Гормонотерапия диссеминированного рака

простаты

2015

Волкова М.И.

Роль гормонотерапии в лечении рака простаты

• 1941, Huggins & Hodges -

кастрация эффективна при

диссеминированном раке

простаты (Нобелевская премия

по физиологии и медицине)

• Единственный эффективный

метод лечения

распространенного рака

простаты – паллиативная

андрогенная аблация

Charles Huggins

Звенья пути передачи стимулирующего андрогенного сигнала – мишени

противоопухолевой терапии при раке простаты

Ингибиторы синтеза андрогенов:КетоконазолАбиратерон

Ингибиторы рецепторов андрогенов,1 поколение:СтероидныеНестероидные 2 поколение:Энзалутамид

ИСА

АА

Reprinted from Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10:981-991

Кастрационная терапия:Aгонисты ЛГРГАнтагонисты ЛГРГЭстрогены

КТ

Блокаторы 5-α редуктазы:дутастерид

5-α РБ

Ингибиторы синтеза АКТГ:кортикостероиды

КС

Виды гормонотерапии

• Кастрация– Медикаментозная

• Эстрогены (диэтилстилбэстрол)

• Агонисты ЛГРГ (гозерелин, бузерелин, леупролид, трипторелин)

• Антагонисты ЛГРГ (дегареликс)

– Хирургическая

• Монотерапия антиандрогенами– Стероидные (ципротерон ацетат)

– Нестероидные (флутамид, бикалутамид, нилутамид)

• Максимальная андрогенная блокада (кастрация + антиандрогены)

• Экспериментальные виды гормонотерапии– Трехмодальная терапия (кастрация + антиандрогены + блокаторы 5-альфа-

редуктазы)

– Периферическая блокада (антиандрогены + блокаторы 5-альфа-редуктазы)

Хирургическая кастрация

• Метод выбора при осложненном течении рака простаты– Концентрация тестостерона уменьшается с 5 нг/мл до 0,5

нг/мл через 8 часов

• Недостатки– Риск хирургических осложнений

– Необратимый характер гормональных изменений• Импотенция

• Приливы

• Гинекомастия

• Остеопороз

• Метаболический синдром

Медикаментозная кастрацияЭстрогены

• Механизм действия– Угнетение выработки ЛГРГ

– Супрессия клеток Лейдига

• Равная эффективность с орхэктомией доказана в рандомизированных исследованиях– VACURG (1976)1

– EORTC 30805 (1995)2

– Scandinavian Prostatic Cancer Group Study 53

• Частота кардиоваскулярных осложнений выше, чем после орхэктомии2,3

1. VACURG. Surg Gynecol Obstet 1967;124: 1011–1017. 2.Robinson MR. Eur Urol 1995;28:273-83. 3. Lundbeck F. Scand J Urol Nephrol 2008;42(3):220-9

Медикаментозная кастрация

Антагонисты ЛГРГ

• Механизм действия– Блокада рецепторов ЛГРГ и угнетение выработки тестостерона

яичками

• Доказана равная эффективность с агонистами ЛГРГ в отношении концентрации тестостерона в рандомизированных исследованиях1-3

• Преимущества– Нет феномена вспышки

• Недостатки– Осложнения, ассоциированные с выбросом гистамина

– Недостаточный срок наблюдения в исследованиях III фазы

1McLeod DG, Urology 2001;58(5):756-761. 2Trachtenberg J, J Urol 2002;167(4):1670-1674.3цит. по Steinberg M. 2009;31 Pt 2:2312-31

Медикаментозная кастрацияАгонисты ЛГРГ

• Механизм– Гиперстимуляция и истощение рецепторов ЛГРГ, ведущее к

снижению выработки тестостерона яичками

Верхний посткастрационный уровень

0 4 8 12 16 20 24 26 28 32 36 4002468

1012141618

Время (недели)

С т

ест

ост

ер

она

(м

мо

ль/

л)

Дианамика концентарции сывороточного тестостерона после введения агониста ЛГРГ

Медикаментозная кастрация

орхэктомия (n=144) агонист ЛГРГ (n=148)

0 24 48 72 96 120 144 168 1920

20

40

60

80

100

Время (недели)

Об

щая

в

ыж

ив

аем

ост

ь

Р=0,36

Агонисты ЛГРГ • Равная эффективность с хирургической кастрацией доказана в

6 рандомизированных исследованиях• Различий эффективности препаратов в группе не выявлено

Vogelzang NJ, Urology. 1995 Aug;46(2):220-6.Kaisary et al., 1991; de Voogt et Al., 1990; Bruun et al., 1996; Koutsilieris et al., 1985

Гиперстимуляция рецепторов ЛГРГ

Гиперсекреция ЛГ

Гиперсекреция тестостерона

Увеличение интенсивности симптомов рака простаты

Антиандрогены

Феномен вспышки

Монотерапия антиандрогенамиМеханизм действия

• Стероидные – Блокада рецепторов андрогенов в клеточном ядре

– Угнетение выработки ЛГ (эстрогеноподобное действие)

• Нестероидные– Блокада рецепторов андрогенов в клеточном ядре

Эффект Стероидные Нестероидные

Тестостерон снижение повышение

Дигидротестостерон снижение повышение

ЛГ снижение повышение

Эстрадиол снижение повышение

Гинекомастия незначительная выраженная

Объем простаты уменьшение уменьшение

Либидо, потенция снижение может сохраняться

Монотерапия антиандрогенами• Монотерапия нестероидными антиандрогенами (бикалутамид

150 мг/сут) сравнивалась с кастрацией в 2

рандомизированных исследованиях (n 1435)

– M1 – достоверное преимущество общей выживаемости в группе

кастрации1

– M0 – недостоверное преимущество общей выживаемости в группе

кастрации (медиана – 69 и 63 месяца соответственно)2

– Преимущество монотерапии в отношении качества жизни1,2

• Половое влечение

• Физическая активность

• Монотерапия не является стандартом, может быть

рекомендована при категории М0 и информированным о риске

мужчинам с М1, заинтересованным в качестве жизни3

1. TyrrellCJ, EurUrol 1998;33:39–53. 2. TyrrellCJ, Eur Urol1998;33:447–56.

Максимальная андрогенная блокада (МАБ): теоретическое обоснование

• Пролиферация и рост клеток аденокарциномы простаты

стимулируется андрогенами

• Андрогены вырабатываются

– Яичками – 95%

– Надпочечниками – 5%

• Кастрационная терапия блокирует выработку андрогенов

только в яичках

• Дополнительный блок андрогеногенеза в надпочечниках может

повысить эффективность гормонотерапии рака простаты

Сравнение МАБ и кастрации: метаанализ PCTCG

• Разницы общей выживаемости нет, но

– При включении в МАБ стероидных АА (ЦПА) риск смерти достоверно возрастает

(15.4% vs. 18.1%; p = 0.04)

– При включении в МАБ нестероидных АА (флутамид, нилутамид) ОВ

увеличивается при сроке наблюдения 5 лет (27.6% vs. 24.7%; p = 0.005)

Любые антиандрогены Нилютамид, флутамид ЦПА

0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1

Schellhammer et al:бикалутамид+кастрация

versus флутамид+кастрация

Мета-анализ PCTCG:флутамид+кастрация

versusтолько кастрация

Новый мета-анализ:бикалутамид+кастрация

versusтолько кастрация

Относительный риск (95% ДИ)

HR, 0.80; 95% CI, 0.66-0.98

• N 203• МАБ (бикалутамид) vs кастрация• Медиана наблюдения 5,2 года

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.24395/full

Агонист ЛГРГ+бикалутамид(n 102)

Агонист ЛГРГ (n 101)

Агонист ЛГРГ (n 101)

МАБ vs кастрации: увеличение токсичности

Нежелательные явления N исследований Кастрация, % МАБ, %

Сердечно-сосудистые 4 4 3,9

ЭндокринныеПриливы

Гинекомастия

Импотенция

Снижение либидо

16

11

5

5

40,1

9,4

71,1

70,1

41,9

8,2

70,8

69,4

Гастроинтестинальные 8 2,3 8,5

Печеночные 4 1,3 5

Офтальмологические 3 5,4 29*

Отмена терапии из-за токсичности

28 1,9 4,1-12,9

*МАБ с включением нилютамида

H. Lukka, MD,* T. Waldron, MSc,† L. Klotz Curr Oncol. 2006 June; 13(3): 81–93.

МАБ vs кастрация: заключение

• МАБ с включением нестероидных антиандрогенов достоверно, но

очень незначительно увеличивает общую выживаемость (<5%)

• Увеличение общей выживаемости реализуется при наблюдении 5 лет

и более

• МАБ увеличивает частоту нежелательных явлений и риск отмены

терапии из-за токсичности

• МАБ не рекомендуется к рутинному использованию при

распространенном раке простаты

Кастрация агонистами ЛГРГ – стандарт андрогенной депривации при раке

простаты

• Частота объективных ответов – 80-90%

• Время до прогрессирования – 12-33 месяца

• Время до рефрактерности к кастрации - 18-24 месяца

• Медиана выживаемости с момента развития рефрактерности к

кастрации – 23-37 месяцев

Denis L, Murphy GP. Cancer. 1993 Dec 15;72(12 Suppl):3888-95.

Отдаленные результаты андрогенной депривации зависят от уровня

тестостерона

Morote J J Urol. 2007 Oct;178(4 Pt 1):1290-5. Epub 2007 Aug 14.

Уровень тестостерона <32 нг/дл

Уровень тестостерона

≥ 32 нг/дл

Вы

жи

вае

мо

сть

бе

з го

рм

оно

ре

фр

акт

ер

ност

и

Время, месяцы

Тестостерон, 6 месяцев терапии агонистами ЛГРГ

ПСА, 6 месяцев терапии агонистами ЛГРГ

Сумма Глисона

Возраст

HR, 95% CI

Факторы прогноза общей выживаемости при раке простаты М+ у больных, получающих агонисты ЛГРГ

Perachino M BJU Int. 2010 Mar;105(5):648-51. doi: 10.1111/j.1464-410X.2009.08814.x. Epub 2009 Aug 28.

Отдаленные результаты андрогенной депривации зависят от уровня тестостерона

Тестостерон – суррогатный критерий оценки эффективности агонистов ЛГРГ

• Цель терапии агонистами ЛГРГ – снижение тестостерона до кастрационных значений – «старые» нормы - <50 нг/дл

– современные нормы - <20 нг/дл1-6

• Колебания уровня тестостерона на фоне лечения агонистами ЛГРГ– После первой инъекции – гиперсекреция тестостерона

(феномен «вспышки»)

– На фоне продолжающейся терапии – кратковременные повышения уровня тестостерона («мини-вспышки») - 0-10%

1 OefeleinMG, J Urol 2000;164:726–9. 2 McLeod D Urology 2001;58:756–61. 3 Esquena S, Eur Urol Suppl 2004;3:57 (abstract no. 218). 4 Wechsel HW, Eur Urol 1996;30(suppl 1):7–14 5 Kawakami J, J Urol 2002;167(suppl 4): 288. 6 Perez-Marreno R, Clin Ther 2002;24:1902–14.

Принципы назначения гормонотерапии

• Время начала лечения

– Немедленная гормонотерапия

– Отсроченная гормонотерапия

• Способ проведения

– Непрерывная

– Интермиттирующая

Ранняя гормонотерапия снижает риск прогрессирования рака простаты

• Метаанализ

рандомизированных

исследований

– MRC

– RTOG 8610

– EORTC 22863

– EST3886

– TTROG 9601

– EPC

– RTOG 8531

– EORTC30891

Gregory Boustead, Steven J. Edwards BJU International Volume 99, Issue 6, pages 1383–1389, June 2007

Общее прогрессирование

Местное прогрессирование

Системное прогрессирование

Ранняя Отсроченная

Все протоколы

Все протоколы

Все протоколы

Ранняя гормонотерапия предотвращает осложнения опухолевого процесса

(MRC, n 934)

Осложнения РПЖ Отношение рисков (OR) осложнений РПЖ в

группах немедленной и отсроченной ГТ

95% CI

Все осложнения 0,56 0,42-0,73

Патологический перелом 0,51 0,24-1,07

Компрессия спинного мозга 0,38 0,17-0,82

Обструкция мочеточников 0,56 0,36-0,89

Мягкотканные метастазы 0,64 0,41-0,99

Kirk D. Prostatic Dis 2004;7:217–22.

Ранняя гормонотерапия достоверно снижает общую и специфическую

летальность

Gregory Boustead, Steven J. Edwards BJU International Volume 99, Issue 6, pages 1383–1389, June 2007

• Метаанализ

рандомизированных

исследований

– MRC

– RTOG 8610

– EORTC 22863

– EST3886

– TTROG 9601

– EPC

– RTOG 8531

– EORTC30891

Общая летальность

Специфическая летальность

Ранняя Отсроченная

Все протоколы

Все протоколы

• Ранняя гормонотерапия достоверно увеличивает специфическую выживаемость

Отношение рисков, HR

Немедленная Отсроченная ГТ лучше ГТ лучше

Всего

Отношение рисков, HR

• Ранняя гормонотерапия достоверно увеличивает общую выживаемость

Отношение рисков, HR

Немедленная Отсроченная ГТ лучше ГТ лучше

Всего

Отношение рисков, HR

Раннее начало ГТ увеличивает частоту нежелательных явлений (MRC, n 960)

Нежелательные явления Отношение рисков (OR) осложнений ГТ в группах

немедленной и отсроченной ГТ

95% CI

Все 5,66 2,76-11,62

Инфаркт миокарда 2,82 0,11-70,93

Гематологические 5,84 1,19-28,66

Гастроинтестинальные 5,53 1,45-21,11

Приливы 142,44 8,28-2450,83

Гинекомастия 13,61 1,67-111,17

Увеличение массы тела 5,67 0,27-121,38

Слабость 0,56 0,42-0,73

Kirk D. Prostatic Dis 2004;7:217–22.

Немедленная или отсроченная гормонотерапия: заключение

• Немедленная гормонотерапия

– достоверно, но незначительно увеличивает общую и специфическую

выживаемость

– достоверно снижает риск развития осложнений опухолевого процесса

– ассоциирована с увеличением частоты осложнений лечения

– увеличивает стоимость лечения

• Имеющейся доказательной базы недостаточно, чтобы рекомендовать

немедленную гормонотерапию как стандарт

– целесообразна у больных с симптомным, агрессивным течением

опухолевого процесса, значительной распространенностью опухоли, низким

риском смерти от других причин

– нецелесообразна у больных с медленным прогрессированием опухолевого

процесса и высоким риском смерти от интеркурентных заболеваний

Интермиттирующая гормонотерапия: принцип проведения

Sadar et al 1999

Рандомизированные исследования III фазы: дизайн

Рак простаты•Локализованный2,3,5-9

•Распространенный2,3,5-9

•Рецидив после

радикальной

простатэктомии1

•Рецидив после ЛТ4

Постоянная ГТ*

Интермиттирующая ГТ**

*Гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной блокады

**Возобновление лечения при повышении ПСА >10 нг/мл

Индукция 6 месяцев*

РАНДОМИЗАЦИЯ

ПСА<4 нг/мли/или ↓ПСА на >90%

N 68-1386

1. Tunn U. BJU Int. 2007; 99 (Suppl 1): 19–22; discussion 23–4. Direct Link:2. Calais da Silva FE Eur. Urol. 2009; 55: 1269–77. 3. de Leval JClin. Prostate Cancer 2002; 1: 163–71. 4. Klotz L, J. Clin. Oncol. 2011; 29 (Suppl 7).5. Miller K, J. Clin. Oncol. 2007; 25: 5015. 6. Langenhuijsen JF Eur. Urol. 2008; 7 (Suppl 3): 205. 7. Schasfoort E J. Urol. 2003; 169 (Suppl 4): 397. 8. Verhagen PC 23rd Annual Congress of the European Association of Urology March 26–29; Milan, Italy. 2008. 9. Mottet N, Eur. Urol. 2009; 8 (Suppl 4): 131.

Интермиттирующая ГТ у больных распространенным РПЖ (SEUG)

1. da Silva C. et al. Eur Urol 2009;55:1269-77.         

SEUG 9401: нежелательные явления

Явление Интемиттирующая ГТ Постоянная ГТ р

N больных 299 293 -

Приливы 19,7% 30,0% <0,01

Гинекомастия 12,4% 19,5% 0,02

Головная боль 7,4% 12,3% 0,06

Кожная сыпь 2,7% 6,8% 0,03

Другие 10,4% 8,9% 0,64

1. da Silva C. et al. Eur Urol 2009;55:1269-77.         

Сексуальная активность в группе прерывистой и непрерывной терапии

(SEUG)

1. da Silva C. et al. Eur Urol 2009;55:1269-77.         

Tunn U. BJU Int 2007;99(Suppl 1)

Интермиттирующая гормонотерапия при рецидиве после простатэктомии (EC-507 RELAPSE)

• ИГТ не влияет на выживаемость без прогрессии• Выраженность побочных эффектов лечения достоверно ниже в группеИГТ

Crook et al. N Engl J Med. 2012 Sep 6;367(10):895-903.

Интермиттирующая гормонотерапия у больных с рецидивом после лучевой

терапии

Факторы прогноза выживаемости

ПСА на момент рандомизации (пограничное значение 4 нг/мл)

Вы

жил

и

Вы

жил

и

Время до смерти, месяцы Время до смерти, месяцы

Категория М

1. da Silva C. et al. Eur Urol 2009;55:1269-77.          2. Hussain M J Clin Oncol 2006;24(24):3984-90

Надир ПСА, нг/мл*

Медиана общей выживаемости, месяцы

<0,2 75

0,2-4 44

>4 13

*для интермиттирующей ГТ2

Интермиттирующая гормонотерапия: заключение

• Больше не является экспериментальным методом

• Может быть рекомендована больным– Без прогрессирования на этапе индукции

– С адекватным ПСА-ответом • <4 нг/мл при распространенном раке простаты

• <0,5 нг/мл при рецидиве после радикальной простатэктомии

– Информированным

– Способным находиться под тщательным наблюдением каждые 3-6 месяцев

• С осторожностью следует применять при потенциально низком ответе на лечение– При ПСА>100 нг/мл до лечения

– При значительной распространенности опухоли

Заключение

• Рак простаты – андроген-зависимая опухоль

• Стандарт первой линии лекарственного лечения – паллиативная гормонотерапия агонистами ЛГРГ

– Маркеры качества лечения – ПСА и тестостерон

• Время начала терапии определяется – Наличием симптомов опухоли

– Риском осложненного течения рака простаты

– Ожидаемой продолжительностью жизни

– Интеркурентными заболеваниями

• Информированным больным с адекватным ПСА-ответом на индукцию возможно проведение интермиттирующей ГТ

• Андрогенная депривация ассоциирована с рядом специфических осложнений, влияющих на продолжительность и качество жизни

Спасибо за внимание!