Matrix  of Delayed Test & Presentation among Antiretroviral Naïve HIV Patients

(Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies)

 

Yusuf Abdu Misau (PhD Candidate MHA090018 )

Dept of social and preventive medicineUniversity of Malaya

  

Supervisors:

Asso Prof Nabilla Al-Sadat Family Health Unit, Dept of SPM, 

Faculti perubatan, Universiti Malaya, Malaysia 

Dr Sajaratulnisah OthmanDept of Primary care Medicine

aculti perubatan, Universiti Malaya, Malaysia

The Candidate

• Dr Yusuf Abdu Misau• Born 1975, Nigeria• MBBS-2004 ABU Zaria-Nigeria• Medical officer 2005-2006• Medical Registrar, ABUTH Zaria 2006• MPH-2009 UM, Malaysia• PhD Candidate 2009 UM, Malaysia

Research works

• Major works:• Antibiotic for chronic AIDS Diarrhea in adults-Protocol stage, Cochrane database of systematic review

• Depression among Newly diagnosed HIV patients in Nigeria, CSS, (ongoing)

• KAP Hand-washing among health care workers in Bauchi specialist hospital, Nig (ongoing)

contents

• Title• Statement of problem• Objectives• Study design• Public health significance• Methodology• Source of funding• Time-line

Title 

Matrix  of Delayed Test & Presentation among Antiretroviral Naïve HIV Patients

Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies

Statement of problem

• HIV first diagnosed in 1981• Antiretroviral treatment first used in 1987• Antiretroviral treatment now over 20 years old

• HIV death still remain HIGH: 2million death in 2007 alone

• 29 million death since 1981• 2.7 million new infection in 2007 alone

Statement of problem

• Major preventable causes of death:– Lack of access to antiretroviral drugs– Late presentation for test and care

Late presentation: definitions

• European definition:     Late presentation is defined as persons presenting for care with a CD4 count below 350 cells/µL or presenting with an AIDS defining event. 

•  Presentation with advanced HIV disease: is defined as persons fulfilling the above definition except that the CD4 threshold is below 200 cells/µL as opposed to below 350 cells/µL. That is, this group will still be classified as late presenters, but categorized according to their lower CD4 count.

Late presentation: definition

• Other definitions in literature:• Presence of HIV related symptoms at time of diagnosis or AIDS defining features.

• NB: Caution is needed in Patients presenting with lymphocytes suppressing conditions; pregnancy, cytotoxics, concurrent viral infection, these conditions affects CD4 count.

Late presentation: Magnitude

• Delay in testing and presentation for care is seen worldwide, across all races, beliefs, cultures, educational backgrounds, and income class.

• In Europe,  

Objectives of this study

• The objective of this study is to assess causes and effects associated with late presentation for diagnosis and care among antiretroviral naive HIV patients.

Research questions

• What are the rates of late presentation among newly diagnosed HIV patients?

• Why the patients do presents late?• Is there anything special that makes these patients presents late?

• What are the characteristics of these late presenters?• What are the effects of late presentation• What effort has been made to address the issue of late presentation among newly diagnosed HIV patients?

The study design

• Systematic review• Meta-analysis• Systematic review and meta-analysis of observational studies

• Bayesian Meta-analysis?

Ranking of evidence

Meta-analysis Of Observational Study in Epidemiology [MOOSE]

• MA has applied has been routinely done with RCT

• But in Many situations RCT is not feasible, and only data from OS is available

• OS are Case report, Case control, Cross sectional or Cohort studies

• OS are prone to bias and errors     

Meta-analysis Of Observational Study in Epidemiology [MOOSE]

• However MOOSE are more common than expected today

• Between 1955-1992 there were only 678 published MOOSE

• But 1992-1995, 525 MOOSE were published• In 1996 alone, 400 MOOSE were published• Now there is only a slight diff in number of published MOOSE and RCT in lit

Methodological issues in MOOSE

• Many standard guidelines and checklist are developed to address methodological issues

• Eg MOOSE reporting guidelines by the MOOSE Group Atlanta 1997

• The Newcastle Ottawa Score for assessing nonrandomized studies

• The CASP checklist• etc 

Public health benefit of SR and MA

• Objective analysis and summary of data that can be translated into practice and policy

• Establish what is known prior to further research

• Resolve conflicting reports• Clarify strengths and weaknesses of studies• Evaluate public health programs

Public health significance of this study

• In order to understand the overall causes of delay in presentation among antiretroviral naive HIV patients, there is need for a systematic review and meta-analysis designed to synthesize the evidence based on rigorous predetermined criteria.

• Identification and subsequent prevention of factors responsible for late presentation of HIV patients for care will improve not only the prognosis of the disease in the patients but also be of benefit to the community. The followings are some rationale for the conduction of this study:

Public health significance of this study

• improving the mortality and disability adjusted life years among antiretroviral naive HIV positive persons

• Better and beneficial use of highly expensive anti-retroviral drugs

• Lesser burden on health care workers and facilities, as well as improving the morale and attitude of the health care workers towards antiretroviral naive HIV positive persons

• Enabling antiretroviral naive HIV positive persons live a productive life, contributing to the national work force and cater for their families

Public health significance of this study

• Helps reduce stigma• Improves prevention of the spread of HIV• Reduce anxiety among antiretroviral naive HIV positive persons and their family members.

• Enables better opportunity to study individuals with HIV

• Reduce fear of HIV/AIDS in the society• Enables direct involvement of antiretroviral naive HIV positive persons in the plan, design and implementation of prevention programs.

Methodology

• Design: SR and MA of observational studies• Types of studies     This review will include only observational epidemiological studies; either case-control, cross-sectional or cohort conducted among newly diagnosed HIV infected adults. Experimental studies will not have been feasible for this topic.

Types of participants 

• Inclusion criteria(CASE DEFINITION):• Adults (18 years and above), both sexes, newly diagnosed with HIV infection

• NO prior use of antiretroviral drugs

Types of exposure

• HIV positive status• Risk Perception of HIV infection as well as availability of test and treatment

• Socio-demographic characteristics  

Types of outcome measures 

• Primary outcomes: • Late presentation: defined as presence of HIV associated symptoms at the time of diagnosis or presentation: opportunistic infections or AIDS defining features at the time of diagnosis or presentation for care. 

 

Types of outcome measures • Secondary outcomes :• Time to presentation after positive diagnosis: This will be defined as time taken to present for definitive care after being diagnosed HIV positive

• Death due to late presentation• Changes in CD4 Count after commencement of HAART• Adverse events:• Classified as:• Severe opportunistic infections leading to hospitalizations

• Failure or resistance to antiretroviral therapy

Electronic searches • An exhaustive electronic search for all relevant studies both published and unpublished will be conducted. No languages restrictions will be used. The following major databases will be searched using search terms and strategies below:

• MEDLINE (1966-Date)• EMBASE (1974-Date)• AIDSsearch (1980-Date)• LILACS (1980-Date)• Cochrane (1993-Date)

Specific Search terms

• Acquired Immunodeficiency Syndrome, Human immunodeficiency virus, AIDS/HIV, immunocompromised, advanced immunocompromised, advanced Immuno-suppressed,  Immuno-suppressed, advanced Immuno-suppression, Immuno-suppression, Advanced HIV, Low CD4, Delayed presentation, Delayed diagnosis, Late presentation, Late presenters, Late diagnosis, late test, 

Specific Search terms

• Late diagnosis, Cohort studies, Case-control studies, Case-case comparison, Cross-sectional study, descriptive study, descriptive survey, Survey, Factors, determinants, Risk factors, Consequences,  Care, Treatment, Risk, Mortality, Antiretroviral therapy, Highly active antiretroviral therapy, HAART, Management, Infection,

Searching other sources• Conference Proceedings1. International conference on opportunistic pathogens2. International AIDS Conference3. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections4. The British HIV Association conference5. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection6. National summit on HIV diagnosis7. Annual Conference on retroviruses and opportunistic infections

8. International AIDS society conference on HIV pathogenesis, treatments and care

Searching other sources• Writing to Experts• Contacts will be made with principal investigators of identified relevant studies if 

they know of other existing relevant studies. Contacts with experts were shown to be good source for obtaining relevant studies, though could be unfruitful as well. Contacts will also be made with relevant organizations such as the WHO and PEFPAR

• Snowballing• Reference lists of identified studies will be eyeballed for relevant studies missed 

during major search. Hand-search for such studies if any will then be conducted. Articles that cited identified relevant studies will also be cross checked to retrieve and examine if they meet this review’s inclusion criteria. 

• Free Hand-search• Free hand-searching will be conducted for studies in un-indexed or very recent 

journals and conference Proceedings in local libraries such as University of Malaya Main Library and University of Malaya medical library. Contacts will be made with Authors and Editors to retrieve unpublished studies if any.

• Ongoing studies• Search for ongoing studies will be conducted in the relevant registries. 

Data collection and analysis • Selection of studies • Data extraction and management • Assessment of risk of bias in included studies • Both the researcher and an assistant will use the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analyses to determine the eligibility for inclusion or exclusion from this review. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) is quality assessment tool developed jointly by the Universities of Newcastle, Australia and Ottawa, Canada. It is used to assess the quality of nonrandomized studies based on 'star system'. 

Measures of effect of exposures• Risk ratio (RR) will be used to express results of dichotomous outcomes with 95% confidence intervals (CI). Outcomes on continuous scales of measurement will be expressed using mean difference (MD) and standardized mean difference (SMD) if different scales have been used.

Dealing with missing data • Where some data are missing, attempt will be made to contact authors of the primary studies for the missing data. If there is no response or there is response but could not provide data, such outcomes will be excluded from analysis. Studies with missing outcomes will be described in characteristics of studies table.

Assessment of reporting biases • Attempt will be made to detect and if present adjust for publication bias. Publication bias is the tendency for publication of studies that show a positive result in preference to one that show a negative result.(Anders Pape Møller and Michael D. Jennions 2001)

Assessment of reporting biases • A funnel plot will be used to assess publication bias. Asymmetry in the funnel plot of the standard error plotted against the risk ratio measured on a logarithmic scale for primary outcomes may indicate publication bias, poor methodological quality or heterogeneity. If there is no publication bias, a symmetrical funnel shaped plot is seen.

38

Funnel Plot in Presence of BiasWhen the true outcome effect is modest:• Small studies are likely to find small, non-significant effects, and are therefore less likely to be published.

• Only small studies that by chance find a large effect size may be statistically significant and are more likely to be published. 

• Consequently, there will be a lack of small studies with small effect estimates in the funnel plot, and the plot will be skewed. 

39

 An Asymmetric Funnel Plot (indicative of publication bias)

(Region of missing studies)

Log Odds Ratio

-2             -1            0            1            2

Pre

cisi

on

40

Funnel Plot Showing No Publication Bias

Data analysis• Review Manager 5 and STATA will be used to analyzed the extracted data. The data will be entered by the researcher and cross checked by an assistant for accuracy. All results will be presented with 95% confidence intervals. 

Subgroup analysis and investigation of heterogeneity 

• Heterogeneity will be assessed in three ways:– Graphically by using forest plot – Performing the Cochran chi-squared test and interpreted relative to degree of freedom and P value of 0.10 to determine statistical significance

– I 2    test : If I 2 test value is found to be greater than 50%, it will be considered as substantial heterogeneity. 

Subgroup analysis and investigation of heterogeneity 

• If a low level - moderate heterogeneity less than 50% is found, the random effect model will be used to adjust. If there is significant statistical heterogeneity, the possible sources of heterogeneity will be explored by removing studies with low methodological quality and by using subgroup analyses for specific outcomes.

Subgroup analysis and investigation of heterogeneity 

Sensitivity analysis 

• If there are no contraindications to combining the systematically reviewed studies, sensitivity analyses will be done to assess the robustness of the meta-analysis. 

• Sensitivity analysis is one of the criteria for ensuring sound methodological quality of meta-analysis.

47

Sensitivity Analysis

Several features of the meta-analysis can be altered to gauge the robustness of the results:– Modifying the inclusion criteria– Including and excluding questionable studies– Including and excluding unpublished studies– Weighting the analysis by study quality– Trying different ways to impute missing data– Removing each study, one by one, to see the change

48

Issues in Systematic Reviews

• Selection bias:– Strict adherence to protocol.

• In the discussion, some studies may be “explained away” while others are emphasized:– Balanced view

    Rather than providing a balanced review, it is possible for a supposedly “systematic” review to provide a forum for presenting an opinion.

• Meta-analyses, with standardized methods, give more protection against personal bias.

Issues in meta analysis

• Choosing a model– Fixed effects model or random effects?

• Bias in meta analysis– poor quality of studies( NOS assessment)– publication bias

• Quality control in meta analysis– MOOSE guidelines

• Statistical Software for meta analysis

Sources of funding

• Systematic reviews and meta-analysis are relatively “cheaper” than other studies

• Funding may be desired for relevant software, internet access, journal subscription, workshops

• For this study, only the last two may be necessary: journal subscription and workshop

Sources of funding

• Target subscribed  journals  for  this  review are 30 at cost of 15USD per journal(1530RM)

Time line

• This study is design to be completed in 4 semesters(minimum period allowed for PhD program by UM)

• Gantt chart (attached) shows the study flow

References• A A Alrajhi and et al (2006). "Presentation and reasons for HIV-1 testing in Saudi Arabia." Int J STD AIDS 17: 806-809.• Alasdair Breckenridge (2009). "Pharmacology of drugs for HIV." Medicine 37(7): 374-377.• Alison Thornton and Peter Lee (2000). "Publication bias in meta-analysis: its causes and consequences." Journal of Clinical Epidemiology 53: 207–

216.• Anders Pape Møller and Michael D. Jennions (2001). "Testing and adjusting for publication bias " TRENDS in Ecology & Evolution 16(10): 580-586.• Baratin, D., E. Marceillac, et al. (2004). "Characteristics of patients diagnosed with AIDS shortly after first detection of HIV antibodies in Lyon 

University hospitals from 1985 to 2001." HIV Medicine 5(4): 273-277.• Battegay, M., J. Fehr, et al. (2008). "Antiretroviral therapy of late presenters with advanced HIV disease." J. Antimicrob. Chemother.: dkn169.• Berlin JA (1995). "Invited commentary." Am J Epidemiol 142: 383-387.• Boffito, M., D. Pillay, et al. (2006). "Management of advanced HIV disease: resistance, antiretroviral brain penetration and malignancies." 

International Journal of Clinical Practice 60(9): 1098-1106.• Bonnet, F. and G. Chêne (2008). "Evolving epidemiology of malignancies in HIV." Current Opinion in Oncology 20(5): 534-540.• Bunnell R and et al (2006). "HIV prevention for a threatened continent: implementing positive prevention in Africa." JAMA 296: 855-858.• Castilla, J. s., P. Sobrino, et al. (2002). "Late diagnosis of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy: consequences for AIDS 

incidence." AIDS 16(14): 1945-1951.• Centers for Disease Control. (1999). "HIV and its transmission."   Retrieved 14th November, 2009, from 

http://www.cdc.gov/hiv/resources/factsheets/transmission.htm .• Centers for Disease Control (CDC) (1981). "Kaposi’s sarcoma and Pneumocystis pneumonia among homosexual men." MMWR Morb Mortal Wkly 

Rep 30: 305-308.• Christine Brenn and Demetrius J. Porche (1997). "HIV Immunopathogenesis." JOURNAL OF THE ASSOCIATION OF NURSES IN AIDS CARE 8(4): 7-22.• Davies H T O and Crombie I K (2001). "What is meta-analysis?" Newmarket: Hayward Medical communications 1(8): 1-8.• DeCoster J. (2004). "Meta-analysis Notes." from http://www.stat-help.com/notes.html .• Denison, J. A., A. P. McCauley, et al. (2009). "HIV testing among adolescents in Ndola, Zambia: how individual, relational, and environmental factors 

relate to demand." AIDS Education And Prevention: Official Publication Of The International Society For AIDS Education 21(4): 314-324.• DHHS. (2008). "—Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected 

Adults and Adolescents 2008. http://www.aidsinfonihgov/guidelines/. "   Retrieved 23 September 2009.• Donna F Stroup and et al (2000). "Meta-analysis of observational studies." JAMA 283(15): 2008-2012.• Egger M and et al (1998). "Meta-analysis: Principles and Procedures." BMJ 315: 1533-1537.• Enrico Girardi and et al (2007). "Late Diagnosis of HIV Infection: Epidemiological Features, Consequences and Strategies to Encourage Earlier 

Testing." J Acquir Immune Defic Syndr 46: S3-S8.•  •  

References • Fernandes, J. R. M., F. d. A. Acurcio, et al. (2009). "[Initiation of antiretroviral therapy in HIV-infected patients with severe immunodeficiency in Belo 

Horizonte, Minas Gerais State, Brazil]." Cadernos De Saúde Pública / Ministério Da Saúde, Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional De Saúde Pública 25(6): 1369-1380.

• French MA (2004). "Immune restoration disease after antiretroviral therapy." AIDS 18: 1615–27.• Giard, M., L. Gambotti, et al. (2004). "[Factors associated with the late management of HIV-infected patients: literature review]." Santé Publique 

(Vandoeuvre-Lès-Nancy, France) 16(1): 147-156.• Gillieatt, S. J., S. A. Mallal, et al. (1992). "Epidemiology of late presentation of HIV infection in Western Australia." The Medical Journal Of Australia 

157(2): 117-118.• Girardi E and et al (2004). "Delayed presentation and late testing for HIV: demographic and behavioural risk factors in a multicenter study in Italy. ." J 

Acquir Immune Defic Syndr 36: 951-959.• Glynn M and Rhodes P (2005). "What is really happening with HIV trends in the United States? Modeling the national epidemic [abstract T1-B11-13]. 

In: Proceedings of the National HIV Prevention Conference; 12–15 June 2005; Atlanta, Georgia."• Graeme Moyle (2009). "Drugs for HIV: strategies for use." Medicine 37(7): 381-384.• Gras, G., L. Geffray, et al. (2009). "Late diagnosis and subsequent survival among HIV-infected truck drivers in the northwest of France: a 

retrospective study." AIDS 23(11): 1440-1442 10.1097/QAD.0b013e32832d40c4.• Gu¨lden Yılmaz (2001). "Diagnosis of HIV infection and laboratory monitoring of its therapy." Journal of Clinical Virology 21: 187–196.• Hirsch HH and et al (2004). "Immune reconstitution in HIV-infected patients. ." Clin Infect Dis 38: 1159-66.• Ifeoma C. Anochie and et al (2008). "Human immunodeficiency virus-associated nephropathy (HIVAN) in Nigerian children." Pediatr Nephrol 23: 117-

122.• Jonathan A.C. Sterne and et al (2000). "Publication and related bias in meta-analysis: Power of statistical tests and prevalence in the literature." 

Journal of Clinical Epidemiology 53: 1119–1129•  • Khalid KE and et al (2004). "Delayed presentation for treatment and care amongst newly diagnosed HIV- infected patients in Malaysia. International 

Conference on AIDS (15th : 2004 : Bangkok, Thailand). ." Int Conf AIDS. 2004 Jul 11-16.• Killingley, B., R. Breen, et al. (2006). "Pneumocystis pneumonia revisited: delayed diagnosis in an HIV infected individual with high blood and low lung 

CD4 T cell counts." The Journal Of Infection 53(3): e159-60.• Krawczyk, C., E. Funkhouser, et al. (2006). "Delayed access to HIV diagnosis and care: special concerns for the Southern United States." AIDS Care 18: 

S35-44.• Krentz, H. B., M. C. Auld, et al. (2004). "The high cost of medical care for patients who present late (CD4 <200 cells/microL) with HIV infection." HIV 

Medicine 5(2): 93-98.

references• Lawn, S. D. and G. E. Griffin (2001). "The irreversible cost of delayed diagnosis of tuberculosis in HIV co-infected persons in sub-Saharan Africa." The International Journal Of Tuberculosis 

And Lung Disease: The Official Journal Of The International Union Against Tuberculosis And Lung Disease 5(2): 200-201.• Le Coeur, S., I. J. Collins, et al. (2009). "Gender and access to HIV testing and antiretroviral treatments in Thailand: Why do women have more and earlier access?" Social Science & 

Medicine 69(6): 846-853.• Louis C and et al (2007). "Late presentation for HIV care in central Haiti: Factors limiting access to care." AIDS Care 19(4): 487-491.• M Wolbers and et al (2008). "Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of antiretroviral therapy in the Swiss HIV Cohort Study." HIV Medicine 9: 397-405.• Madeleine Okome-Nkoumou and et al (2005). "Delay Between First HIV-Related Symptoms and Diagnosis of HIV Infection in Patients Attending the Internal Medicine Department of the 

Fondation Jeanne Ebori (FJE), Libreville, Gabon." HIV Clin Trials 6(1): 38-42.• Maeva A Bonjour and et al (2008). "Determinants of late disease-stage presentation at diagnosis of HIV infection in Venezuela: A case-case comparison." AIDS Research and Therapy 5(6).• Manavi, K. (2006). "A review on infection with human immunodeficiency virus " Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 20(6): 923-940.• Martin Fisher (2008). "Late diagnosis of HIV infection: major consequences and missed opportunities." Current Opinion in Infectious Diseases 21: 1-3.• Matthias Egger and et al (2002). "Where now for meta-analysis." International Journal of Epidemiology 31: 1-5.• Michael J. Mugavero and et al (2007). "Late Diagnosis of HIV Infection: The Role of Age and Sex." The American Journal of Medicine 120: 370-373.• MICHAEL WESTBY and ANGUS G. DALGLEISH (1997). Principles of Medical Biology Microbiology: Chapter 27, Genetics and Molecular Biology of AIDS Virus, JAI Press Inc.• Mocroft, A. and J. D. Lundgren (2004). "Starting highly active antiretroviral therapy: why, when and response to HAART." J. Antimicrob. Chemother. 54(1): 10-13.• Mylonakis E, Paliou M, et al. (2000). "Laboratory testing for infection with the human immunodeficiency virus: established and novel approaches." Am J Med 109: 568-576.• Nacher, M., M. E. Guedj, et al. (2005). "Risk factors for late HIV diagnosis in French Guiana." AIDS 19(7): 727-729 10.1097/01.aids.0000166096.69811.b7.• Pedersen, C., S. E. Barton, et al. (1995). "HIV-related non-Hodgkin's lymphoma among European AIDS patients. AIDS in Europe Study Group. AIDS in Europe Study Group." European 

Journal Of Haematology 55(4): 245-250.• Peipert JF and Phipps MG (1998). "Observational studies." Clinical Obsterics and Gynecology 41: 235-244.• Petitti DB (1994). Meta-analysis, decision analysis, and cost-effectiveness analysis: Methods for quantitative synthesis in medicine, New York: Oxford University Press.• Rashida A Ferrand and et al (2007). "HIV Infection Presenting in Older Children and Adolescents: A Case Series from Harare, Zimbabwe." Clinical Infectious Diseases 44: 874-878.• Rosen, S., I. Sanne, et al. (2005). "Rationing Antiretroviral Therapy for HIV/AIDS in Africa: Choices and Consequences." PLoS Med 2(11): e303.• Rotily, M., L. Bentz, et al. (2000). "Factors related to delayed diagnosis of HIV infection in southeastern France. EVALVIH group." International Journal Of STD & AIDS 11(8): 531-535.• S Green (2005). "Systematic reviews and meta-analysis." Singapore Med J 46(6): 270-274.• Sackett DL and et al (1996). "Evidence based medicine, what is and what it is not." BMJ 312: 71-72.• UNAIDS 2008 "UNAIDS REPORT."• Viani, R. M., G. Lopez, et al. (2008). "Poor outcome is associated with delayed tuberculosis diagnosis in HIV-infected children in Baja California, Mexico." The International Journal Of 

Tuberculosis And Lung Disease: The Official Journal Of The International Union Against Tuberculosis And Lung Disease 12(4): 411-416.• World Health Organization and UNAIDS (2006). Progress on global access to HIV antiretroviral therapy: a report on "3 by 5" and beyond, March 2006.

Terima Kasih

Thank you for your attention