Síndrome de Chédiak-Higashi

© L. A. Burden 2005

Síndrome de CHÉDIAK-HIGASHI

Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829)

Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP)

Professor Uningá/Maringá/PR

Novembro/2013

Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)

• Descrita inicialmente por Beguez Cesar (1943), Steinbrinck (48), Chédiak (52) e Higashi (1954)

• Inicialmente, caracterizada como uma desordem na qual neutrófilos, monócitos e linfócitos tinham grânulos (ou inclusões) gigantes no citoplasma

• Hoje, sabe-se que é uma síndrome com disfunção celular, caracterizada por fusão aumentada de vesículas/grânulos do citoplasma de uma grande variedade de células, de diversos tecidos/órgãos


• Doença hereditária (autossômica recessiva), mais frequente em filhos de pais consanguíneos e talvez menos frequente em negros (subdiagnóstico?)

• Rara (<500 casos publicados nos últimos 20 anos)

• Caracterizada clinicamente por albinismo parcial (oculocutâneo), infecções (piogênicas) de repetição, sangramentos (em pele e mucosas), neuropatia (geralmente periférica) e tendência de evolução para uma fase acelerada (linfoma-símile)


• O gene CHS1/LYST (1q42-43) codifica uma proteína (chamada de “regulador do tráfego lisossomal”) que regularia a síntese, o transporte e a fusão de grânulos/vesículas citoplasmáticos

• A SCH/CHS decorre de mutações no gene CHS1, que levam à suposta codificação de proteínas anormais (CHS1) e, consequentemente, defeitos (maior fusão) de vesículas/grânulos de vários tipos de células (tecidos/órgãos)


• Vesícula citoplasmática: pequeno saco, formado no citoplasma das células a partir de membranas celulares pré-existentes (bicamada lipídica), que armazena, transporta, digere ou secreta estruturas (moléculas, organelas, corpos estranhos etc.)

• Grânulo citoplasmático: qualquer partícula visível em MO (termo comumente usado para descrever uma vesícula secretora; mas pode ser de pigmento)

• Ou seja, vesículas e grânulos podem ser sinônimos



http://www.nature.com/labinvest/journal/v80/n5/fig_tab/3780067f3.html#figure-title


G – grânulos densos; V- vesículas translúcidas; R- retículo endoplasmático rugoso ; N – núcleo; Nu – nucléolo;

(Granulócito; 22.000x) Moura WL, 1997


• A anomalia de CH resulta em vesículas/grânulos grosseiramente aumentados e disfuncionais, vistas na citologia habitual (Romanovsky) como grânulos azurofílicos ou purpúricos gigantes e coalescentes, principalmente em granulócitos

• Estas inclusões também podem ser vistas em monócitos, linfócitos, plaquetas, fibroblastos, melanócitos (pele/fâneros), células neurais, renais, hepáticas, adrenais, gástricas e outras células


• Estes grânulos anormais são “específicos” da SCH e sua presença em granulócitos do sangue e da medula óssea é a base para o diagnóstico

• Embora a fisiopatogenia da SCH seja ainda pouco entendida, alterações de membrana são evidentes

• Na SCH, as membranas celulares são mais fluidas, o que pode reduzir a expressão de receptores e a interação de microtúbulos com lisossomos, com menor resposta quimiotática dos leucócitos


• Problemas na fusão de fagossomos e lisossomos resultariam em menor atividade microbicida dos leucócitos, mormente granulócitos e monócitos

• Células NK (com deficiência de perforina) também têm uma profunda redução da atividade citotóxica

• Há formação de melanossomos gigantes, que resultam em diluição pigmentar (albinismo parcial) de pele, fâneros íris e retina (fundo do olho)



• Para possível classificação ou diferenciação de tratamento e prognóstico, há pelo menos duas apresentações clínicas:

– Precoce (neonato/criança)

– Tardia (adolescente/adulto)• Dentro destas:–Fase crônica–Fase acelerada


• Cerca de 85% dos pacientes com a forma precoce desenvolvem uma fase acelerada (infiltração linfoistiocítica do fígado, baço, linfonodos e medula óssea, que resulta em hepatoesplenomegalia, linfonodomegalia e pancitopenia - adinamia, febre, infecções, hemorragias, icterícia, RNC etc.)

• Sem um TCTH/TMO (transplante de células tronco hemopoéticas/medula óssea), a maioria destes pacientes morre na primeira década de vida


• A forma tardia costuma ser menos agressiva clinicamente e o comprometimento neurológico pode ser a característica mais marcante

• Neste grupo, neuropatia progressiva é frequente, mormente periférica, axonal e/ou desmielinizante, com alterações sensoriais e/ou fraqueza muscular

• A neuropatia pode ser central, com convulsões, ataxia cerebelar, comprometimento cognitivo etc.


• Infecções são a principal causa de morte e os agentes mais comuns são vírus e espécies de estafilococos, estreptococos e hemófilos (HiB)

(7 pacientes) Carnide EG et al. Rev Paul Med 1998;116(6):1873


• Apresentação clínica habitual (pelo menos um)

– Albinismo oculocutâneo parcial (agregação anormal de melanina em melanócitos, originando melanossomos gigantes)• Íris acinzentada, azulada ou acastanhada;

retina hipopigmentada; fotofobia, menor acuidade visual, nistagmo; hipopigmentação cutânea (variável); Pelos/cabelos acinzentados/prateados, com brilho metálico


http://eyewiki.aao.org/Albinism


Coloração prateada dos cabelos e hipopigmentação cutânea

Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029


http://www.ijtrichology.com/viewimage.asp?img=IntJTrichol_2011_3_2_107_90825_f2.jpg



– Infecções bacterianas/piogênicas recorrentes e/ou graves, na pele, orofaringe (periodontite), vias aéreas, com resposta mais lenta aos antibióticos; podem ocorrer infecções fúngicas ou virais (EBV, CMV, HIV, vírus herpes etc.)

– Os agentes mais comuns são Staphylococcus aureus e diversas espécies de Estreoptococos


http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Pneumonia+Estafiloc%C3%B3cica&lang=3



– Sangramentos, em pele e mucosas, de leves a moderados; graves na “fase acelerada”

– Ocorre principalmente por um defeito na quimiotaxia (disfunção) e na síntese de plaquetas (trombocitopenia; fase acelerada)

– A tendência ao sangramento somada à imunodeficiência pode causar alveolite, culminando com perda dentária precoce

Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)http://www.portalocupacional.com.br/portal/materias/2/28/724



– Manifestações neurológicas (centrais e/ou periféricas), com neurodegeneração progressiva

– Presentes em até metade dos casos, no final da infância ou no início da vida adulta

– Mesmo em pacientes submetidos a um TMO, efetivo contra as outras manifestações da SCH, a neuropatia (e o albinismo) costuma persistir



– As principais manifestações neurológicas são:• Anormalidades no equilíbrio/Ataxia• Tremores/Parkinsonismo• Neuropatia periférica e/ou de pares cranianos• Redução de reflexos tendinosos profundos• Piora da atividade cognitiva global• Outras neuropatias motoras, sensitivas ou

autonômicas



– Durante a fase acelerada é comum a presença de convulsões e distúrbios comportamentais

– A fisiopatologia envolve a presença de inclusões citoplasmáticas densas em células neurais, como astrócito, célula de Schwan ou gânglio posterior

– Em necrópsia/exames de imagem nota-se atrofia cerebral difusa, principalmente em lobo temporal



– Fase acelerada• Pode ocorrer em qualquer idade• Linfoproliferação em fígado, baço, LN e MO• Hepatoesplenomegalia e/ou adenomegalia• Pancitopenia (ou citopenias isoladas)• Febre, infecções, hemorragias, cansaço• Similar: síndrome hemofagocítica “viral” (EBV)

Síndrome de Chédiak-Higashi

• Diagnóstico

– A meta é realizar o diagnóstico precoce

– A maioria dos diagnósticos é feita aos 5-6 anos

– Diagnóstico pré-natal: pesquisa de “células de Chédiak-Higashi” em células de vilosidades coriônicas (cultura) e/ou no sangue periférico dos pais (heterozigotos); fosfatase ácida (+) nos lisossomos fetais pode confirmar a doença


• Diagnóstico

– Laboratório• Extensão corada do sangue periférico

(Romanowsky) ou da medula óssea (MGG)–Grânulos/inclusões gigantes (2-4nm) no

citoplasma de leucócitos (blastos, pró-mielócitos, mielócitos, PMN, monócitos, linfócitos) ou plaquetas (patognomônico)



Esfregaço de sangue periférico demonstrandoleucócito com grânulos gigantes intracitoplasmáticos

Chédiak-Higashi Sindrome giant azurophilic granules in peripheral blood. A- Eosinophil; B- Lymphocyte; C-

Neutrophil; D- Monocyte

Azambuja AP et al. Rev Bras Hematol Hemoter. 2011;33(4):315


Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514






• Diagnóstico

– Laboratório• Grânulos/inclusões gigantes, peroxidase-

positivos, no citoplasma de melanócitos (melanossomos gigantes na amostra de pele; grandes grânulos de pigmento nas hastes de pelos/cabelos), hepatócitos, células tubulares renais, pneumócitos, neurônios, outras células



Grânulos de pigmentos agrupados/salpicados num cabelo


Cabelo, MO (x100)

Cabelo, MO com luz polarizada (x40)

Valente NYS et al. Clinics 2006;61(4):327


• Diagnóstico

– Laboratório (outros)• Citopenias (neutropenia) ou presença de

blastos no hemograma (fase acelerada)• Coagulopatia (tempos de coagulação e de

sangramento prolongados; fase acelerada)• Hepatopatia (fase acelerada)• Hiper/Hipogamaglobulinemia etc.


• Diagnóstico

– Outros exames• Radiografias orais: perda do osso alveolar• Microscopia eletrônica: confirmam defeitos

de granulação (pele, mucosa oral, cabelo etc.)• TC/RNM: atrofia cerebral/medula espinhal• Mutação do gene CHS1 (1q42-43)?• Outros, para diagnóstico diferencial


http://www.clinicateles.pt/Implante%20-%20Periodontia%20(6).htm


Morrone K, Wang Y, Huizing M, Sutton E, White JG, Gahl WA, Moody K - Case Rep Med (2010); Microscopia eletrônica


• Diagnóstico diferencial

– Outras causas de albinismo, associadas a infecções (orais, pioderma gangrenoso etc.)• Síndromes de Griscelli-Prunieras, Elejalde,

Cross, Hermansky-Pudlak etc.

– Outras imunodeficiências (SIDA, DGC etc.) e/ou hemopatias (neutropenias, linfomas, leucemias)


• Manejo/Tratamento

– Interconsultas• Hematologista (diagnóstico, inclusive

diferencial, e tratamento, inclusive TMO)• Neurologista (se neuropatia presente)• Oftalmologista (perda visual etc.)• Infectologista (auxílio na terapia antinfecciosa)• Outros (cirurgiões etc.)



– Transplante de células tronco (TMO) de doador HLA-compatível é o tratamento de escolha, principalmente na fase precoce da doença ou após controle da fase acelerada

– O TMO é a única opção de cura da SCH: melhora a imunodeficiência e “previne” a fase acelerada, mas não melhora a neuropatia ou o albinismo; sem TMO, a morte é mais precoce



– A SCH, mormente na fase acelerada, pode ser controlada com: Ig (0,4g/kg/dia, 5 dias); drogas microtubulíticas/quimioterápicas (vincristina, vimblastina, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina A, etoposídeo, dexametasona, prednisona, colchicina – isoladas ou em associação); aciclovir

– Interferon/IL-2: restaura (in vitro) função das NK



– Drogas• Imunoglobulina intravenosa (alta dose)–Bloqueia receptores Fc dos macrófagos–Reduz resposta inflamatória, inclusive INF-

gama, do complemento e linfócitos B/T–Neutraliza anticorpos antimielina,

promovendo remielinização



– Drogas• Vincristina/Vimblastina– Inibem crescimento/proliferação celular

(fase acelerada)• Colchicina–Reduz motilidade leucocitária e fagocitose

(fase acelerada)



– Vitamina C (até 2g/dia): controverso? – Usar!

– Orientação nutricional (para imunodeficiência)

– Tratar infecções agressivamente

– Drenar abscessos rapidamente

– Evitar antiplaquetário/coagulante (hemorragias)

– Evitar procedimento invasivo ou manejar plaquetopatia/sangramentos se necessário


• Manejo/Prevenção

– Esplenectomia: fase acelerada não responsiva à outras medidas terapêuticas (melhora sobrevida e quimiotaxia dos neutrófilos)

– Medidas de higiene/proteção, vacinação contra germes capsulados, profilaxia com antibióticos?

– Aconselhamento genético das famílias com casos comprovados


• Prognóstico

– Morte precoce (<10 anos) por sangramento ou infecção (respiratórias/cutâneas); poucos pacientes vivem >20-30 anos

– Quanto maior a idade, maior a chance de aceleração (linfoproliferação)?

– Depende também do diagnóstico precoce e do manejo/tratamento adequado


• Fontes

– Willians Hematology, Seventh Edition, 2006;932-35

– Chédiak-Higashi Syndrome: emedicine/medscape reviews

– Carnide EMG et al. Chédiak-Higashi syndrome: presentation of seven cases. Rev Paul Med 1998;116(6):1873-8

– Colla VA et al. Síndrome de Chediak-Higashi: Relato de Caso e Revisão da Literatura. Rev Bras Alerg Imunopatol 1998;21(3):83-90

– Freitas GR et al. Seizures in Chédiak-Higashi syndrome: case report. Arq Neuropsiquiatr 1999;57(2-B):495-7

– Azambuja AP et al. Four case of Chédiak-Higashi syndrome. Rev Bras Hematol Hemoter 2011;33(4):315-22

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