Timing of hormonal therapy

Timing of hormonal therapyin prostate cancer

AUA Update series

Dr. Germán R. AlbinoCátedra de Clínica Urológica

Facultad de Ciencias MédicasUniversidad Nacional de Cuyo

Mendoza, octubre de 2011

Perspectiva historica

• La Terapia de Deprivacion Androgenica (ADT) ha sido historicamente utilizada para el tratamientode la enfermedad:– Metastasica.– Localmente avanzada

• Recientemente, avances en el diagnostico y estadificacion del cancer de prostata han“permitido” el uso de ADT en etapas tempranasdentro de la historia natural del cancer de prostata.

Cual es la evidencia disponible para el uso de ADT algunos puntos del espectro de esta enfermedad?

• ADT primaria para cancer de prostatalocalizado

• ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical

• ADT adyuvante a la terapia radiante externa

• Momento de la ADT luego la falla bioquimicapost tratamiento local






ADT primaria para cancer de prostatalocalizado

• Numerosos trabajos la postulan (CAPsure).

• Early Prostate Cancer (EPC). Supervivencia y QOL: comparativo con Bicalutamida 150 mg vs. placebo (1b).

– p=0.05 en enfermedad localizado.– p= 0.001 en enfermedad localmente avanzada

• Prohibida en varios paises






ADT neoadyuvante a la prostatectomia radical

• Auge entre 1999 y 2002

• Multiples estudios prospectivos (Soloway, Haggman, etc): busqueda de infraestadiaje y reclutamiento de micrometastasis.

• Resultados:

– Disminucion de margenes positivos.

– Similar recaida bioquimica

• Fracaso (Gomella et al 2003)






ADT adyuvante a la terapia radiante externa

• Fundamentos:

– Reduccion del volumen tumoral.

– Radiosensibilizante

• Mejoria en los indices de recaida bioquimica vs. terapiaradiante solamente (RTOG 2003)(1b).

• Solo paciente de riesgo intermedio (D’Amico JAMA 2004 )

• No util en pacientes de bajo riesgo.






Momento de la ADT luego la fallabioquimica post tratamiento local

• Controversia actual:

– Inicio precoz (asintomaticos)

– Tardio (metastasico o localmente avanzadoclinicamente evidente)

Momento de la ADT luego de “fracaso” del tratamiento local

• Analizaremos:

– Falla bioquimica luego de tratamiento localizado.

– Adenopatias metastasicas luego de la prostatectomia radical.

– Enfermedad metastasica asintomatica


Falla bioquimica luego de tratamientolocalizado.

• Moul et al. J Urol 2004: Retropectivo. No hay diferenciasde impacto global en precoz vs. tardio.

• Cannon et al. Urology 2006: uso del PSA doubling time (<12 meses).

• ADT precoz recomendado en pacientes con alto riesgo de desarrollo de metastasis.

100

90

0

20

15

PSA doubling time in patients with

recurrences after radical prostatectomy

Time After Biochemical Recurrence (years)

P C

a D

eath

(%

)

St.J. Freedland, P.C. Walsh, A.W. Patin et al., J Clin Oncol 25:1765-1771, 2007

10

140

PSA - DT < 3 months80

70

40

30

60

50

13121110987654321

PSA - DT 3 - 8.9 months

PSA - DT 9 - 14.9 months

PSA - DT > 15 months


Adenopatias metastasicas luego de la prostatectomia radical

• ADT precoz beneficios en sobrevida hasta recaidaclinica pero no en sobrevida global (Mayo Clinic, retrospectivo, J Urol 2000)

• Beneficios claros (Messing et al J Urol 2002) (1b) Critica : n pequeno.

E.M. Messing et al., Lancet Oncol 7:472-479, 2006

1.0

0.8

0

0.6

12

1410

0.2

0.4

0

4751

Pro

po

rtio

n a

live

Number at riskImmediate ADTObservation

Deferred ADT n = 51

Immediate ADT n = 47

9

3530

1

4751

Time (years)

Log-rank p = 0.04Hazard ratio (95%Cl)=1.84 (1.01-3.35)

Immediate versus deferred androgen deprivation treatmentin patients with node-positive prostate cancer after radicalprostatectomy and pelvic lymphadenectomyECOG Trial

0.9

11

2517

0.1

2

4749

10

3325

0.7

0.3

3

4648

4

4345

8

3631

7

4132

5

4238

0.5

6

4135

Overall survival

E.M. Messing et al., Lancet Oncol 7:472-479, 2006

1.0

0.8

0

0.6

12

1410

0.2

0.4

0

4751

Pro

po

rtio

n a

live

Number at riskImmediate ADTObservation

Deferred ADT n = 51

Immediate ADT n = 47

9

3530

1

4751

Time (years)

Log-rank p = 0.04Hazard ratio (95%Cl)=1.84 (1.01-3.35)

Immediate versus deferred androgen deprivation treatmentin patients with node-positive prostate cancer after radicalprostatectomy and pelvic lymphadenectomy

0.9

11

2517

0.1

2

4749

10

3325

0.7

0.3

3

4648

4

4345

8

3631

7

4132

5

4238

0.5

6

4135

Overall survival

Immediate versus deferred androgen deprivation treatmentin patients with node-positive prostate cancer after radicalprostatectomy and pelvic lymphadenectomyECOG Trial

Androgen Deprivation Therapy for Node-PositiveProstate Cancer

Y-N. Wong et al., J Clin Oncol 27:100-105, 2008

1.0

0.8

0

0.6

8

24794

0.2

0

522209

0.4

No. of patients. at riskNo ADTADT

No ADT n = 522ADT n = 209

2

493196

4

425175

6

344137

10

10744

12

11

Time (years)

Ove

rall

Surv

ival

(p

rob

abili

ty)

Fig 1. Overall survival (Kaplan-Meier). ADT, androgen deprivation therapy.

Androgen Deprivation Therapy for Node-PositiveProstate Cancer

1.0

0.8

0

0.6

8

24794

0.2

0

522209

0.4

No. of patients. at riskNo ADTADT

No ADT n = 522ADT n = 209

2

493196

4

425175

6

344137

10

10744

12

11

Time (years)

Pro

stat

e C

ance

r-Sp

ecif

ic S

urv

ival

(p

rob

abili

ty)

Fig 2. Prostate cancer–specific survival estimated from cumulative incidence.

Y-N. Wong et al., J Clin Oncol 27:100-105, 2008


Enfermedad metastasica asintomatica• Estudios famoso por el uso de DES. Se suspende por eventos

CVS (VACURG 1986).

• Otros estudios prospectivos randomizado refieren que el ADT precoz proporciona (MRC J Urol 1999) (1b):– <RTU-P– <Fx patologicas– <Fenomenos compresivos medulares– <Obstruccion ureteral– <Metastasis oseas

• Pero finalmente, no diferencias en sobrevida global.


Enfermedad metastasica asintomatica (Studer)

– Estudio prospectivo randomizado precoz vs. tardio.

• Cuando iniciar tardio?– Metastasis sintomaticas *

– Obstruccion ureteral*

– Nuevas metastasis sintomaticas o compromiso espinal*

– Riesgo de fracturas costales.

– Deterioro de dos puntos o mas del Perfomance Status

– El retraso en la instalacion de ADT fue de 3.2 anos.

Time to start deferred ADT

(years)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk :275 493 326 199 129 76 38 14 7 1 Deferred ADT

Died without ever needing ADT 30.8%

No need yet 3.8%Refusal 5.3% or lost/ineligible (5.9%)

At 10 years, only 52.8% had started treatment

Time to first objective progression

Deferred/immediateHR=1.76 (95%CI: 1.43-2.17) P<0.0001

(years)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk :

152 492 420 340 272 208 142 74 33 6 1

210 493 369 264 193 137 80 38 21 6 0

Immediate ADTDeferred ADT

Immediate ADT –first objective progression

Deferred ADT –first objective progression

40.8%

27.2%

Prostate Cancer Mortality

(years)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk : Treatment

133 492 428 362 289 226 159 79 35 6 1

136 493 433 336 250 187 115 48 25 6 0

Immediate (P Ca)

Deferred (P Ca)

21.0% (CI: 17.3-24.7%)

22.2% (CI: 18.4-25.9%)

Deferred/immediateHR=1.17 (95%CI: 0.92-1.49) P=0.19

ADT. Efectos indeseables

Conclusiones

• Tres escenarios clinicos posibles:– Enfermedad metastasica sospechada no

demostrable (Ej: Elevacion del PSA luego de tratamiento radical o adenpatias positivas luegode la PR)

– Enfermedad localizada avanzada o metastasicaasintomatica

– Enfermedad metastasica sintomatica

Conclusiones

• Recomendaciones para escenarios 1y2.

– No son claras segun paneles de expertos.

– Mensajes claros a los pacientes sobreriesgos/beneficios de ADT.

– En caso de elegir tratamiento diferido, vigilanciaestrecha para el reconocimiento temprano de complicaciones de esta enfermedad.

Health & Medicine

Timing of hormonal therapy