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Mi simposium de Genética ♥
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SÍNDROME DE WILSON
Mayo 23,2012
XVIII SIMPOSIUM DE GENÉTICA
DEFINICIÓN
“Transtorno autosómico recesivo del metabolismo del cobre caracterizado por la acumulación de concentraciones tóxicas de
este metal en diversos tejidos y órganos, cuya fisiopatología está ligada a la mutación
del gen ATP7B”
ANTECEDENTESHISTORICOS
Samuel Alexander Kinnier Wilson (1877-1973)
“Degeneración lenticular progresiva y enfermedad
nerviosa familiar que se acompaña de cirrosis hepática”
Westphal (1883) y Strümpell
(1898)“pseudoesclerosis
Kayser (1902), y Fleischer(1903)
Gowers describió en 1906 “corea
tetanoide”
Hall (1923) y Spielmeyer
(1920)
Rumpell (1913) - Mandelbrote
(1948)
Scheinberg y Gitlin (1952)
EPIDEMIOLOGIA
1/30, 000 nacidos vivos
3 – 50 años de edad
Mutación ATP7B - 1%.
25% Sano25% Afectado50% Portador sano
Riesgo de padecer la enfermedad de Wilson en hijos de padres afectados es de 1 en 200*
Frecuencia génica - 0,56%
Frecuencia de portador - 1/90
17/1061/90 a 1/150
Inicio de los síntomasInfanciaAdolescenciaInicio de la edad adulta
3-50 años
INICIO DE LAS MANI-FESTACIONES CLÍNICAS
Hepáticas (42%)Neurológica (34%)Hematológica (15%)Psiquiatrica (10%)Endocrinologica (12%)Renal (1%)
IMPORTANCIA DEL COBREEN EL ORGANISMO
Dismutación, hidroxilación y oxigenación.
ENZIMAS METALOPROTEÍNICAS
• Monoamina oxidasa
• Superóxido dismutasa dependiente de Cu
• Citocromo oxidasa
• Tirosinasa
Aspectos normales delmetabolismo del cobre
100 - 150 mg de cobre en el cuerpo del adulto
> 5mg/dl en la sangre (cupremia)
Ingesta diaria de cobre2-4 mg
50% se absorbe en el estómago y la parte alta del intestino delgado* 50% se excreta en las heces
CERULOPLASMINA, ALBÚMINA Y METALOTIONEINAS
27-37 mg/dL
90% del cobre plasmático
Unión a 6 átomos de cobre no fácilmente
intercambiable.
3,5 y 5,0 gr/Dl54,31% de la
proteína plasmática total
10% restante del cobre plasmático
Menor afinidad por el cobre
6.5 kDa
Hepatocitos
Grupo –tiol (SH)
Metales pesados fisiológicos (zinc,
cobre, selenio)Metales pesados
xenobióticos (cadmio, mercurio, plata y arsénico)
ETIOLOGIA
La EW es un trastorno congénito que se transmite por herencia autosómica recesiva
Está causada por una mutación en el cromosoma13 (13q14.3) en los 2 alelos del gen ATP7B
Es un gen que codifica para la síntesis del polipéptido beta de la ATPasa transportadora de cobre(Cu+
+
)
Presenta una longitud de 78.825 pares de bases. Codifica para un polipéptido de 1465 aminoácidos
Hasta la fecha, se han descrito más de 200 mutaciones de diverso tipo (deleciones, e inserciones).
La EW se hace sintomática en forma de afectación hepática o neuropsiquiátrica
13q14.3
His 1069 Glu
CUADRO CLÍNICO
Alteraciones
sutiles en la
movilidad
Bajo rendimi
ento escolar
SIGNOS EN LA
FASE INICIA
L
Alteraciones en
la escritur
a
MANIFESTACIONES HEPÁTICAS
Ictericia
Epistaxis
Dolor abdominal
Náuseas y/o hematemesis
Ascitis
Hepatitis aguda o crónica
Hepatomegalia (elevación de las enzimas hepáticas)
Hipertensión portal con hiperesplenismo
Diátesis hemorrágica
Temblor
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
TREMOR Y
DISTONIA
Pro
ble
mas
de
coord
inaci
ón
Corea y
atetosis
Movimientos
coreiformes
Demencia
La causa de los síntomas neurológicos es la afectación extrapiramidal o cerebelosa
MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS
DepresiónIrritabili
dadAgresivi
dadEsquizofre
nia
Inhibición sexual
Ansiedad
Psicosis
Angustia
MANIFESTACIONES
OCULARES
• Anillo de Kayser-Fleischer
• Cataratas en girasol
MANIFESTACIONES
HEMATOLÓGICAS
• Anemia hemolítica• Coagulopatía
MANIFESTACIONES
RENALES
Azotemia
Reducción de filtración glomerular
Proteinuria y fosfaturia
OTRAS MANIFESTACIONES
DERMATOLÓGICAS•Hiperpigmetación cutánea•Lúnulas azules
REUMATOLÓGICAS•Osteoporosis•Osteomalacia•Calcificaciones articulares
ENDÓCRINAS•Amenorrea•Pubertad Tardía
CARDIACAS•Cardiomiopatías•Arritmias
FISIOPATOLOGIA
Deposito intracelular anormal de Cu en las células hepáticas
Producción de lesiones degenerativas en hígado, ojos y cerebro principalmente
La base de la EW es el impedimento en la excreción
biliar del exceso de cobre
Cobre: 2-4mg:• siendo regulado el cobre excesivo, mediante su excreción biliar• Y eliminado por las heces
30-40% ingerido por el estomago y duodeno
MetalotioneínasExportarse al exteriora través de ATP7A
Albúmina Holoceruloplasmina
hCtr1 (De los hepatocitos)
El cobre intracelular en tejidos como el hígado o el intestino puede
encontrarse unido a ligan- dos de bajo peso molecular, como el
glutatión, las metalotioneínas y el chaperon HAH1 (también
denominado Atox1)
ATP7B
Fracaso de la función de ATP7B:
1. Retención de cobre en exceso en el hepatocito:• Daño oxidativo en los organelos
subcelulares (mitocondrias) sufren trastornos en la cadena respiratoria y en la fosforilación oxidativa por el exceso de radicales libres.
2. La síntesis de ceruloplasmina está disminuida y tiene una vida media acortada, por lo que el valor sérico es bajo.
Mecanismos para compensar el exceso de cobre:
Descenso de su absorción intestinal
Aumento de la fijación del metal en el citoplasma, aumentando la tasa de saturación del cobre en la metalotioneina.
El daño en el hepatocito causado por el cobre, permite la salida de este a la circulación.
Mutación del gen ATP7B El cobre no puede ser vertido a la bilis Se acumula en los hepatocitos El cobre no puede pasar al trans-Golgi,no puede unirse a la apoceruloplasmina,ni formar holoceruloplasmina.
Esto provoca que la excreción biliar sea marcadamente disminuida.
La cantidad de cobre que pasa a la sangre lo hace en su forma libre, por lo que se deposita fácilmente en los tejidos.
Hacia los cinco años de edad, el cobre no unido a ceruloplasmina desborda hacia la circulación y comienza a provocar alteraciones.
El tejido cerebral, y dentro de él los núcleos de la base lenticular y putamen, son los más sensibles a la toxicidad oxidativa del cobre
El deposito de cobre en la membrana de Descemet origina el anillo de Kayser-Fleischer
Exceso de cobre: Activa la esfingomielinasa ácida
Fosfatidilserina en la sangre
Los hematíes expuestos, se destruyen rapidamente
NEURODEGENERACION
COBRE: Proteína precursora de Amiloide Proteína prionica
• Vía de producción de radicales libres en el cerebro
beta-dopamina hidroxilasa Cu/Zn superóxido dismutasa
(SOD1)
La enfermedad de Wilson se caracteriza desde un punto de vista bioquímico por un descenso de la ceruloplasmina sérica, un
aumento del cobre hepático y una elevación de la excreción urinaria del metal. (70μg/24h)
DIAGNOSTICO
DIAGNÓSTICO
Se requiere conocer la amplia variedad de formas de presentación, siendo esencial un diagnóstico temprano para prevenir la progresión de las lesiones.
• Signos y síntomas de disfunción hepática– Hallazgos de disfunción hepática– Perfil hepático
• Signos y sintomas neurológicos• Valoración de concentración cúprica
– Cupremia– Cupruria– Ceruloplasmina serica– Biopsia hepática– Anillo de Kayser-Fleischer
Pensar en enfermedad de Wilson en las siguientes circunstancias
Hepatopatía de causa desconocida Hepatitis aguda con
fosfatasa alcalina baja y aumento importante de
bilirrubina
Anillo de Kayser-Fleisher
Pacientes jóvenes con temblor o trastornos del movimiento, disartria o disfagia de causa
no aclarada.
Historia familiar de enfermedad de Wilson
Adolescentes con trastornos del comportamiento o con problemas
escolares que presenten una elevación de las transaminasas
DIAGNÓSTICOCLÍNICO
Bioquímico
CeruloplasminaExcreción
Urinaria de cobre
Cobre HepáticoCobre sérico(total y libre)
EVOLUCIÓN DEL PERFIL HEPÁTICO
• Función hepática– Bilirrubina total – Bilirrubina no conjugada (indirecta) – Bilirrubina conjugada (directa) – Aspartato amino transferasa (TGO) – Alanina amino transferasa (TGP) – Gammaglutamil transpeptidasa – Fosfatasa alcalina (ALP) – Proteínas totales– Albúmina sérica – Globulina – Relación albúmina-globulina
• Perfil de metales pesados
Son característicos los cambios :
*En los ganglios basales
*El tálamo
*El núcleo dentado
* Y la atrofia cortical generalizada asociada a dilatación de los ventrículos reflejo de la degeneración cavitaria con marcada gliosis y pérdidas neuronales por la acumulación de cobre.
RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL
ESTUDIOS GENÉTICOS
R
• El estudio genético está limitado al cribado familiar y se utiliza junto a los estudios clínicos y bioquímicos clásicos
• El análisis directo de novo es muy difícil (tecnología actual)
• Establecer una clara diferenciación entre homocigotos, heterocigotos compuestos y portadores heterocigotos, sobre todo en estadios asintomáticos (plantear la instauración temprana de un tratamiento de por vida)
– Esto requiere la inspección del tipo de polimorfismos del ADN en la región que rodea el gen de la EW, con una marcada asociación con los haplotipos D13S314, D13S316 y D13S301, para determinar si se han heredado entre los familiares las regiones mutantes presentes en el individuo enfermo
• En la actualidad, los marcadores más útiles son los de reacción en cadena de la polimerasa del ADN, que abarcan los microsatélites altamente polimórficos.
R
El cribado de familiares de primer grado de un paciente mediante análisis del haplotipo (tamiz genético 10,000 MN)
VALORES NORMALES
SANOSÍNDROME DE
WILSON HEPATITIS CIRROSIS
Con anillo de Kayser-Fleischer Angiomas en arañas
Con manifestaciones neuropatólogicas derivadas de los ganglios basales
Hepatomegalia
Ceruloplasmina sérica: 20-40 mg/dl
Ceruloplasmina sérica: <10 mg/dl Esplenomegalia
Cobre hepático: 20-50 mg/g de tejido
seco)
Cobre hepático: > 250 mg/g de tejido
seco Dolor en cuadrante
Cupruria: < 40-50 mg/24 hs
Cupruria: >100 mg/24 hs Ictericia
Cobre plasmático libre: 80-120 mg /dl
Cobre plasmático libre: <80 mg/dl Palma hepática
SÍNDROME DE MENKES
COREA DE HUNTINGTON
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Pelo peculiar ensortijado Demencia progresiva (cuadro de psicosis) Rigidez
Grave deterioro neurológico meses después del nacimiento con descerebración progresiva
Corea progresiva Bradicinesia
Elevación plasmática de ácido glutámico Rigidez Inestabilidad postural
Retraso en el crecimiento temprano Inicio ente 30 y 40 años Temblor en reposo
Concentración de cobre 5 veces mayor en fibroblastos Aumento de la corteza Respuesta favorable a la L-dopa
Cuernos occipitales: calcificación en cuñoides en inserciones tendinosas
de trapecio y esternocleidomastoideo en union el
hueso occipital
Disminución de sustancia blanca y reducción de ganglios basales Paso congelado
Según Sternlieb
Anillo de Kayser- Fleischer
Ceruloplasmina sérica inferior a 20
mg/dl
Típicos hallazgos neuropsiquiátricos
Aumento del cobre intrahepático
>250mg/g peso del tejido hepático
seco
Cobre urinario >100mg/24hr
Para un diagnóstico definitivo hay que
detectar dos o más de los siguientes datos
TRATAMIENTO Y MANEJO
• El tratamiento de la EW consiste en distribuir la
carga de cobre acumulado mediante agentes como:
• Penicilamina
• Tetratiomolibdato amónico
• Trientina
• Cinc
• Trasplante hepático
…así como la regulación de los síntomas secundarios.
Los analizaremos a continuación.
Tanto los pacientes sintomáticos como los asintomáticos requieren tratamiento
durante toda su vida.
Con la terapia adecuada los enfermos asintomáticos permanecen sin síntomas y la
mayoría de los sintomáticos tienen una mejoría parcial o total de su enfermedad.
La finalidad del tratamiento consiste en prevenir o disminuir los efectos tóxicos del exceso de cobre, mediante su excreción y bloqueo de la absorción.
TRATAMIENTOS MÁS RECOMENDABLES
1) Acetato de Cinc
El uso de cinc es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson y esencialmente no es tóxico.
- NOMBRE COMERCIAL: “Galzin” fabricado por Gate Pharmaceuticals.
- DOSIS: Adulto, 50 mg de cinc elemental 3 veces al día (deben transcurrir al menos 60 minutos entre el consumo de alimentos)
2) Trientina
La trientina es un cupriurético eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Administrable por vía oralNombre comercial: Syprine
• Acción: aumenta la cupriuresis y la excreción fecal de cobre.
• Ventajas: Efectivo, acción rápida moderada.• Desventajas: Moderadamente tóxico,
teratogénico.
• 3) Tetratiomolibdato amónico
El tetratiomolibdato amónico se recomienda en las formas neurológicas, ya que el empeoramiento neurológico durante este tratamiento quelante es mucho más raro que con la D-penicilamina o la trientina.
Este tratamiento se ha propuesto como terapia inicial de la enfermedad de Wilson en aquellos pacientes con déficit.
4) PenicilaminaLa penicilamina es un fármaco que se surte en presentación ingerible, es un quelante eficaz del cobre, mercurio, cinc y plomo
• Nombre comercial: “Cuprimine”
• Acción: Aumenta la cupriuresis (cantidad de cobre en orina).
• 5) Trasplante de Hígado
• El trasplante hepático está indicado en aquellos pacientes con enfermedad hepática muy avanzada, que no responden al tratamiento convencional.
• Mejora los síntomas neurológicos al eliminar el cobre
• Es difícil determinar el momento en el que considerar que el tratamiento médico es inefectivo, pues la mejoría puede tardar hasta 4 años en manifestarse.
• CONSIDERACIONES:
• Debido a la mortalidad de la técnica y a la toma indefinida de
inmunosupresores, de momento no se recomienda aplicar
esta técnica de rutina, al menos mientras no se descubra un
marcador pronóstico de respuesta al tratamiento médico
Edo. De la enfermedad Primera elección. Segunda elección.
Fase hepática inicial - Hepatitis sin descompensación
Acetato de cinc Trientina
Descompensación hepática - Leve - Moderada - Intensa
Trientina y Cinc Trientina y Cinc Transplante de Hígado
Penicinalmina y CincTransplante de HígadoTrientina y Cinc
Signos neurológicos Tetramolibdato y Cinc Cinc
Fármaco de sostén Cinc Trientina
Fase presintomática Cinc Trientina
Niños Cinc Trientina
Embarazadas Cinc Trientina
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL COBRE RECOMENDADOS EN EW
VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO.
• Tras utilizar trientina o penicilamina por primera vez en el tratamiento, se deben vigilar sus efectos adversos, especialmente la supresión de la médula ósea y proteinuria.
• Se deben realizar biometrías hemáticas completas, perfiles bioquímicos habituales y exámenes generales de orina a intervalos semanales a un mes, posteriormente quincenales durante 2 meses, después a lapsos mensuales durante 3 y 4 meses.
INFORMATIVA AL PACIENTE
• Es necesario abordar tato el pronóstico como el futuro tratamiento de forma clara y sensible con el paciente, debido a que esta enfermedad y sus derivados necesariamente serán tratados de por vida.
Con una detección temprana y un tratamiento adecuado, las personas con enfermedad de Wilson pueden
gozar de una salud normal…
Una manera inteligente explicarla sería la siguente:
*¿Cómo abordar la enfermedad?
Sea breve y evite términos complejos…
• Normalmente, el hígado libera el cobre que el cuerpo no necesita. En la enfermedad de Wilson esto no ocurre…
… El cobre se mantiene en el hígado y
comienza a dañarlo.
Con el tiempo, el daño hace que el hígado libere el cobre directamente hacia la sangre.
El exceso de cobre puede dañar los riñones, el hígado, el cerebro y los ojos.
Utilice dibujos para completar las explicaciones
¿Voy a sanar doctor?
• Uno de los aspectos más sensibles al abordar la enfermedad de Wilson, es
explicar al paciente que a pesar de que esta enfermedad se mantendrá por el resto de su
vida.
• El continuo tratamiento y la vigilancia de sus síntomas le permitirán mantenerse saludable y con una calidad de vida
óptima…
Es conveniente aclarar que esta enfermedad comienza después del nacimiento. Aproximadamente, los síntomas suelen comenzar entre los
6 y los 20 años, pero podrían también a partir de los 40.
…deberá tomar medicinas y seguir una dieta
con bajo contenido de cobre.
Con una detección temprana y un tratamiento adecuado, las personas con enfermedad de Wilson pueden gozar de una salud normal.
¿Qué me va a pasar?
• La mayor preocupación del paciente es; si su dolencia disminuirá… Y cual será la duración del tratamiento…
• Tras la administración de la terapia, en los casos que no presenten descompensación
hepática, el tratamiento secuenciado mantendrá al paciente asintomático y sin
complicaciones.
• He aquí los testimonios de 3 pacientes con EW en diferentes contextos clínicos.
Caso 1:
¿Cómo fue descubierto su Wilson?: Ante una intervención para extirparle las amígdalas (3 años), se le realizó analítica previa, resultando alterados los resultados en los valores de las transaminasas (no se le dio ninguna importancia a este dato). Años después, tuve la suerte de poder mostrar estos resultados a otro facultativo, que indicó debía repetir la analítica, volviendo a resultar alteradas en varias ocasiones más. Entonces comenzamos a pensar que algo sucedía. Fue diagnosticado con siete años.
Es Asintomático
Síntomas iniciales: Nunca ha tenido síntomas.
Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación): Sigue asintomático.
Marcos
Comentarios: Nos hemos libramos de unos efectos terribles y seguros, gracias a unos profesionales, que supieron dar importancia a lo que otros ignoraban y diagnosticar con rapidez. MUCHAS GRACIAS. Creo que ahora, solo podemos asumir lo que nos ha tocado vivir y luchar.
Caso 2 Gisela Garrido Navas [email protected]
Es Sintomático
Edad a la que aparecieron los síntomas: 8 años
Medicación que recibe:Penicilamina
Otra medicación: Godabion B6 ademas toma un complemento alimenticio mandado por la dietista infantil de can Ruti Clinutren
¿Cómo fue descubierto su Wilson?: Empezó con dolores en los huesos sobretodo en los brazos y piernas la lleve al pediatra le mando unos análisis pensando que podía ser reuma y salieron las transaminasas muy altas me dijo que la llevara a can ruti de urgencias y allí empezaron a hacerle pruebas, la ingresaron y estuvo casi un mes hasta que dieron con la enfermedad de wilson. le pusieron el tratamiento de penicilamina y hasta ahora sigue con el y parece que va muy bien de momento. También le hacen análisis de sangre cada seis meses y un reconocimiento neurológico al año y una osteometria porque tiene los huesos muy finos.
Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación): no tiene o por lo menos no se saben
Comentarios: Ella esta muy bien lo tiene muy asumido hace vida normal y hace gimnasia y natación para reforzar los huesos. Lo que mas mal lleva es que no puede comer chocolate. Estamos muy contentos con el Dr.Pintos que la lleva muy bien y estamos muy agradecidos por todo su trabajo.
Caso 3 Juan José Correa Gonzá[email protected]
Es Sintomático
Edad a la que aparecieron los síntomas: 21
Medicación que recibe:Penicilamina
Otra medicación: diúreticos,ansiolíticos,prolopa y vitamina B
¿Cómo fue descubierto su Wilson?: Fue descubierto en julio del 2005, cuando mi cuerpo se hinchaba. Comenzé a tener dificultades para hablar. Actualmente estoy en tratamiento.
Síntomas iniciales: dificultades para hablar, escribir,hinchazón
Síntomas actuales (incluídos los efectos secundarios de la medicación): Baba, no puedo hablar, dificultades motrices, insomnio, debilidad, inestabilidad para caminar.
Comentarios: Estamos jodidos, pero no me entrego
BIBLIOGRAFÍA