Upload
shahrzad-mirbaha
View
55
Download
8
Embed Size (px)
Citation preview
1
موضوع سمینار : تاثیر تلومراز در سرطان و پیریاستاد محترم : جناب آقای دکتر
آیریـــــــــــــانگرداورنده : شــــــــهرزاد میربهـــــــــاء
خدا نام به
2
ساختار تلومر اجزای تلومری و ساختار آن در انسان
نقش تلومرآنزیم تلومراز
Hayflickحدمرحله ی پیری همانندساز
مرحله ی بحران مرحله ی سرطانی شدن
نقش انزیم تلومراز در پیریداروهای ضد پیری
نقش تلومراز در ایجاد سرطان درمان سرطان برپایه ی مهار کننده های
تلومراز
فهرست :
3http://mol-biol4masters.masters.grkraj.org/html/Gene_Expression_II13-Chromosomal_Nature_Before_During_and_After_Gene_Activation.htm
اجزای تلومری و ساختار تلومر در انسان
4
1 و تخریب( تلومر انتهای کروموزوم های خطی را از حفظ میکند .الحاق انتهایی و نوآرایی شدن تجزیه
2 تخریب انتهای ( مانعDNA میشود .اگزونوکلئازهاتوسط 3 انتهای( اجازه میدهد تا همانندسازی DNA به درستی
را حل مشکل پایان همانند سازی انجام گیرد در واقع میکند.
4 جایگیری و در مکان یابی ( با اتصال به غشای هستهکروموزوم نقش عمده ای دارد .
تلومر نقش
5 هایی که در مجاور خود قرار دارند نقش ژنتنظیم بیان ژن ( دردارد .
6 عمل میکند تعداد دفعاـت تـقسیماـت مولکولی ساعت( به عنوان فعال سلولی را تعیین میکنـد. وقتی طول تلومر کوتاه شود باعث
شد .خواهدشدن آپوپتوز 7 سرکوـبرا فاکتور سرطان زایی ( کوتاه ـشدن طول تلومر یک
آسیب شود موجب کوتاهمیکند. ولی از طرفی اگر بیش از حد DNAمیشود . به خاطر تاثیراـت آن بر تومورزایی وP53,ATM,ATRمسیر
تلومر نقش
5
6
انسانی تلومر
7
توسط کوهن و همکارانش کشف شد .2007در ـسال آنزیم تلومراز یک ریورس ترانس کرپتاز معکوس
است ( TERC) کاتالیزوری RNAو( hTERT)انسانی که طول تلومر را حفظ میکند .
برای رفع مشکل همانند سازی محقـقان آنزیم تلومراز را کشف کردند.
کشف توموری و نامیرا و برای اولین بار از سلول های شده اند .
تلومراز آنزیم
8http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/burgoine/FightCancer.txt.html
فقدان فعالیت تلومراز در اکثر سلول های طبیعی • و بیان TERT بیان عدمسوماتیک انسان به دلیل
است .TERC پایین
9
تلومراز آنزیم الگوی آنزیم تلومراز با استفاده ازRNA یی خود در
سنتز توالی تلومری نقش دارد. دسته های و کالهک گذاری پروتئین شلترینG
مورد انتهای کروموزوم , تلومراز را در چهارتایی استفاده قرار میدهد .
ساختارG-quadruplex برای حفاظت از انتهای کروموزوم نقش دارد.
تشکیل خاطر به تلومر ثباتی نامناسب بی دوم ساختارهایتشکیل افتد .G-quadruplexمثل می اتفاق
: در ساختارها این تشکیل تلومری ی ناحیه در همانندسازی چنگال داشتن نگه ثابت تلومر شکست تلومر سریع دادن دست از. باال نوترکیبی
G-quadruplex
11
تلومراز آنزیم در تلومراز زایا آنزیم های ها stem cellو سلول
تقسیم هر با بنابراین هستند باالیی فعالیت داراینگه ثابت را ها تلومر طول تلومراز آنزیم سلولی
دارد ) سوماتیکی می های سلول (عکس
Communication - a human super-capability Introduction August 17, 2013
12
/Meaghan p. Granger .et al /Telomerase in cancer and aging/2001
13
Hayflickحد با هر تـقسیم میتوزی طول تلومر کوتاه شده تا به یک
Hayflickحد بحرانی برسد این حد بحرانی بناـم حد بار تقسیم سلول 60- 40معروف است . که بعد از
خواهد شد .آپوپتوزوارد مرحله ی حد بحرانی تلومرهایی که به
تعداد کمی پروتئین حفاظتیمیرسند دارند.
From Wikipedia, the free encyclopedia
14
Jerry w .Shay and Woodring E.Wright /JNature reviews drug discovery/AOP Publishwd online9 june 2006/
ساز همانند پیری ی مرحله
15
پیری و تلومر
{
16
تلومراز به عنوان یک فاکتورکلیدیرا تنظیم می کند.روند پیرشدن که
سلول های سوماتیک نرمال انسانکه در ازمایشگاه کشت داده شده اند قدرت تکثیری محدودی دارند و
بار مضاعف 70 - 60 پس از حدود می روند.پیریشدن رو به
نقش تلومراز در پیری
http://www.slideshare.net/PaluvaiHariReddy/telomere-ppt-29220345
17
http://www.slideshare.net/PaluvaiHariReddy/telomere-ppt-29220345
18
ارتباط طول تلومر به روند پیری از طریق مشاهدات بدست امده است . فیبروبالست سلول های اولیه ی
که با افزایش سن طول تلومرها کوتاه می شوند و توانایی تکثیرشان را از دست می دهند .
با هر بار همانند سازی NT 50-200 طول تلومر ازمرگ و پیریمی شود که در نهایت به سمت کاسته
پیش می رود .سلولی
پیری در تلومراز نقش
19
تعدادی از سندرم های پیری با کوتاهی تلومر شناسایی...پروجریا, بلوم وسندرم ورنـر شده اند که شامل
در سلول های جوان تر تلومراز بیشتر است و باافزایش تقسیمات سلولی میزان تلومراز کم می
شود.در نتیجه تلومر کوتاه تر می شود. که سنین خیلی پایین رخ میدهد در واقع این حالت در
اختالل طول تلومرو بخاطر سریع به علت کوتاه شدن میباشد.در مکانیسم ترمیم
پیری در تلومراز نقش
بیمارانی که دارای موتاسیون در ژن های حیاتی کهحفظ کننده ی تلومر هستند از خود فنوتیپ پیری
زودرس نشان می دهند بیمارانی که دچار موتاسیون در ژن TERT و
TERC که نگه دارنده تلومر و یا دیگر ژن هایمعروف به منجر به پیری زودرس
DYSKERATOSIS.میشود
پیری در تلومراز نقش
20Can BAYKAL, Nesimi BÜYÜKBABANI, Ayse KAVAK/Dyskeratosis congenita associated with Hodgkin’s disease/1998/journal of Dermatology
{
21
پس از اینکه کاهش طول تلومربه حد بحرانی برسد فرکانس
نوترکیبی های باالئی از مشاهده می شود کروموزمی
همین امر می تواند عامل شود .سالخوردگی
پیری در تلومراز نقش
2008در ـسال GERON موفق به تولید دارویی تحت بدست آمده گیاه آستراگالوس شد که از TA-65عنواـن
در ـسلول های کننده ی تلومراز فعالاست . این دارو 125 اسـت که میتواند طول عـمر انسان را تا سوماتیکی
دارویی تـحت نام 2009سال افزایـش دهد . در ـسال C0057684 افزایـش بیان تلومراز ساخته ـشد . که موجب
میشود .سوماتیکیدر سلوـل های
پیری ضد داروی
22
23
عملکرـد آنزیم تلومراز در سلول نرمال بسیار تنظیمشده اـست :
, مکانیسم تنظیم رونویسیازیک ـسو بوسیله ی Alternative splicing و از سوی اپی ژنتیکی و تنظیم
می باشد .انتهای کروموزوم دیگر با دـسترسی محدود به تشخیـص تشخیص فعالیت تلومراز نشانه ای برای
توموری سلول های % 90-80میباشد . که در سرطان بیان میشود .
در تلومراز آنزیم نقش سرطان
هستند و با هـر سلول های نرمال که فاقد تلومراز بر خالف
پیری همانند سازتقسیم سلولی طول تلومر کاهش یافته و وارد
از مرحله ی نقص در چک پوینت ها میشوند ولی گاهی به علت
و هم چنان تقسیم را ادامـه میدهند تا وارد پیری فرار کرده
شوند. بحران مرحله ی مکانیسمALT نیز برای نگه داری ـطول تلومر بکارگرفته میـشود
.
در تلومراز آنزیم نقش سرطان
24
25
: این دو مکانیسم محدود کننده ی رشد سلولی دو مکانیسم قوی برای بحران و مرحله ی پیری
هستند .حفاظت سلول از سرطانی شدن فاز اگر سلول از این دو مرحله فرار کند وارد
مشخصه دارند :2 میشود .سرطان فعال شدن مجدد تلومراز ( 2ثبات تلومر ( 1
در تلومراز آنزیم نقش سرطان
- مرگ نرمال سلولسلولی
26
Jerry w .Shay and Woodring E.Wright /JNature reviews drug discovery/AOP Publishwd online9 june 2006
27
C.M. Buseman, W.E. Wright, and J.W. Shay/Is telomerase a viable target in cancer2012
28
29
در تلومراز آنزیم نقش سرطان
وقتی عملکرد محافظ تلومری مختل شود باعث
کروموزوم شده منجر به بین انتهای نوترکیبی
رخ میدهد و آنیوپلوئیدیمیشود ناپایداری کروموزومی
خواهد شد . سرطانتغییرات ممکن که منجر به بروز
30
به عنوان مثالTERT میتواند به عنوان یک واسطتوسط بکارگیری wnt/b-cateninرونویسی از مسیر
BRG1 که بعنوان بخشی از رونویسیB-catenin استبکارگرفته شود.
و مسیرآپوپتوزبا توجه به اهمیت محوری WNT-b-catenin را تقویت سرطاننقش تلومراز در ایجاد بیولوژی سرطان در
میکند.
ایجاد در تلومراز ارتباط اثبات سرطان
31
محرک های آنکوژنی سلول های توموری براساسکاهش طول دارند در نتیجه باعث تکثیر باالیی میزان
خواهد شد و این نشان میدهد که چرا تلومر هایشان است .کوتاه طول تلومر بدخیمدر سلول های
و زایادر سلول های stem cell ها تلومرهای نسبتاهستند بنابراین نسبت به کم تری میتوزو تحت بلند
ند .مقاوم تر مهار کننده های تلومراز
های سلول در تلومراز باالی بیانسالم سلول مقابل در بدخیم
32
ELESIVER/C. Philippi a, B. Loretz a,b, U.F. Schaefer ET.AL/ .2010
33
ی پایه بر سرطان درمان تلومراز
وقتی که تلومرها به یک حد بحرانی در طول تلومر رسیدند تکثیر سلول ها یا متوقف شده ویا به سمت
مرگ سلولی پیش میروند هرچند فعالیت تلومراز upregulate است یا مسیر ALT فعال شده منجر
به افزایش طول تلومر بصورت غیر معمول شده و تکثیر سلولی افزایش یافته به همین دلیل دانشمندان
TERT هدف قرار سرطان ضدرا به عنوان درمان میدهند .
34
تلومراز های مهارکننده جنینی و زایا باال با اینکه سطح تلومراز در سلول های
است ولی مهارکننده ی تلومراز روی آنها تاثیری نداشته و برای مهار سرطان مورد استفاده قرار می گیرد .
روشی هدفمند بر پایه ی تلومراز اساس درمان سرطاناست که بایستی بدون تاثیر یا تاثیر حداقل برای بافت
های سالم داشته باشد .: مهارکننده های تلومراز شامل
35
hTR inhibitor
G-quadruplex ligands
inhibitor targeting
hTERT Telomere associated
proteinOther
telomere inhibitors further telomere or
telomerase related anticancer therapies
تلومراز های مهارکننده
36
تلومراز عملکرد مهار
Simone Mocellin1, Karen A. Pooley2, and Donato Nitti1/ Telomerase and the search for the end of cancer/2013
Jerry w .Shay and Woodring E.Wright /JNature reviews drug discovery/AOP Publishwd online9 june 2006/
37
38
ی کننده -Gمهارquadruplex
انتهای آنزیم تلومراز برای طویل سازی نیاز به3 دم آزاد دارد که این ناحیهG میباشد . که
برای طویل سازی ضروری است . ساختارG-quadruplex در حضور کاتیون ها و با
ساختار پایداری است که تشکیل Gدم وجود میشود .
39
لیگاندهایG-quadruplex مولکول های کوچک – Gثبات در ساختار مصنوعی هستند که به وسیله ی
quadruplex میکنند . مهار فعالیت تلومرازی را این مهار کننده های G-quadruplex نه تنها عملکرد
hTERT در کالهک گذاری میکنند بلکه از مهار راآپوپتوز سریع جلوگیری میکنند . و منجر به 3انتهای
خواهد شد .
G – quadruplex مهارهای کننده
40
این مهار کننده که یک ترکیب macrocyclic بدست می استرپتومایسس آنالوتوس است از
آید . , دیگر لیگاند G-quadruplex BRACO19
ضد است که در شرایط آزمایشگاهی و بالینی اثر نشان میدهد .سرطانی
های کننده -Gمهارquadruplex
41
لیگاند های امیدوارکننده مشتقاتisaindigotone است که از ریشه ی
Indigotica است . که پروتئین یاری دهنده یتک را مورد هدف قرار میدهند که از POT1تلومر
محافظت میکند تا از Gرشته ی دم غنی از فرسایش تلومر جلوگیری کند .
هضم ناحیه ی به دنبال3 پاسخ آزاد منجر بهDDR خواهد شد .منجر به آپوپتوز میشود در نتیجه
های کننده -Gمهارquadruplex