phase I and clinical pharmacology studies of intravenous and oral administration of 4-demethoxydaunorubicin in patients with advanced cancer. Cancer Res 1983;43:6096. 70. Speth PAJ, Van de loo FAJ, Linssen PCM, Wessels HMC,Haanen C: Plasma and human leukemic cell pharmacokinetics of oral and intravenous 4-demethoxydaunomycin. Clin Pharmacol Ther 1986;40:643. 71. Casazza AM, Barbieri B, Fumagalli A, Geroni MC: Biologic activity of 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin. Proc Am Assoc Cancer Res 1983;24:251. 72. Kuffel MJ, Reid JM, Ames MM: Characterization of cytotoxicity and DNA damage of idarubicin (ID), idarubicin (IDOL) and related anthracyclines and their alcohol metabolites following incubation with human leukemia cells. Proc Am Assoc Cancer Res 1990;31:339. 73. Broggini M, Italia C, Colombo T, Marmonti L, Donelli M: Activity and distribution of IV and oral 4-demethoxydaunorubicin in murine experimental tumors. Cancer Treat Rep1984;68:739 74. Bordoni T, Barbieri B, Geroni C, Casinelli G, Grande M, Giuliani FC: 13-OH-derivative of clinically active anthracyclines: In vitro and in vivo activity. Proc VI1 Int Symp on Future Trends in Chemotherapy. Tirrenia, 1986 (abstr 107). 75. Smeers ME, Raymakers RA, Vierwinder G, et al. Idarubicin DNA intercalat ion is reduced by MRP1 and not Pgp. Leukemia 1999;13:1390–1398. 76.Roovers DJ, van Vliet M, Bloem AC, et al. Idarubicin overcomes P-glycoprotein-related multidrug resistance:comparison with doxorubicin and daunorubicin in human multiple myeloma cell lines. Leuk Res 1999;23:539–48.


45

77. Berman, E, McBride, M. Comparative cellular pharmacology of daunorubicin and idarubicin in human multidrug-resistant leukemia cells. Blood 1992; 79:3267. 78.Curtis JE, Minden MD, Minkin S, et al. Sensitivities of AML blast stem cells to idarubicin and daunorubicin: a comparison with normal hematopoietic progenitors. Leukemia 1995;9:396–404. 79. Wahlin A, Hornsten P, Hedenus M, et al. Mitoxantrone and cytarabine versus daunorubicin and cytarabine in previously untreated patients with acute myeloid leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 1991;28:480–3. 80. Pavlovsky S, Gonzalez-Llaven J, Garcia-Martinez MA,et al. A randomized study of mitoxantrone plus cytarabine versus daunorubicin plus cytarabine in the treatment of previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia. Ann Hematol 1994;60:11–5. 81.Rowe JM, Neuberg D, Friedenberg W, et al. A phase III study of daunorubicin vs idarubicin vs mitoxantrone for older adult patients (> 55 years) with acute myelogenous leukemia (AML) [abstract]. A study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E3993). Blood 1998;92:1284. 82.Lowenberg B, Suciu S, Archimbaud E, et al: Mitoxantrone vs daunorubicin in induction-consolidation chemotherapy—the value of low-dose cytarabine for maintenance of remission and an assessment of prognostic factors in acute myeloid leukemia in the elderly; final report of the Leukemia Cooperative Group of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer and the Dutch-Belgian Hematooncology Cooperative HOVON Group randomized phase III study AML-9 J Clin Oncol 1998;16:872–881. 83.Preisler H, Davis RB, Kirshner J, et al, and the Cancer and Leukemia Group B: Comparison of three remission induction regimens and two post induction strategies for the treatment acute nonlymphocytic leukemia: A Cancer and Leukemia Group B study. Blood 1987;69:1441. 84.Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al. Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia: results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 1997;89:2311-2318.


46

85.Bishop JF, Lowenthal RM, Joshua D et al, for the Australian Leukemia Study Group: Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;75:27–32. 86.Estey E,Kantarjian HM, Treatment of acute myeloid leukemia In Hoffman R,Benz EJ, Shattil SJ. Hematology:Basic principles and practices. 4th edition, Elsevier: Churchill Livingstone 2005:1099-1120. 87.Burnett AK, Treatment of acute myeloid leukemia in younger patients Best Practice & research Clinical Hematology 14(1)2001:95-118. 88.Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al: Intensified induction chemotherapy with high-dose cytarabine and etoposide for AML: A review and updated results of the Australian Leukemia Study Group. Leuk Lymphoma 1998;28:315–327. 89.Büchner T, Hiddemann W, Wörmann B, et al: A double induction strategy for AML: The effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999;93:4116–4124. 90.Weick JK, Kopecky KJ, Applebaum FR, et al: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: A Southwest Oncology Group Study. Blood 1996;88:2841–2851. 91. Cassileth PA, Hines JD, Oken MM, et al: Maintenance chemotherapy prolongs remission duration in adult acute nonlymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1988;6(4):583–587. 92. Buchner T, Urbanitz D, Hiddemann W, et al. Intensified induction and consolidation with and without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia: two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 1985;3:1583. 93. Cassileth P, Lynch E, Hines J, et al. Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 1992;79:1924. 94. Kufe DW, Major PP, Egan EM, et al: Correlation of cytotoxicity with incorporation of ara-C into DNA. J Biol Chem 1980;255:8997–9000. 95. Rudnick SA, Cadman EC, Capizzi RL, et al: High dose cytosine arabinoside (HDARAC) in refractory acute leukemia. Cancer 1979;44:1189–1193. 96. Herzig RH, Lazarus HM, Wolff SN, et al: High-dose cytosine arabinoside therapy with and without anthracycline antibiotics for remission reinduction of acute nonlymphoblastic leukemia. J


47

Clin Oncol 1985;3:992–997. 97. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al: Intensive post-remission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1994;331:896–903. 98. Stockerl-Goldstein K, Blume K. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult patients with acute myeloid leukemia. In: Thomas E, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic cell transplantation. Malden, MA: Blackwell Science, 1999:823. 99. Gorin N-C. Autologous stem cell transplantation for adult acute leukemia. Curr Opinion Oncol 2002;14:152. 100. Bendall LJ, Daniel A, Kortlepel K, Gottlieb DJ. Bone marrow adherent layers inhibit apoptosis of acute myeloid leukemia cells. Exp Hematol. 1994;22(13):1252–1260. 101.Fortney JE, Zhao W, Wenger SL, Gibson LF. Bone marrow stromal cells regulate caspase 3 in leukemic cells during chemotherapy. Leuk Res. 2001;25:901–907. 102. Coulombel L, Kalousek DK, Eaves CJ, Gupta CM, Eaves AC. Long-term marrow culture reveals chromosomally normal hematopoietic progenitor cells in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 1983;308:1493–1498.Abstract. 103.. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 1995;332:217–23. 104.. Cassileth P, Harrington D, Appelbaum FR, et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 1998;339:1649–56. 105. Harousseau J-L, Cahn JY, Pignon B, et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. Blood 1997;90:2978–86. 106.Lo Coco F, Diverio D, Falini B, et al: Genetic diagnosis and molecular monitoring in management of acute promyelocytic leukemia. Blood 1999;94:12–22. 107.Cunningham I, Gee T, Reich L. Acute promyelocytic leukemia: treatment results during a decade at Memorial Hospital. Blood 1989;73:1116–1122. 108.Fenaux P, Pollet JP, Vandenbossche L, et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia: a report on 70 cases. Leuk Lymphoma 1991;4:249–56.


48

109.Warrell RP Jr, de Thé H, Wang Z-Y, Degos L. Acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1993;329:177–89. 110.Rodighiero F, Avvsati G, Castaman G, et al. Early deaths and anti-hemorrhagic treatments in acute promyelocytic leukemia. A GIMEMA retrospective study in 268 consecutive patients. Blood 1990;11:2112–2117. 111.Bennett B, Booth N, Croll A, et al. The bleeding disorder in acute promyelocytic leukaemia: fibrinolysis due to u-Pa rather than defibrination. Br J Haematol 1989;71:511–517. 112.Kantarjian HM, Keating MJ, Walters RS, et al. Acute promyelocytic leukemia: MD Anderson Hospital experience. Am J Med 1986;80:789–797. 113.Marty M, Ganem G, Fischer J, et al. Acute promyelocytic leukemia: retrospective study of 119 patients treated with daunorubicin. Nouv Rev Fr Hematol 1984;26:371–378. 114. Petti MC, Avvisati G, Amadori S, et al. Acute promyelocytic leukemia: clinical aspects and results of treatment in 62 patients. Haematologica 1987;72:151–155. 115. Avvisati G, Mandelli F, Petti MC, et al. Idarubicin (4-demethoxydaunorubicin) as single agent for remission induction of previously untreated acute promyelocytic leukemia: a pilot study of the Italian cooperative group GIMEMA. Eur J Haematol 1990;44:257–260. 116. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al. All-trans retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia—report of 6 cases. Chin Med J 1987;100:949–953. 117. Frankel SR, Eardley A, Heller G, et al. All-trans retinoic acid for acute promyelocytic leukemia: results of the New York study. Ann Intern Med 1994;120:278–286. 118. Warrell RP Jr, Maslak P, Eardley A, et al. Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid: an update of the New York experience. Leukemia 1994;8:929–933. 119. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al. All-trans retinoic acid as a differentiating therapy for acute promyelocytic leukemias. I. Clinical results. Blood 1990;76:1704–1713. 120. Avvisati G. AIDA Protocol: the Italian way of treating APL. Br J Haematol 1998;102:593a(abstr). 121. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1997;337:1021–1028. 122. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al. A randomized comparison of all trans-retinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of


49

maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 1999;94:1192–1200. 123. Mandelli F, Diverio D, Avvisati G, et al. Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups. Blood 1997;90:1014–1021. 124 Sun HD, MaL, Hu X-C etal: Ai-Lin 1 treated 32 cases of acute promyelocytic leukemia Chin J Integrate Chinese Western Med.1992;12:170-2. 125 Niu C,Yan H,Yu T, et.al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-Up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 1999; 94: 3315-3324. 126. Soignet SL, Frankel SR, Douer D. United state multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocyte leukemia J Clin Oncol 2001;19:3852-60. 127. Soignet SL, Frankel S, Tallmon M. et.al. Arsenic trioxide(ATO) in relapse acute promyelocytic leukemia (APL): The combined results and follow-up from the US pilot and multicenter trials (abstrats 3575), 42nd Annu Meet Am Soc Hematology, San Francisco Dec, 2000, Blood 2000;96:827a.



Hodgkin’s disease


2


นยาม 3 เกณฑการวนจฉย 3 การพยากรณโรค (Prognostic factors) 7 การรกษา 7

ตารางท 1 WHO classification for Hodgkin’s disease 3 ตารางท 2 The Cotswolds staging classification for Hodgkin’s disease7 5 ตารางท 3 FOLLOW-UP AFTER COMPLETION OF TREATMENT 13

แผนภมท 1 ขนตอนการวนจฉย Hodgkin lymphoma 6 แผนภมท 2 การรกษา Classical Hodgkin’s disease 10 แผนภมท 3 การรกษา Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s Disease 11 แผนภมท 4 การประเมนผลการรกษา 12


“”””””””””””””””””””””””””””””””””””””


3

Hodgkin’s Disease นยาม Hodgkin’s disease (HD) คอ มะเรงตอมนาเหลองชนดหนง พบอบตการณพบนอยกวา Non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) มากอตราสวนทพบ HD เทยบกบ NHL ในประเทศไทย 1:10 1 ในสหรฐอเมรกา พบประมาณ 1% ของผทปวยเปนมะเรง มะเรงตอมนาเหลองชนดนเปนมะเรงทมผลการรกษาทดมาก ผปวยสามารถหายจากโรคไดถง 80%2 สวนใหญผปวยมาดวยตอมนาเหลองโต ซงตาแหนงตอมทโตพบบอยบรเวณคอ ตอมนาเหลองทโตอาจโตเฉพาะทหรอโตทวตวกได3 ตรวจพบมามโตประมาณ 10%4 อาการ B symptoms (ไข นาหนกลด เหงออกตอนกลางคน) พบได 25-30% อาการ B symptoms เปนตวบอกการพยากรณโรค ผปวย stage I พบม B symptoms นอยกวา 10% สวน stage IV พบ B symptoms 60%5 เกณฑการวนจฉย ตาม WHO classification6 แบง Hodgkin’s disease เปน 2 กลมใหญ คอ classical Hodgkin’s disease และ nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease (NLPHD) ในกลม classical Hodgkin’s disease ยงแบงยอยออกเปน 4 ชนด ดงตารางท 1 ตารางท 1 WHO classification for Hodgkin’s disease6 Nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease (NLPHD) Classical Hodgkin’s disease Nodular sclerosis classical Hodgkin’s disease (NSHD) Lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease (LRHD) Mixed cellularity classical Hodgkin’s disease (MCHD) Lymphocyte-depleted classical Hodgkin’s disease (LDHD) การวนจฉยขนแรกตองอาศยการตรวจทางพยาธ ยอม H&E และ immunohistochemistry6 ดงน

• Excisional nodal or core needle biopsy ตองไดชนเนอเพยงพอในการตรวจวนจฉย การทา fine needle aspiration ไมเพยงพอในการวนจฉยโรค

• Immunohistochemistry o For nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease


4

CD20, CD57, CD15, CD30, CD21 o For classical Hodgkin’s disease ( recommended but not necessary)

CD15, CD30, CD3, CD20, CD45 หลงจากผลการตรวจพยาธยนยนการวนจฉย Hodgkin’s disease การตรวจคนเพมเตมตอไปเพอดการ

กระจายของโรค (staging) การพยากรณโรค ซงทงหมดเพอทจะเลอกการรกษาทเหมาะสมใหผปวย ขนตอนตอไปหลงจากทราบผลพยาธ ไดแก การซกประวตและตรวจรางกาย

• B symptom ไดแก ไขมากกวา 380 เซลเซยส เหงอออกตอนกลางคน (night sweats) นาหนกลดลงมากกวา 10% ใน 6 เดอน

• Performance status • ตรวจตอมนาเหลอง • ตรวจตบ และมาม • อนๆ เชน ออนเพลย อาการคน ตรวจ Waldeyer’s ring

การตรวจทางหองปฏบตการ 1. การตรวจทจาเปนทกราย

• Complete blood count (CBC) • Erythrocyte sedimentation rate (ESR) • Serum lactate dehydrogenase (LDH) • Liver function test • BUN, creatinine • Anti HIV, HBsAg, anti HCV • Chest X-ray • CT whole abdomen • Bone marrow aspiration and biopsy

2. การตรวจทจาเปนในผปวยบางราย • Fasting blood sugar • CT chest


5

• Stool exam • Echocardiogram ทาในผสงอาย หรอเสยงตอโรคหวใจ • Pulmonary function test • Semen cryopreservation

เมอไดขอมลดงกลาวสามารถแยกผปวยเปน stage I-IV ตามตารางท 27 ขนตอนการวนจฉยและ staging ดงแผนภมท 1 ตารางท 2 The Cotswolds staging classification for Hodgkin’s disease7

Stage I Involve of a single lymph node region or lymphoid structure (e.g., spleen, thymus, Waldeyer’s ring)

Stage II Involvement of two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm (the mediastinum is a single site, hilar lymph nodes are lateralized). The number of anatomical sited should be indicated by a suffix (e.g., II3)

Stage III Involvement of lymph mode regions of structures on both sides of the diaphragm III1 : with or without splenic, hilar, celiac, or portal nodes III2 : with para-aortic, iliac, or mesenteric nodes Stage IV Involvement of extranodal site(s) beyond that designated “E” A: No symptoms B: Fever, drenching sweats, weight loss X: Bulky disease, > 1/3 widening of the mediastinum, > 10 cn maximum dimension

of nodal mass E: Involvement of a single extranodal site, contiguous or proximal to a known nodal

site CS: Clinical stage PS: Pathological stage


6

แผนภมท 1 ขนตอนการวนจฉย Hodgkin lymphoma

DIAGNOSIS WORKUP CLINICAL STAGING

• Excisional biopsy or • Core needle biopsy • FNA alone is insufficient • Immunohistochemistry

recommended but not necessary for classical Hodgkin’s disease

• For nodular Iymphocyte- Predominant Hodgkin’s disease, recommend CD20, CD57, CD15, CD30, CD3, CD21

• For typical classical Hodgkin’s disease, Recommend CD15, CD30, CD3, CD20, CD45

• Hx&PE including : B symptoms Fatigue Performance status Exam of nodes Waldeyer’s ring Spleen, liver

• CBC, ESR • LDH, LFT, albumin • BUN, creatinine • Ant HIV, HBsAg, anti HCV • Chest x-ray • CT whole abdomen • Bone marrow aspiration and

biopsy

Useful in selected cases : • Fasting blood sugar • CT chest • Stool exam • Semen cryopreservation • Evaluation of ejection fraction • Pulmonary functions tests (PFTs)

Classical Hodgkin’s Disease

Nodular lymphocyte- predominant Hodgkin’s disease (NLPHD)

แผนภมท 2

แผนภมท 3


7

การพยากรณโรค (Prognostic factors) ปจจยทบอกการพยากรณโรคของ Hodgkin’s disease ในกลม ทเปน early stage (stage I,II) และ advanced stage (stage III, IV) Early stage: ปจจยทบอกการพยากรณโรคไมด (unfavorable factors) ไดแก8-10

1. Bulky disease ไดแก a. Mediastinal mass ทมขนาดเสนผาศนยกลางของกอนมากกวา 1 ใน 3 ของชอ

งอก b. Tumor mass > 10 cm

2. Erythrocyte sedimentation rate (ESR) ≥ 50 mm/h 3. Lymph node involvement > 3 regions 4. B symptoms

Advanced stage: ปจจยทบอกการพยากรณโรคไมด (Unfavorable factors) ไดแก11 1. Age > 45 years 2. Male gender 3. Stage IV 4. Albumin < 4 g/dL 5. Hemoglobin < 10.5 g/dL 6. Leukocytosis: WBC count > 15 x 109/L 7. Lymphopenia:

a. Lymphocyte count < 0.6 x 109/L b. % lymphocyte < 8% of total WBC count

การรกษา Hodgkin’s disease เนองจากลกษณะของโรคและการตอบสนองตอการรกษาในกลม classical Hodgkin’s disease และ nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease แตกตางกนการรกษาจะพจารณาแยกกน การรกษา classical Hodgkin’s disease Early stage (stage I, II) การให chemotherapy รวมกบ irradiation ดกวาการให irradiation อยางเดยว หรอการใหเคมบาบดอยางเดยว12-15 ชนดของเคมบาบดทเหมาะสมคอ ABVD regimen และ Stanford V regimen ซงม


8

long term survival มากกวา 80%12,13,16 ในกลม early stage การรกษาแตกตางกนขนอยกบ nonbulky-bulky mass และ A-B symptoms ดงน Stage I-IIA: Nonbulky mass

• ABVD 2-4 cycles ตามดวย involved-field irradiation (IF RT) 12 (category I) • Stanford V 2 cycles (8 weeks) ตามดวย IF RT 16 • Subtotal lymphoid irradiation alone14,15,17

Stage I-IIA: Bulky mass • ABVD 4 cycles ตามดวย involved-field irradiation (IF RT) 18,19 • Stanford V 2 cycles (8 weeks) ตามดวย IF RT 16

Stage I-IIB: Nonbulky mass • ABVD 4-6 cycles ตามดวย involved-field irradiation (IF RT) 20 • Stanford V 3 cycles (12 weeks) ตามดวย IF RT Gy • Chemotherapy alone (category 2B) ใชในผปวยทม contraindication ในการฉาย

แสง Stage I-IIB: Bulky mass

• ABVD 4-6 cycles ตามดวย involved-field irradiation (IF RT) 20 • Stanford V 3 cycles (12 weeks) ตามดวย IF RT Gy

Advanced stage (stage III, IV) ผปวย Hodgkin’s disease ระยะนการรกษาทเปนหลกคอยาเคมบาบด การฉายรงสขนกบ regimen และขนาดของกอนวาเปน bulky หรอไม

• ABVD 6-8 cycles ม 5-year survival 73%21 ยาเคมบาบด regimen น ดกวาการให MOPP22 ( freedom from progression rate 81% ในกลม ABVD เทยบกบ 63% ในกลม MOPP) เมอเทยบ ABVD กบ MOPP/ABVD hybrid ผลการรกษาไมตางกน แต ABVD มผลแทรกซอนนอยกวา23 (infertility, secondary acute myeloid leukemia/MDS)

• Alternating MOPP/ABVD 6-8 cycles ผลไมตางกบ MOPP/ABVD hybrid แต hybrid มผลแทรกซอนมากกวา24,25


9

• Stanford V regimen26,27 3 cycles (12 weeks) รวมกบ IF RT 30-36 Gy ผลแทรกซอนนอยกวา MOPP หรอ ABVD28

• BEACOPP (standard) หรอ BEACOPP (escalated) 8 cycles มการศกษาเปรยบเทยบยาเคมบาบด 3 ชนดคอ COPP/ABVD, BEACOPP (standard) และ BEACOPP (escalated)29 ผล overall survival 83%, 88%, และ 91% ตามลาดบ แตผลแทรกซอนจากยา BEACOPP มากกวา COPP/ABVD อยางไรกตาม BEACOPP เลอกใชในผปวยทเปน high risk (category 2B)

ในกลมนสวนใหญการฉายรงสไมจาเปน จะพจารณาฉายรงสเมอม bulky mass หรอ partial remission หลงไดยาเคมบาบด สรปการรกษาผปวยดงแผนภมท 2

การรกษา Nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease (NLPHD) อบตการณพบ NLPHD 4-5% ของผปวย Hodgkin’s disease ทงหมด สวนใหญผปวยทพบอยในระยะ stage I วธการรกษาขนกบ clinical stage และอาการของผปวย สวนใหญการรกษาหลกคอ การฉายรงส Stage IA

• Involved-field irradiation or regional RT alone • Observation after total lymph node excision ถาผปวยไมสามารถฉายรงส

Stage IIA • Involved-field irradiation or regional RT alone • Observation after total lymph node excision ถาผปวยไมสามารถฉายรงส • Chemotherapy plus Involved-field irradiation (category 2B)

Stage III,IV A,B • Chemotherapy ±RT • Rituximab ในผปวยทมอาการและไมสามารถใหยาเคมบาบดได

การตดตามผปวยหลงการรกษา แผนภมท 4 และตารางท 3


10

แผนภมท 2 การรกษา Classical Hodgkin’s disease CLINCAL PRESENTATION: PRIMARY TREATMENT - Chemotherapy + involved-field RT (category 1) or - Subtotal lymphoid irradiation alone (highly selected Nonbulky patients who cannot tolerate chemotherapy) (category 1) or - Chemotherapy (highly selected patients where RT is CS IA-IIA contraindicated (category 2B) Bulky Chemotherapy + involved-field RT Chemotherapy+RT to involved nodal regions (category 1) or CS IB-IIB ประเมนผลการรกษา Nonbulky Chemotherapy alone i (highly selected patients แผนภมท 4

where RT is contraindicated) (category 2B) CS IB-IIB Chemotherapy + involved-field RT Bulky CS IIIA, IIIB, IV Chemotherapy + aloneI (eg, ABVD) or Nonbulky Chemotherapy/RT (eg, Stanford V) CS IIIA, IIIB, IV Chemotherapy Bulky ± RT to bulky sites


11

แผนภมท 3 การรกษา Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s Disease CLINICAL PRESENTTATION: PRIMARY TREATMENT Involved-field or regional RT CS IA or Observation (if patient cannot tolerate RT and LN is fully excised) Involved-field or regional RT or ประเมนผลการรกษา CS IIA Chemotherapy + involved-field RT (category 2B) แผนภมท 4 or Observation (if patient cancot tolerate RT and LN is fully excised) Chemotherapy + involved-field RT (category 2B) CS I-IIB or Chemotherapy alone Chemotherapy ± RT or Observation (category 2B) CS III-IVA or Local RT (palliation only) or Rituximab (in selected symphomatic patients who are not candidates for chemotherapy or observation) (category 2B) ประเมนผลการรกษา Chemotherapyg ± RT แผนภมท 4 CS III-IVB or Rituximab (in selected symptomatic patients who are not Candidates for chemotherapy) (category 2B)


12

แผนภมท 4 การประเมนผลการรกษา ADDITIONAL TREATMENT Complete response Additional therapy (salvage Biopsy chemotherapy, RT, high-dose positive therapy) individualized according to Biopsy if easily sites of disease and initial therapy accessible Biopsy Negative Additional therapy PET* scan or (salvage chemotherapy, positive Biopsy RT, high-dose therapy) Restage 3 Observation positive individualized according AII CS mo after Response until Biopsy to sites of disease and ตารางท 3 Nonbulky, completion Iess than progression Biopsy bulky of Cru negative treatment PET* scan Observation negative Progressive disease Biopsy ASCT ± locoreglonal RT * อาจใช gallium scan ถาไมสามารถทา PET scan ได, ASCT = autologous stem cell transplantation


13

ตารางท 3 FOLLOW-UP AFTER COMPLETION OF TREATMENT (category 2B)

• Interim H&P: • Chest imaging

Every 2-4 mo for 1-2 y, then every 3-6 Chest x-ray or CT every 3-6 mo during mo for next 3-5 y, then annually first 2-3 y, then annually thereafter - Pneumococcal and meningococcal depending on clinical ciurcumstances revaccination every 5-7 y, especially • Abdominal/pelvic CT: if patient treated with splenic RT Every 3-12 mo for first 2-3 y, then - Consider annual influrenza vaccine annually up to 5 y especially in high risk patients (eg, • Annual mammorgraphic screening: treated with chest RT, bleomycin) Initiate 8 y post-therapy, or at age 40,

• Laboratory studies: whichever comes first, if RT above - CBC, platelet, ESR, chemistry diaphragm profile every 2-4 mo for 1-2 y, then • Counseling: every 3-6 mo for next 3-5 y, then Reproduction, health habits, annually psychosocial, cardiovascular, breast self- - TSH at least annually if RT to neck exam, skin cancer risk, end 0f treatment discussion


14

เอกสารอางอง 1. Sukpanichnant S, SonakulD, Piankijagum A, et al. Malignant lymphoma in Thailand. Cancer

1998;83:1197-204. 2. Stein RS. Hodgkin’s disease. In : Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers

GM, eds. Wintrobe’s Clinical Hematology 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1999:2538-71. 3. Kaplan HS. Contiguity and progression in Hodgkin’s disease. Cancer Res 1971;31:1811-3. 4. Kaplan HS, Dorfman RF, Nelsen TS, Rosenberg SA. Staging laparotomy and splenectomy in

Hodgkin’s disease: analysis of indications and patterns of involvement in 285 consecutive, unselected patients. Natl Cancer Inst Monogr 1973;36:291-301.

5. Crnkovich MJ, Leopold K, Hoppe RT, Mauch PM. Stage I to IIB Hodgkin’s disease: The combined experience at Stanford University and the Joint Center for Radiation Therapy. J Clin Oncol 1987;5:1041-9.

6. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. Tumors of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon, 2001.

7. Lister TA, Crowther D. Staging for Hodgkin’s disease. Semin Oncol 1990;17:696-703. 8. Mauch P, Goodman R, Hellman S. The significance of mediastinal involvement in early stage

Hodgkin’s disease. Cancer 1978;42:1039-45. 9. henry-Amar M, Fiedman S, Hayat M, et al. Erythrocyte sedimentation rate predicts early relapse

and survival in early-stage Hodgkin’s disease: The EORTC Lymphoma Cooperative Group. Ann Intern Med 1991;114:361-5.

10. Tubiana M, henry-Amar M, Hayat M, et al. Prognostic significance of the number of involved areas in the early stages of Hodgkin’s disease. Cancer 1984;54:885-94.

11. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease: International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 1998;339:1506-14.

12. Sieber M, Franklin J, Tesch H, et al. Two cycles ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s disease : results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG) Trial HD7. Blood 2002;100:A341.

13. Sieber M, Brillant C, Franklin J, et al. For the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG). Two cycles ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in


15

early stage Hodgkin’s disease: Final results of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group (GHSG) Trial HD7 [abstract]. Blood. In press.

14. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al. Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and sybtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2001;19:4238-44.

15. Hagenbeek A, Eghbali H, Ferme C, et al. Three cycles of MOPP/ABV hybrid and involved-field irradiation is more effective than subtotal nodal irradiation in favorable supradiaphragmatic clinical stages I-II Hodgkin’s disease: Preliminary results of the EORCT-GELA H8 randomize trial in 543 patients. Blood 2000;96:A575.

16. Horning S, Hoppe RT, Breslin S, Baer DM, Mason J, Resenberg SA. Very brief (8 weeks) chemotherapy (CT) and low dose (30 Gy) radiotherapy (RT) for limited stage Hodgkin’s disease (HD): preliminary results of the Stanford-Kaiser G4 Study of Stanford V + RT. Bloood 1999;94(10 suppl. 1)

17. Carde P, Noordijk E, Hagenbeek A, Superiority of EBVP chemotherapy in combination with involved field irradiation over subtotal nodal irradiation in favorable clinical stage I-II Hodgkin’s disease: The EORTC-GPMC H7F randomized trial. Proc ASCO. 1997;16:13.

18. Longo DL, Russo A, Duffey PL, et al. Treatment of advanced-stage massive mediastinal Hodgkin’s disease: The case for combined modality treatment. J Clin Oncol 1991;9:227-35.

19. Behar RA, Horning SJ, Hoppe RT. Hodgkin’s disease with bulky mediastinal involvement: Effective management with combined modality therapy. Int J, Radiat Oncol Biol Phys 1993;25:771-6.

20. Wolf J, Brillant C, Engert A, et al. For the German Hodgkin’s lymphoma study group (GHSG). Intensification of chemotherapy and concomitant dose reduction of radiotherapy in intermediate stage Hodgkin’s lymphoma: interim results of the HD11 trial of the GHSG [abstract]. Blood. In press.

21. Chisesi T, Federico M, Levis A, et al. ABVD versus stanford V versus MEC in unfavourabel Hodgkin’s lymphoma: results of a randomized trial. Ann Oncol. 2002;13(Suppl 1):102-6.


16

22. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al. Chemotherapy of advanced HD with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992;327:1478-84.

23. Duggan D, Petroni G, Johnson J, et al. A randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003;21:607-14.

24. Viviani S, Bonadonna G, Santoro A, et al. Alternating versus hybrid MOPP and ABVD combinations in advanced Hodgkin’s disease: ten-year results J Clin Oncol 1996;14:1421-30.

25. Glick JG, Young ML, Harrington D, et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin’s diseasesignificantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the intergroup trial. J Clin Oncol 1998;16:19-26.

26. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al. Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin’s disease: Mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 2002;20:630-7.

27. Horning SJ, Rosenberg SA, Hoppe RT. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin’s disease. Ann Oncol 1996;7:105-8.

28. Hehn ST, Miller TP. What is the treatment of choice for advanced-stage Hodgkin’s Lymphoma: ABVD, Stanford V, or BEACOPP? Curr hematol Rep 2004;3:17-26.

29. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003;348:2386-95.

“”””””””””””””””””””””””””””””””””””””””””

Healthcare

CPG มะเร็งเม็ดเลือดขาวและต่อมน้ำเหลืองในผู้ใหญ่